Jose G Speciali Prof. Associado de Neurologia. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)

Migrânea Hipersensibilidade (herdada) Sensibilização - periférica - central

Migrânea hemiplégica familiar (MHF) Há 3 loci conhecidos para a MHFloci – MHF1: gene codificado para canal de cálcio tipo P/Q subunidade α, CACNA1A (expressa em neurônios) – MHF2: <25% das MHF cases, mutação no gene Na+/K+-ATPase (expressa em astrócitos)Na+/K+-ATPase – FHM3 subtipo raro mutação no canal de sódio, subunidade α codificando o gene, SCNA1 (expressa em neurônios) FHM-1 CACNA1A P/Q voltage-gated Ca 2+ channel chr 19 FHM-2 ATP1A2 Na + /K + ATPase chr 1q23

Dismodulação neuronal na Migrânea Interictal Menor limiar e maior incidência de fosfenos à estimulação magnética Maior instabilidade das membranas neuronais Potenciais evocados

Dismodulação cortical - Deficiência de Magnésio ( Ramadan e col, Headache, 1989; 29:416-19) - Disfunção mitocondrial - Óxido Nítrico - Aumento de aspartato e glutamato ( Welch e col. Headache, 1990; 8 : ) - Disfunção dos canais de Cálcio tipo P/Q ( Joutel e col, Nature Genetics, 1993; 5:40-5) - Presença de depressão alastrante cortical

DISFUNÇÃO NEUROVASCULAR NA MIGRÂNEA Estímulos exógenos ou endógenos Hiperexitabilidade encefálica Predisposição genética premonitórios aura dor sintomas gastro- intestinais

Remissão Sem sintomas após período de tempo variável Persistência Relativa estabilidade clinica sem fatores de risco para progressão Progressão Clinica -Evolução para migrânea crônica Funcional - Modificações na PAG - Sensibilização central Anatômica - Lesões no cérebro - Lesões fora do cérebro Migrânea

Sensibilização Central Sensibilização leva à: – Redução do limiar de deflagração da migrânea – Aumento da resposta à estímulos aferentes – Aumento dos campos receptivos – E recrutamento de aferências nociceptivas silenciosas – Resulta em maior frequência de dor, hiperalgesia e alodinia.

Sensibilização Central Alterações no processamento cortical da dor Estruturas do tronco cerebral – Substância periaquedutal (região ventro-lateral): canais de cálcio tipo P/Q – Núcleo mediano da rafe – “Locus Coeruleus”

O tratamento profilático deve ser dirigido para as duas principais evidências envolvidas na fisiopatologia da migrânea: – dismodulação nociceptiva – sensibilização central – em teoria as medicações preventivas devem agir nesses dois eixos. Sob ponto de vista médico, sucesso no tratamento profilático da enxaqueca é obtido quando houver melhora da intensidade, da freqüência e do número de dias sem dor igual à, no mínimo, 75%.

J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): % dos que se consultam necessitam tratamento preventivo Apenas 5% deles recebem tratamento adequado Tratamento preventivo não é fácil pois: – cada tipo de paciente se beneficiará especificamente de alguns fármacos e não de outros – as doses não são fixas, devem ser elevadas lentamente até haver um equilíbrio entre eficácia e EA – tratamento preventivo requer tempo, interesse, conhecimento e experiência

DIFICULDADES do PACIENTE o paciente migranoso é habitualmente jovem, sem outras enfermidades e pode não estar acostumado com tratamento de longa duração o paciente migranoso tem antecedentes familiares de migrânea e pode assumir a crise como ‘natural’ J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32

TRATAMENTO PROFILÁTICO J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32

TRATAMENTO PROFILÁTICO SIM MIGRÂNEA INDICAÇÕES PARA PROFILAXIA? FREQÜÊNCIA: > 3 CRISES/ MÊS. GRAU DE INCAPACIDADE IMPORTANTE FALÊNCIA DE MEDICAÇÃO ABORTIVA. NÃO TRATAMENTO AGUDO (quanto à intensidade) BETABLOQUEADOR TRICÍCLICO FLUNARIZINA DIVALPROATO de SÓDIO TOPIRAMATO 1. dismodulação nociceptiva 2. sensibilização central INIBIÇÃO DA DEPRESÃO ALASTRANTE CORTICAL

Table 2. Choices of Preventive Treatment in Migraine Comorbid Condition DrugEffic acy Adverse Events Relative ContraindicationRelative Indication Beta blockers4+2+Asthma, depression, congestive heart failure, Raynaud's disease, diabetes Hypertension, angina Antiserotonin Pizotifen Methysergide Obesity Angina, vascular disease Orthostatic hypotension Calcium channel blockers Verapamil Flunarizine Constipation, hypotension Parkinson's disease, depression Aura, hypertension, angina, asthma Dizziness, vertigo Antidepressants TCAs SSRIs MAOIs Mania, urinary retention, heart block Mania Unreliable patient Depression, anxiety, insomnia, pain Depression, OCD Refractory depression Anticonvulsants Divalproex/valpr oate Gabapentin Topiramate Liver disease, bleeding disorders Liver disease, bleeding disorders Kidney stones Mania, epilepsy, anxiety Mania, epilepsy, anxiety Mania, epilepsy, anxiety NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs; TCAs = tricyclic antidepressants; SSRIs = selective serotonin reuptake inhibitors; MAOIs = monoamine oxidase inhibitors; OCD = obsessive-compulsive disorder. *Ratings are on a scale from 1+ (lowest) to 4+ (highest) on the basis of the strength of the evidence.

Os 5 principais profiláticos a migrânea – topiramato, divalproato, propranolol, amitriptilina e metisergide – têm um mecanismo de ação em comum: Todos eles inibem a depressão alastrante por completo, 17 semanas, em média, após sua administração em ratos No uso como profilático sua ação é maior 3 meses após o início de sua admistração Sua ação até certo ponto é dose dependente Paolo Calabresi, Francesca Galletti. M. Cupini et al. Antiepileptic drugs in migraine. TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.28 No.4

O termo ‘neuromodulador’ se aplica àqueles fármacos inicialmente desenvolvidos como antiepilépticos e que mostraram eficácia na prevenção da migrânea Nem todos os fármacos antiepilépticos são úteis para essa indicação. Por exemplo, carbamazepina e oxcarbazepina As doses para migrânea são menores e, essas doses, não são antiepilépticas Ácido valpróico e o topiramato foram aprovados formalmente pela Food and Drug Administration NEUROMODULADORES J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32

CONCLUSÕES Os neuromoduladores permitiram um avanço importante no tratamento profilático da migrânea Atuam na modulação da instabilidade neurono- glial herdada dos pacientes, aumentando o limiar de desencadeamento da crise E, possivelmente atenuam a sensibilização central adquirida quando do aumento da frequência das crises e uso excessivo de analgésicos