PROGRAMA DE CONTROLE DA TUBERCULOSE CAPACITAÇÃO PROGRAMA DE CONTROLE DA TUBERCULOSE CURITIBA 28 e 29 de maio de 2009 Jorge Luiz da Rocha Projeto MSH CRPHF

DADOS EPIDEMIOLÓGICOS DA TUBERCULOSE Jorge Rocha

1/3 população mundial infectada 8 milhões de casos novos 2 milhões de mortes Cada pessoa doente infecta 10 á 15 pessoas por ano 5 a 10% ficarão doentes durante a vida

OMS 2009 4 4

OMS 2009 6

NOW WHAT ARE THE MAIN CHALLENGES WE HAVE TO FACE REGARDING THE PROCUREMENT OF SECOND LINE ANTI-TB DRUGS FIRST IN TERM OF PROCURMENT AT THIS MOMENT, WE ONLY HAVE A LIMITED SOURCE OF MANUFACTURERS AND WE NEED AT LEAST 2 MANUFACTURERS PER PRODUCT IN ORDER TO SECURE THE SUPPLY FOR THE SAME TREATMENT COURSE ( 2 YEARS) , THE PROJECT HAVE TO MANAGE DIFFERENT SHELF LIFES FROM 18 TO 36 MONTHS DEPENDING ON THE DRUG – AND FOR EACH ORDER THE PROJECT HAVE TO TAKE IN CONSIDERATION THE EXPIRY DATES OF THE DRUGS PROPOSED FOR EACH PRODUCT, WE NEED AT LEAST 36 MONTHS OF SHELF LIFE 7

Taxas de TBMR entre os casos novos de TB (OMS 2006) 3 – 6 % não estimado > 6% < 3%

Taxas de TBMR entre os casos retratados de TB (OMS 2006) não estimado < 6% 6 – 20 % 20 – 40% > 40 %

OMS 2009

OMS 2009

Nº de casos estimados: 92.000 Nº de casos notificados: 85.000 Coeficiente de incidência: 48/100 mil Nº de óbitos: 6.000 Coeficiente de mortalidade: 3,5/100 mil Percentual de sucesso terapêutico: 74% Percentual de abandono: 10% Situação no mundo: 14º 70% dos casos estão em 315 dos 5.570 municípios brasileiros 7ª causa em gastos com internação no SUS por D.I. 1ª causa de mortes dos pacientes com aids

Alta taxa de abandono Fonte: Fiúza de Mello

OMS 2009

Incidência de casos de TB por UF - Brasil, 2006

Brasil e Unidades Federadas, 2006 Incidência de Casos de Tuberculose. Brasil e Unidades Federadas, 2006 10 20 30 40 50 60 70 80 RJ AM CE MT AC PE RR PA BA SP BR MA RS AL MS ES AP RN PI MG SE RO PB SC PR TO DF GO UF INCID (100.000/HAB) Unidades Federadas Fonte: SINAN em 31/12/2007 * Dados parciais.

Percentual de pacientes com TB em casos notificados de Aids - Brasil, 1990-2006* 29,4 28,1 29,6 30,5 29,7 27,8 24,6 21,6 18,7 18,5 16 15,7 12,9 10,6 10,4 10,3 9,6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06* Média de 90 a 06* = 18,3% Média de 90 a 06* = 18,3% Fonte: SINAN e PN-DST/AIDS (*estimativa)

TB sensível no Brasil - Resultado de Tratamento (2005) Sucesso de tratamento: 73,6% Desafio : >85% CURA

Tx de mortalidade/100milhab Taxa de mortalidade por tuberculose*. Brasil e unidades federadas, 2006. Tx de mortalidade/100milhab Unidade Federada Brasil Fonte: MS / SVS / SIM e IBGE * Óbitos por 100.000 habitantes.

Núcleos de Wells (um a três bacilos) 1 a 5 μm Um paciente bacilífero produz 250 NW/hora Contágio: 25.000 NW (100 horas) TB do Ambulatório à Enfermaria (Kritski e cols)

Típico da aglomeração humana ! Um bacilo de transmissão aerógena Aglomeração Relacionada a baixa imunidade Subnutrição Transmissão na reativação (cavidade) Evolução crônica Fonte: Fiúza de Mello Típico da aglomeração humana !

Risco Anual de Infecção Styblo: 1% (incidência: 50 a 60 casos novos bacilíferos/ 100.000 hab) Brasil: 0,3 a 2,5% (média: 0,8%) África: 1,5 a 2,5% Oriente Médio: 0,5 a 1,5% Países desenvolvidos: 0,1% Favela (RJ): 2,5% Presídio (SP): 29%

 Desnutrição alimentar Renda familiar baixa Etilismo e outros vícios Educação precária  Habitação ruim/inexistente Infecções associadas Aglomeração humana Famílias numerosas Difícil acesso a Saúde Serviços de Saúde precários Fonte: Fiúza de Mello

Co-infecção TB/HIV

SISTEMA DE TRATAMENTO DA TUBERCULOSE NO BRASIL

1 2 3 Características do bacilo importantes para a quimioterapia Aeróbio estrito: Crescimento de acordo com a oferta de O2 1 Crescimento lento: Recaídas, recidivas e tratamento prolongado 2 Alta percentagem de mutantes resistentes: Exige esquemas com associação de drogas 3 Fonte: Fiúza de Mello

Populações bacilíferas e aerobiose intra cavitária crescimento geométrico intracelular (macrófago) crescimento lento extracelular (granuloma) crescimento intermitente Fonte: Fiúza de Mello

Populações bacilíferas e atividade das drogas antituberculosas crescimento geométrico RMP SM INH (EMB) população cavitária Populações bacilíferas e atividade das drogas antituberculosas crescimento lento RMP PZA INH EMB população intracelular crescimento intermitente RMP INH (PZA) população intracáseo crescimento anaeróbio? MTN? população latente Fonte: Fiúza de Mello

1 2 3 Princípios gerais do tratamento da tuberculose Associação medicamentosa Objetivo: proteção cruzada para evitar a resistência bacilar 1 2 Regime prolongado e bifásico Fase de ataque - redução da população bacilar Fase de manutenção - eliminação de persistentes 3 Tratamento regular (adesão) Proteção da resistência adquirida Garantia de cura duradoura da doença Fonte: Fiúza de Mello

+ Associação de drogas como proteção para a resistência do “M. tuberculosis” Fontes: Dalcolmo MP, Tese de Doutorado, 1999. RMP INH 104 bacilos resistentes a INH RMP+INH = 1012 bacilos resistentes 108 bacilos resistentes a RMP + “FOGO CRUZADO” Fonte: Fiúza de Mello

Crescimento bacilar e fases do tratamento 1om 2om Objetivo: reduzir a transmissibilidade, a morbidade e a resistência adquirida pela redução da população bacilífera Crescimento geométrico Fase de ataque Tratamento prolongado e bifásico 3om 4om 5om 6om Fase de manutenção Crescimento lento Objetivo: eliminar os bacilos persistentes proporcionando uma cura efetiva e duradoura da doença. Fonte: Fiúza de Mello

O sistema de tratamento da tuberculose no Brasil VT ABANDONO ÓBITO CURA RA RC E-1R FALÊNCIA E-3 F MR Fonte: Fiúza de Mello

E-1 = Quarta droga na fase de ataque? E qual a situação atual desta resistência? Resistência da dupla RMP+INH Dependente da: Fonte: Fiúza de Mello

Esquemas para tratamento da TB Básico Esquema de falência / multirresistência 1ª fase (ataque) – 2 meses Rifampicina Isoniazida Pirazinamida Etambutol 2ª fase (manutenção) – 4 meses 1ª fase (ataque) – 6 meses Estreptomicina Pirazinamida Etambutol Ofloxacino Terizidona 2ª fase (manutenção) – 12 meses Esquemas Especiais Esquemas Individualizados Jorge Rocha

Hierarquização da atenção à TB Referência Terciária Esquemas Especiais Esquemas individualizados Centro de Referências Hospitais Referência Secundária Policlínica Policlínica Atenção Básica Esquema Básico UBS PSF Jorge Rocha

MULTIRRESISTÊNCIA Diagnóstico e Tratamento Jorge Rocha Sistema compatível com SINAN Dois últimos tópicos a serem realizados Jorge Rocha

TUBERCULOSE MULTIRRESISTENTE Internacional - resistência a RMP + INH (CONCEITO BACTERIANO - OMS) Brasil - resistência a RMP + INH + outro (s) medicamento (s) ou falência ao Esquema III (CONCEITO BACTERIANO + OPERACIONAL)

Suspeita Clínica Falência bacteriológica Indicação de retratamento (RA ou RR) Contatos de TBMR (intra ou extradomiciliar) Portadores de HIV/Aids Profissionais de saúde Internados em presídios, albergues, hospitais psiquiátricos ou outras situações de confinamento Tratamento sabidamente irregular, faltoso contumaz

MÉTODOS BACTERIOLÓGICOS teste de sensibilidade cultura identificação

Löwenstein-Jensen de 4 a 8 semanas pré-tratamento fluidificação descontaminação semeadura incubação leitura de 4 a 8 semanas

MÉTODOS AUTOMATIZADOS BACTEC 460 (back up LJ) Início em 1980 / Radiométrico / Usa meio líquido de Middlebrook 7H9 modificado BACTEC MGIT 960 armazena 960 amostras não radiométrico se positivo, libera fluorescência Validado para TS para RHESZ 1 a 3 semanas BacT/ Alert 3D (MB BacT) Versa TREK

Separação do Complexo M. tuberculosis das MNT IDENTIFICAÇÃO Separação do Complexo M. tuberculosis das MNT Manual Nacional de Vigilância da Tuberculose e outras Micobactérias – SVS/MS 2008

Características das espécies pertencentes ao Complexo M. tuberculosis IDENTIFICAÇÃO Características das espécies pertencentes ao Complexo M. tuberculosis Manual Nacional de Vigilância da Tuberculose e outras Micobactérias – SVS/MS 2008

TESTE DE SENSIBILIDADE Método das proporções Concentrações absolutas Razão de resistência Métodos automatizados Métodos enzimáticos Biologia molecular

MÉTODOS MOLECULARES Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) SSCP PCR PCR Heteroduplex INNO-LIPA LSSP PCR

Teste rápido “Geno Type MTBDR plus test” – fita Hain Isolados de cultura / escarro positivo para BAAR Detecta resistência à RH em poucas horas R – identificação de mutações no gene rpoB H – identificação de mutações nos genes katG e inhA Validado em 2007 Início de uso em países com alta carga de TB Perspectiva de piloto no Brasil em 2009

TBMR primária TBMR adquirida Caso confirmado Caso provável Classificação TBMR primária TBMR adquirida Caso confirmado Caso provável

Nº de tratamento (s) para TB RESISTÊNCIA PRIMÁRIA E ADQUIRIDA - BRASIL Tratamento para TB Nº Casos de TBMR Sem tratamento prévio 131 (3,6%) Com tratamento prévio 3.429 (96,4%) Nº de tratamento (s) para TB Nº casos de TBMR 1 tratamento 455 (13%) 2 tratamentos 1.221 (35%) 3 ou mais tratamentos 1.753 (52%) SISTEMA TBMR – 21/05/09

Desenho do regime terapêutico Baseado na história terapêutica do paciente Baseado no Teste de Sensibilidade, se houver disponibilidade Pelo menos quatro medicamentos com efetividade comprovada Regime diário Considerar o peso do paciente Um medicamento injetável por um período mínimo de seis meses Uma quinolona Duração mínima de 18 meses Supervisão máxima das tomadas dos medicamentos (DOT) Atenção às resistências cruzadas: - todas as rifamicinas / - fluoroquinolonas / - aminoglicosídeos Diagnóstico precoce Início precoce do tratamento Guidelines for the programatic management of drug-resistant tuberculosis WHO 2007

Recomendações para a composição de esquema terapêutico para TBMR em caso de exposição a medicamentos de 1ª e 2ª linhas Dois ou três medicamentos nunca usados + Uma quinolona Um aminiglicosídeo Etambutol (pelo menos quatro medicamentos com sensibilidade “in vitro”) ou Esquemas individualizados J.A. Caminero – Treatment of multifrug-resistant tuberculosis INT J TUBERC LUNG DIS 10(8):829-837 2006

Experiências internacionais Irã – 2002-2006 Esquema: Ofx, CS, PTH, Am + E ou Z 43 casos – TBMR adquirida 67,5% sucesso terapêutico 14% falência 18,5% óbito Latvia – 2000 – 2003 Esquema: Ofx, Km, Z, ETH, CS 67% sucesso terapêutico 6% óbito 14% abandono 13% falência

ESQUEMA VALIDADO 1995 -1997 1998 - 2000 n= 187 n= 107 Clofazimina Terizidona Amicacina Ofloxacino Etambutol 1995 -1997 n= 187 Sucesso terapêutico: 56% Falência: 27% Óbitos: 8 % Abandono: 8% HIV: 3 / 187 = 1,6% 1998 - 2000 n= 107 Sucesso terapêutico: 75% Falência: 11 % Óbitos: 10 % Abandono: 3 % HIV: 7 / 107 = 6,5% Dalcolmo M, Fortes A, Fiuza de Melo F et al . Jornal Bras Pneumol 1999 Dalcolmo M, Fortes A, Borga L, Andrade MK, et al. Abstract ATS, AJRCCM 2001

Histórico da TBMR no Brasil Década de 60: Esquemas padronizados Década de 70: Esquemas I e III Década de 80: Iniciativas pontuais de abordagem da TBMR (RS, SP, BA, PA e RJ) 1995/1999: Inquérito Nacional de Resistência Validação do Esquema Terapêutico Padronizado 2000: Notificação sistemática dos casos de TBMR Elaboração de um banco de dados Fornecimento da medicação específica 2004: Parceria Projeto MSH 2005: Sistema de Vigilância “on line” / Cursos de atualização 2006: Publicação do Guia de Vigilância da TBMR (versão preliminar) 2007: Publicação da versão final do Guia de Vigilância da TBMR 2007 e 2008: Cursos de capacitação para o uso do Sistema TBMR

Sistema de Vigilância Epidemiológica da TBMR (2005)

Fluxo do diagnóstico, tratamento e informação - 1 Casos suspeitos nas Unidades de Saúde Cultura e Teste de Sensibilidade Casos confirmados ou prováveis Unidades de Referência para TB Notificação – Sistema TBMR Validação CRPHF / SVS / MS

Fluxo do diagnóstico, tratamento e informação - 2 Caso validado Quantidade de medicamentos Calculada para cada paciente Envio dos medicamentos para as UST Tratamento Acompanhamento trimestral

Monitorização do tratamento Casos notificados Coordenação Nacional do PCT Acompanhamentos trimestrais Coordenação Estadual Sistema de Vigilância da TBMR Coordenação Municipal Resultado dos tratamentos Referências Estaduais Acompanhamentos Pós-cura

1. Local - Centros de referência - inclui Laboratório qualificado Recomendações para otimizar o retratamento da TB: 1. Local - Centros de referência - inclui Laboratório qualificado 2. Pessoal qualificado e multidisciplinar - especialista 3. Basear a decisão nos TS e na história terapêutica. 4. Associar pelo menos 3, idealmente 4, nunca usados antes 5. Ulitizar o máximo de fármacos bactericidas 6. Incluir sempre um aminoglicosídeo. 7. Tempo mínimo 18 meses sem RH, 12 meses se tem R ou H. 8. Cuidados com adesão - supervisão máxima de tratamento 9. Atenção a resistências cruzadas : SM – KN - AM – VIO - CP, todas as QNL, INH – ETH - PTN. 10. Não associar nunca um fármaco a um esquema iniciado e que esteja falhando. Margareth Dalcolmo

Recomendações para otimizar o tratamento:

MUDANÇA DE ESQUEMA Encaminha para unidade de referência   avaliação clínica indicação de mudança de esquema sim não   Permanece na referência Retorna à UBS de origem com parecer   Inicia o Esquema Especial Notifica no Mantém o Esquema básico Sistema TBMR reintroduzido Jorge Rocha

Exame de contatos de TBMR

Quimioprofilaxia na TBMR

FALÊNCIA Encaminha para unidade de referência mantendo o Esquema básico   avaliação clínica cultura /identificação/TS indicação de Esquema de Falência / Multirresistência sim não   Permanece na referência Retorna à UBS de origem com   parecer Inicia o Esquema de Falência/ Multirresistência Notifica no Mantém o Esquema básico Sistema TBMR Jorge Rocha

Rotina para acompanhamento de TBMR Clínica: mensal Bacteriológica: baciloscopia mensal cultura bimestral / trimestral Radiológica: trimestral Informação: trimestral

SISTEMA TBMR – 21/05/09

Apresentam lesões unilaterais Cirurgia 20% dos pacientes Apresentam lesões unilaterais Fonte: Guia da TBMR 2007