Prof. Andréa Dias Quintão dos Santos 2007 PROJETO DE PESQUISA: Simulação Computacional de Interações entre Materiais Prof. Andréa Dias Quintão dos Santos 2007

Resumo Trabalho em fase de conclusão: Trabalhos em andamento: Estudo teórico da toxidade de moléculas da família das dioxinas Trabalhos em andamento: Estudo teórico do dímero de azul de metileno – aplicação em fototerapia do câncer. Estudo teórico da interação entre hidrogênio e oxido de zinco (colaboração com o grupo Nanomol do IF/USP). Estudo teórico da poliamida (projeto de IC do aluno Renan Melhado Mazza). Colaborações

Trabalho em fase de conclusão Estudo teórico da toxidade de moléculas da família das dioxinas Fig.1: Possíveis posições de átomos de cloro nas moléculas denominadas dibenzo-p-dioxinas.

Dioxinas Dioxinas são muito conhecidas por seus efeitos tóxicos, mutagênicos e cancerígenos aos seres vivos em geral [1,2]. Tanto dioxinas quanto furanos são moléculas extremante tóxicas e –o que é preocupante- são geradas da combustão de madeira, plástico, PVC, pneus, carvão, produtos de petróleo em geral, entre outros, inclusive como sub-produtos de reações químicas. Eles são produzidos devido à combustão incompleta de átomos de cloro. Mesmo ações simples do nosso dia-a-dia como usar vasilhas de plástico no microondas podem resultar na liberação de dioxinas no meio ambiente, daí a importância de se estudar em detalhes essas moléculas. Estamos interessados em particular em duas dioxinas com apresentam 4 átomos de cloros distribuídos nas posições 1,4,6,9 (1469 Tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD)) e 2,3,7,8 (2378TCDD). As toxidades de outros derivados da dioxina são comparadas à da mais tóxica de todas, a 2378TCDD. Essas duas moléculas sã mostradas abaixo: 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxina (2378TCDD). 1,4,6,9-tetrachlorodibenzo-p-dioxina (1469TCDD)

Toxidade das dioxinas Particularmente, estamos interessados na relação entre toxidade e estrutura das moléculas das dioxinas. É muito conhecido que um dos possíveis mecanismos de ação das dioxinas relaciona-se com a ligação entre o grupo Ah e o receptor de dioxinas [3-9]. Tanto o numero quanto a posição dos átomos de cloro nos isômeros de dioxinas são extremamente importantes para a determinação de sua toxidade e atividade biológica. De acordo com Kobayashi [3], dioxinas apresentam oxigênios que formam ligações de hidrogênio com a parte reativa da molécula receptora. Através de cálculos semi-empíricos em nível AM1 (Austin Model 1 [10]), porém sem otimização completa da geometria, eles investigaram o quanto a geometria dessas moléculas mudam em particular quando elas interagem com aminoácidos. A escolha de aminoácidos deve-se ao fato que experimentalmente já foi verificado que cerca de 8,4% dos receptores de dioxinas são justamente esses aminoácidos. Em particular, vamos estudar as interações entre 1469TCDD, 2378TCDD e os aminoácidos Phe (fenilalanina) e Gln (glutamina), de forma a propormos novos modelos de interações entre essas moléculas e compararmos os nossos resultados com os da literatura.

Metodologia A energia de interação dos complexos são obtidas de: As estruturas moleculares foram completamente otimizadas usando o pacote GAUSSIAN 98 [12]. As geometrias das dioxinas, aminoácidos e complexos dioxina-aminoácidos foram obtidos usando o método híbrido de três parâmetros de Becker com o funcional de correlação de Lee-Yang-Parr (B3LYP) usando função de base 6-31G(d). Investigamos distribuição de cargas, momentos de dipolo, energias de ligação, ângulos do centro ativo da ligação e a natureza das principais ligações, a fim de entendermos os centros ativos das ligações entre as dioxinas tetracloradas e os aminoácidos. Também foram realizados cálculos semi-empíricos em nível AM1 e PM3 [13] para compararmos nossos resultados com alguns conhecidos na literatura e verificarmos a eficácia de nossas aproximações. De fato, cálculos semi-empíricos são mais rápidos e consomem menos esforço computacional quando comparados aos cálculos B3LYP. O que precisamos comprovar é a eficácia dessas aproximações em nível AM1 e PM3, tão comuns na literatura quando o assunto é a otimização de macro moléculas. A energia de interação dos complexos são obtidas de: DE = E (dioxina- aminoácido complexo) – E(dioxina) – E (amino-ácido), onde E é a energia total da molécula na sua geometria otimizada.

Resultados

Resultados B3LYP

Resultados AM1

Conclusões O complexo 1469TCDD+Phe é o mais instável, com um maior ângulo diedral. De fato, as estruturas 1469TCDD completamente otimizadas para todos os complexos de dioxinas são estruturas bifurcadas. Quando comparamos os resultados B3LYP aos resultados PM3 e AM1 várias diferenças ocorrem. O fato dos cálculos PM3 não descreverem bem o sistema não é surpreendente. Porém, o mesmo ocorrem com os cálculos AM1, o que é problemático, pois a maioria dos resultados publicados na literatura fazem uso desse método para cálculos de dioxinas 1469TCDD. Observamos também que um próton na parte reativa da Gln é um melhor receptor eletrônico, Isso indica que eles formam complexos mais estáveis com as dioxinas. Em particular, 2378TCDD+Gln forma uma estrutura linear. Esses ângulos têm relação direta com a atividade biológica desses sistemas. O método PM3 não funciona para esses sistemas. Por outro lado, os resultados AM1 fornecem previsões semelhantes aos resultados obtidos pelo método correlacionado B3LYP/6-31G(d) para a dioxina mais tóxica, a 2378TCDD. Podemos observar que as interações envolvidas com o complexo 2378TCDD são mais intensas que para os outros complexos, o que é esperado, pois trata-se da dioxina com maior atividade biológica. Esses resultados foram submetidos ao JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE, 2007.

Perspectivas futuras Estudo do momento de dipolo e das cargas envolvidas nos complexos dioxina-aminoácidos (colaboração do prof. Paulo Barone do IF-Juíz de Fora). Estudo das interações entre dioxinas e bases de DNA (projeto de IC do aluno Renan Melhado Mazza) Estudo das interações entre dioxinas e a cadeia de DNA (colaboração do prof. Dr Mário Sérgio Mazzoni, do Depto de Física da UFMG)