Produção de Imunobiológicos no Brasil Instituto de Química/Hemocentro UNICAMP 20 maio 2004 Dr. Akira Homma, Bio-Manguinhos/Fiocruz

IMUNOBIOLÓGICOS ESTRATÉGICOS POLÍTICA DE SAÚDE - SUS NECESSIDADE DE GARANTIA DE SUPRIMENTO DE GRANDES VOLUMES DE INSUMOS DE FORMA OPORTUNA ATENDIMENTO ÀS DOENÇAS ÓRFÃS E EMERGENTES ESPECIFICIDADES EPIDEMIOLÓGICAS PRODUTOS DE BAIXO CUSTO VACINAS E SOROS CONTRA BIOTERRORISMO CRESCENTE DEMANDA POR NOVOS PRODUTOS VACINAS KITS PARA DIAGNÓSTICO LABORATORIAL BIO-FÁRMACOS HEMODERIVADOS SOROS ANTI-OFIDICOS; ANTI-TÓXICOS BIO-INSETICIDAS

As dez principais biotecnologias para melhoria da saúde nos países em desenvolvimento (Nature, 2002) Ranking Biotecnologia Score Final 1 Tecnologias de modificação molecular para diagnóstico simples de baixo custo das doenças infecciosas 288 2 Tecnologias recombinantes para desenvolvimento de vacinas contra agentes infecciosos 262 3 Tecnologias para “delivery systems” mais eficientes de drogas e vacinas 245 4 Tecnologias para melhoria ambiental 193 5 Sequenciamento de genomas de patógenos para entendimento da biologia e identificação de antimicrobianos 180 6 Proteção e controle de doenças sexualmente transmissíveis para mulheres 171 7 Bioinformática para identificação de drogas-alvo e exame de interações patógeno-hospedeiro 168 8 Culturas geneticamente modificadas com nutrientes para deficiências específicas 159 9 Tecnologia recombinante para fabricar produtos terapêuticos de baixo custo(ex: insulina, interferon) 155 10 Química combinatória para descobrimento de drogas 129

Mercado Nacional de Imunobiológicos -Vacinas, soros, hemoderivados, reativos para diagnóstico (US$ 600 milhões) Aquisição pelo setor público - Secretária Vigilância em Saúde Programa Nacional de Imunizações Coordenação dos Laboratórios de Saúde Publica CN DST AIDS Programa de Sangue e Hemoderivados Outros programas – insumos para saúde Preços públicos controlados Pressão por novos produtos: bio-fármacos e vacinas Mercado privado de vacinas e reativos para diagnóstico em crescimento

COBERTURAS DAS CAMPANHAS CONTRA PÓLIO E TAXA DE INCIDÊNCIA DE POLIOMIELITE BRASIL - 1968 a 2001 FONTE:COVEPI e CGPNI/CENEPI/FUNASA-MS Último isolamento de polívirus selvagem no Brasil, ocorreu em 1989 no município de Souza/PB. 68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 99 00 01 1 2 3 4 TAXA DE INCIDÊNCIA POR 100.000 HAB. 20 40 60 100 Cobertura Vacinal (%) TAXA DE INCIDÊNCIA 1ª CAMPANHA 2ª CAMPANHA

Nenhum laboratório privado produz vacinas no Brasil – Sintex do Brasil, encerrou suas atividades no início da década de 80- 1983 - PASNI >10 anos, US$ 120 milhões, na modernização dos laboratórios públicos produtores de soros e vacinas; Racional da produção reduziu 17 produtores em 1980, para apenas 4 produtores; Política do MS: garantia de compra de laboratórios públicos – preço referência Fundo Rotatório OPAS; Participação Laboratórios Públicos vem aumentando e atende >90% demanda PNI.

Características do Setor Intensa base científica e tecnológica Atividade de alto custo fixo - economia de escala Longo ciclo de produção – > 6 meses Crescentes exigências regulatórias – BPL, BPF, ISO 9000 (produção, desenvolvimento, controle, estudos clínicos e registro e pós-marketing) Número de produtos e produtores limitado Mercado essencialmente público Pressão por novos produtos + complexos tecnolog. Inovação tecnológica demanda altos investimentos, de risco, de longa duração (10- 20 anos)

Mercado Público Nacional de Vacinas - 2003 Vacina Aquisição total PNI (doses) Produção Nacional Importação BCG 17.000.000 17.000.000 (FAP) 0 DTP+Hib 16.000.000 16.000.000 (BIO+IB) 0 Dupla Adulto (dT) 40.000.000 40.000.000 (IB) 0 Dupla Infantil (DT) 20.000 20.000 (IB) 0 Febre Amarela 30.000.000 30.000.0000 (BIO) 0 Hepatite B 32.000.000 28.000.000 (IB) 4.000.000 Influenza 16.400.000 16.400.000 (IB) 0 MMR 20.000.000 0 ----- 20.000.000 MR 25.000.000 0 ----- 25.000.000 Polio Oral 83.000.000 30.000.000 (BIO) 53.000.000 Raiva uso canino 29.000.000 29.000.000 (Tecpar) 0 Raiva em Cultivo Vero 1.200.000 1.200.000 (IB) 0 (*) Tríplice (DPT) 10.000.000 10.000.000 0 (IB) 0 Total 319.620.000 217.620.000 102.000.000 Produção Nacional – 100% 68% 32% Fonte: PNI

Mercado Público Nacional de Vacinas - 2004 Fonte: PNI

Inovação tecnológica em vacinas Elevado custo – US$ 100-300 milhões Investimento de alto risco Tempo longo de maturação – 10-20 anos No mundo desenvolvido - > US$ 2 bilhões em DT&I de vacinas A dependência de importação deverá aumentar Necessidade de criar um Programa de DT&I de vacinas

ETAPAS DE DESENVOLVIMENTO TECNOLÓGICO DE VACINAS - ~= 10-20 anos Descoberta - 1 - Estudos Experimentais - 2 - Estudos Clínicos - 3 - Scale-up - 4 - Estudos Clínicos Fase I - 5 - Estudos Clínicos Fase II - 6 - Estudos Clínicos Fase III - 7 - Produto - 9 - Registro - 8 - Fase IV - 10 - Características: multidisciplinar; longo período de maturação; alto risco de investimento. Cumprimento de BPL; BPF; BPC.

Critérios, por relevância, para a seleção de prioridades: VACINAS PRIORITÁRIAS PARA INVESTIMENTO EM INOVAÇÃO TECNOLÓGICA – PROJETO INOVAÇÃO EM SAÚDE Critérios, por relevância, para a seleção de prioridades: (1) Impacto epidemiológico (considerar a existência ou não, de tecnologia alternativa para controle e prevenção); (2) Necessário ao PNI. Se necessário importar, estudo do impacto do custo; (3) Existência de base tecnológica e o domínio tecnológico do processo no país e no exterior; (4) Estágio de desenvolvimento do produto no país; (5) Existência de grupos de PD&I no país; (6) Estudo da viabilidade técnica e econômica; (7) Existência de tecnologia alternativa para controle e prevenção da doença (p. ex. controle e/ou erradicação de vetores). Vacinas requeridas pelo PNI que não existam grupos envolvidos no país, deve-se levar em consideração: a premência da necessidade do produto; o custo-benefício da vacina; avaliação tecnológica e econômica e definição das bases para transferência tecnológica.

Vacinas prioritárias para InovaçãoTecnológica autóctone curto prazo – até 3 anos: - Pentabrasil – DTP/HBV+Hib; - Vacina contra Raiva, CT, purificada; - Meningite meningocócica, sorogrupo B; - Men meningocócica, sg C, conjugada; - Leishmaniose canina; - DTP, pertussis sem LPS; - Vacina DNA para uso terapêutico; >>>Transferência de Tecnologia: Hepatite A; Rotavirus; HPV; Varicela; Influenza pandêmica

Vacinas prioritárias para InovaçãoTecnológica autóctone b) Médio prazo – até 5 anos Strep. Pneumoniae 7 valente + proteina; Men meningocócica, B+C, conjugada; Febre Amarela inativada; Tríplice viral + varicela; Hepatite A; Poliomielite inativada. Bio-terrorismo: varíola; antrax;

Vacinas prioritárias para InovaçãoTecnológica autóctone c) médio prazo – 10 anos Rotavírus; HBV+HAV; Leishmaniose humana; Men menigocócica, sg C + Str.pneumoniae + Hib; Leptospirose

Vacinas prioritárias para InovaçãoTecnológica autóctone d) longo prazo >15-20 anos Dengue; Malária; HIV/Aids; Hepatite C; Tuberculose; Diarréias bacterianas: E. coli; Shiguelas; Salmonelas;

LABORATÓRIOS NACIONAIS PRODUTORES DE VACINAS Biomanguinhos/Fiocruz - Rio de Janeiro Instituto Butantan - São Paulo Tecpar – Curitiba Fundação Ataulpho de Paiva - RJ Autoridade Nacional de Regulação Sanitária: ANVISA Laboratório Nacional de Controle de Qualidade: INCQS/Fiocruz - Rio de Janeiro

CONSUMO NACIONAL (contigenciado)

Hemope – apresentação BNDES

Sangue e hemoderivados Empresa Brasileira para Fracionamento do Plasma Albumina; imunoglobulina; complexo protombinico; fator VIII; fator IX Instituto Butantan Rede Bras.Clonagem Expressão Fatores de Coagulação Hemocentro Ribeirão Preto; Biologia Celular & Molec. IQ USP; Biol Mol UnB; Bioq e Biol Mol UFRGS Clones celulares Fator VIII; fator IX Tecnologias alternativas: animais transgênicos; enxertos de pele genéticamente modificada; produtos sintéticos;

Reativos para diagnóstico laboratorial de doenças importantes em Saúde Pública Fundamental p/ Vigilância epidem. e sanitária Inexistência de kits para diagnóstico laboratorial de importantes doenças; Doenças órfãs, não despertam interesse de laboratórios privados; Especificidade de antígenos segundo região geográfica; Necessidade de dar resposta rápida à vigilância; Tecnologia de ponta; Existência de capacidade científica e tecnológica

Características básicas do produto Alta Sensibilidade <<< falso negativo Alta Especificidade <<< falso positivo Alta Reprodutibilidade e repetitividade Estabilidade – prazo de validade Utilização simples >>> facilidade p/ usuário Resultados rápidos Conservação compatível com sistema Tecnologia em rápida e constante evolução

Reativos em produção rotineira Diagnóstico de Dengue kit imunoenzimático para tipos 1,2 e 3. Diagnóstico de diarréias virais por Rotavírus e Adenovírus: - kit imunoenzimático para triagem e diferenciação. Diagnóstico de Doença de Chagas: - kit imunoenzimático - ags naturais; kit imunoenzimático recombinante; - kit de imunofluorescência. Diagnóstico de Hepatite B: - kit imunoenzimático para HBsAg. Diagnóstico de Leishmaniose: - antígeno de Montenegro para teste intradérmico; - kit imunoenzimático canino; kit de imunofluorescência canina; - kit de imunofluorescência humana. Diagnóstico de Leptospirose: - kit imunoenzimático – Ags naturais; kit de macroaglutinação (teste rápido). Insumos para diagnóstico sorológico: - conjugado Anti-Ig Humano; conjugado Anti-Rábico. Painéis para controle de qualidade

Tecnologias de diagnóstico laboratorial Testes Sorológicos Fixação de complemento, Reação de precipitação Aglutinação, Floculação Imunofluorescência Elisa (Enzyme Linked Immuno Assay) Western Blot, Dot Blot Automação Ambulatorial “on the spot” Testes moleculares PCR (Polimerase Chain Reaction) Real Time PCR Testes rápidos e simples Colorimétricos Imunocromatografia (Lateral flow, dipstick) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (Sindrome febril aguda, Sindrome hemorrágica, etc.) MULTI-DIAGNÓSTICO EM UM ÚNICO ENSAIO !!!

Etapas de desenvolvimento 2 – 3 anos Descoberta Desenvolvimento Validação Produção “Proof of concept” Distribuição de reagentes Treinamento de usuários Validação pós distribuição Assistência técnica permanente Leasing de equipamentos

Prioridades diag doenças impacto Saúde Pública Testes rápidos baseados em detecção sorológica e captura de antígenos: Leptospirose; Dengue; Leishamaniose; Malária; Constr vetores expressão proteinas recomb. interesse: Leishaminiose; Leptospirose; Dengue; Malária; TBc; Hepatites; Hanseníase; HIV/AIDS, HTLV I e II, outros Testes moleculares –NAT- para SUS: Malária; Tbc; Hepatites; Hanseníase; outros Bancos de Sangue – Hepatite C; HIV/Aids, outros Reativos para doenças emergentes e re-emergentes Hantavirus, Oeste do Nilo, Herpes 6 e B19; Influenza pandêmica, etc Aperfeiçoamento conjugados enzimáticos, fluoresceinados e corados para citometria de fluxo; proteinas A, G, coradas, com ouro coloidal, etc Equipamenos e software para automação de ensaios imunoenzimáticos em microplacas Testes de gravidez, diabetes, e outros a baixo custo para SUS

Financiamento do setor Compléxo Industrial da Saúde – estudos da Cadeia Produtiva – Prof. Luciano Coutinho; BNDES; Fórum Competitividade da Cadeia Farmacêutica; Fundo Tecnológico – FUNTEC – BNDES; Programa Apoio ao Desenvolvimento Cadeia Produtiva Farmacêutica (Profarma) – BNDES; Politica Industrial, Tecnológica e Comércio Exterior (PITCE) – Finep/BNDES; Fundos setoriais - MCT; Departamento Ciência e Tecnologia – MS; Programa de Desenvolvimento Tecnológico de Insumos para Saúde (PDTIS) – Fiocruz Projeto de Lei 3476/2004 – incentivos à inovação e à pesquisa científica e tecnológica