II CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICA I CONGRESSO DA ABRACIT Mesa Redonda: Novos desafios em Toxicologia Ambiental e Ocupacional TOXICOLOGIA E COMPORTAMENTO ANIMAL Helenice de Souza Spinosa

Toxicologia Comportamental Campo de estudo relativamente novo Dioscórides (40 – 90 dC): “chumbo afeta a mente” 1º livro texto: Weiss & Laties. Behavioral Toxicology. New York: Plenum Press, 1975 Neurotoxicantes: metais, solventes, praguicidas...

Moxidectina Origem: lactonas macrocíclicas obtidas de fungos do solo (Streptomyces) Década de 1970: milbemicinas (Sankyo 1973) - moxidectina avermectinas (Merck 1975) – ivermectina (acaricida, inseticida, nematicida) endectotocidas Moxidectina: desenvolvida pela Cyanamid (lançada em 1989) no Brasil – Cydectin NF® (bovinos e ovinos); Equest® e Biodectin®ass (eqüinos); Avocate®ass (cães e gatos)

Invertebrados Vertebrados ~ glutamato ~ GABA no no canal de Cl- Moxidectina Modo de ação: Invertebrados ~ glutamato no canal de Cl- Vertebrados ~ GABA no canal de Cl- paralisia liberação de GABA Cl- Glu, GABA Cl- Cl-

Pouco tóxica (alto índice terapêutico) dose terapêutica: 200 µg/kg Moxidectina Pouco tóxica (alto índice terapêutico) dose terapêutica: 200 µg/kg Espécie via de administração DL50 (mg/kg) ou *CL50 (mg/l) Camundongo oral 42-84 IP 86 SC 236 Rato oral 106 IP <640 inalação (5 h) 3,28* Coelho dérmica >2000 Ruminantes: Cmaxsc = 7-8 h; T1/2 = 80 h

Estudos sobre impacto ambiental São eliminados nas fezes dos animais: t1/2 degradação da ivermectina no solo ou mistura solo-fezes - no inverno: 91-217 dias - no verão: 7-14 dias - na luz solar, se exposta em fina camada: 3 h Toxicidade para microrganismos e vermes do solo: baixa Organismos aquáticos: peixes são sensíveis, porém a baixa solubilidade na água, alto coeficiente de partição octano/água e forte ligação ao solo fazem com que a ivermectina seja imobilizada no solo e não transloque ou atinja o lençol d´água. Fauna do esterco: besouros coprófagos sensíveis

Estudos sobre impacto ambiental Não persiste e nem se acumula no ambiente Degrada-se na água e no solo

Objetivo: estudar os efeitos da moxidectina no comportamento sexual de ratos machos. Uma vez que alterações na função motora podem interferir na manifestação deste comportamento, avaliou-se também, a atividade geral no campo-aberto e a coordenação motora na trave elevada.

Atividade geral no campo-aberto 97 cm 28 cm

Coordenação motora na trave elevada 10 cm 2 m 20 cm vista lateral vista superior 1 m

Coordenação motora na trave elevada Escore 1 Escore 0 Escore 2

Coordenação motora na trave elevada

Comportamento sexual 56 cm 32 cm

Comportamento sexual

Comportamento sexual

Comportamento sexual Table 1. Sexual behavior parameters of male rats observed 24 or 72 h after 0.2 mg/kg moxidectin (MXD) treatment. Data are reported as mean ± SEM; N = number of rats. Parameters Control (N = 9) MXD 24 h (N = 11) MXD 72 h (N = 10) Mount frequency by min 2.4 + 0.2 1.9 + 0.4 1.7 + 0.2 Intromission frequency by min 1.5 + 0.2 1.2 + 0.2 1.1 + 0.2 Inter intromission interval (min) 0.6 + 0.1 0.8 + 0.1 1.0 + 0.1* Copulatory efficiency (%) 70 + 3 66 + 1 64 + 3 Sexual activity index 14.6 + 1.2 13.1 + 1.2 13.4 + 0.6 Number of animals that ejaculated by group 8 7 9 Analysis of variance (ANOVA) followed by Tukey-Kramer multiple comparisons test: *P<0.05 in relation to control group.

Motivação sexual arena ZI ZI = zona incentivo 20 cm 80 cm 30 cm compartimento para o rato isca 80 cm ZI = zona incentivo

Motivação sexual Table 2. Sexual motivation parameters of male rats observed 72 h after 0.2 mg/kg moxidectin (MXD) treatment. Data are reported as mean ± SEM; N = number of rats. Parameters Control (N = 7) MXD (N = 8) Time spent in female zone (s) 693.86 + 69.17 705.13 + 70.82 Time spent in male zone (s) 259.71 + 68.05a 236.00 + 50.72a Mean duration of visits in the female zone (s) 38.04 + 4.47 45.31 + 28.65 Mean duration of visits in the male zone (s) 17.72 + 3.52 17.21 + 3.40 Frequency of visits in the female zone 18.71 + 1.02 21.25 + 3.28 Frequency of visits in the male zone 13.86 + 1.20 16.38 + 3.70 Preference score 0.73 + 0.07 0.74 + 0.06 a P<0.05 in relation to time spent in female zone, Student´s t-test (time and frequency) or Mann-Whitney U test (score).

Ereção peniana (0,08 mg/kg apomorfina) 30 cm 10 cm espelho

Ereção peniana (0,08 mg/kg apomorfina)

Table 3 Striatal and hypothalamic levels (ng/g) of GABA in rats treated with 0.2 mg/kg MXD 72 h before the assay ___________________________________________ control (N=9) MXD (N=9) Striatum 905.50±163.13 778.45±146.56 Hypothalamus 1019.60±164.98 599.00±74.67* Data are reported as mean±SEM; N=number of rats * p<0.05, Student´s t-test

Moxidectina: Reduziu o comportamento sexual e ereção peniana por ação no Sistema GABAérgico hipotalâmico. Provavelmente, a falta de efeitos na motivação sexual e o aumento nas latências para a 1ª monta e intromissão, bem como redução no total de montas sejam conseqüência da redução da ereção peniana.

COMPORTAMENTO ANIMAL Bastante útil para avaliar efeitos mais sutis de agentes tóxicos, em particular, sobre o SNC.

obrigada pela atenção