Ensaio controlado randomizado de preparações lipídicas a base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral A Double-Blind Randomised Controlled Trial of Fish Oil-Based versus Soy-Based Lipid Preparations in the Treatment of Infants with Parenteral Nutrition-Associated Cholestasis Lam H.S., Tam Y.H., Poon T.C.W., Cheung H.M., Yu X., Chan B.P.L., Lee K., Lee B.S.C., Ng P.C.  Neonatology 2014;105:290-296 Department of Paediatrics, The Chinese University of Hong Kong Universidade Católica de Brasília Apresentação: Antônio Cândido de Paula Neto, Débora Pennafort Palma Coordenação: Paulo Roberto Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 4 de junho de 2015

Introdução Avanços no cuidado intensivo neonatal1  diminuição da morbimortalidade de crianças com síndrome do intestino curto e falência intestinal. Essas crianças muitas vezes permanecem dependentes de nutrição parenteral (NP) para sobrevivência e crescimento. NP prolongada tem sido associada a complicações graves1,2: Deficiências nutricionais; Riscos secundários ao uso de cateteres venosos centrais; Colestase associada à NP – PNAC (PN-associated cholestasis) Avanços no cuidado intensivo neonatal vêm diminuindo a morbidade e mortalidade de crianças com síndrome do intestino curto e falência intestinal. Essas crianças muitas vezes permanecem dependentes de nutrição parenteral (PN) para a sobrevivência e crescimento.

Introdução Colestase Neonatal3: Colestase intra-hepática + fibrose hepática Casos graves: falência hepática Disfunção hepática:  bilirrubina direta (BD) e  alanina aminotransferase (ALT). Estabelecida a colestase, esta só é revertida com a suspensão da NP e restabelecimento da nutrição enteral. Falha do desmame da NP está associada a alta mortalidade3.

Introdução Composições lipídicas parenterais: Preparados lipídicos à base de soja (SLP) Preparados lipídicos à base de cártamo. Estudos recentes sugerem que os mesmos desempenham papel crucial na patogênese da PNAC. Possuem fitosteróis, que foram associados à diminuição do fluxo de bile em estudos com leitões recém-nascidos4. Redução significativa ou descontinuação destas preparações podem melhorar a colestase em crianças que fazem uso de NP prolongada5. *Soy-based parenteral lipid preparation (SLP).

Introdução Composições a base de óleo de peixe (FOLP): Estudos recentes mostraram que a substituição do SLP por FOLP pode levar à reversão da colestase (PNAC)6-11. Rico em ômega-3 (no óleo de soja:ômega-67) Uso exclusivo pode estimular as vias anti-inflamatórias e atenuar os efeitos pró-inflamatórios do SLP no fígado12,13. Provê ácidos graxos essenciais e energia necessários para o crescimento. Livre de efeitos adversos hepáticos.

Introdução Objetivos: PRIMÁRIO:Avaliar se a monoterapia com FOLP seria capaz de parar ou reverter a progressão da colestase (PNAC) em crianças dependentes de NP após 4 meses de tratamento. SECUNDÁRIO:Avaliar os efeitos da FOLP sobre taxas de alteração da função hepática e do crescimento físico.

Métodos Estudo controle randomizado, prospectivo, duplo-cego. Unidade de cuidados intensivos Nível III, afiliada a uma universidade em Hong Kong. Recrutamento: 38 meses – Maio/2008 e Junho/2011. Submetidos: RN que necessitaram de NP, submetidos a monitorização semanal da função hepática – BD e ALT. Bebês que desenvolveram PNAC foram elegíveis para o recrutamento se preenchessem os critérios de inclusão.

Métodos Critérios de Inclusão: Critérios de Exclusão: BD ≥ 34 μmol/l (2 mg/dl) Expectativa de NP > 2 semanas Consentimento esclarecido dos pais Critérios de Exclusão: Anormalidades congênitas maiores ou cromossômicas letais. Falência de múltiplos órgãos ou morte iminente. Icterícia colestática secundária a causas conhecidas: Malformações congênitas ou adquiridas, sífilis, hepatite B ou C, atresia biliar ou outras doenças biliares obstrutivas extra ou intra-hepáticas.

Métodos Desfecho primário: Desfecho secundário: Reversão da PNAC definida como: BD < 34 μmol/l após 4 meses do início do tratamento com lipídios. Desfecho secundário: Taxa de variação dos testes semanais de função hepática, parâmetros de crescimento infantil (perímetro cefálico e peso), perfil lipídico e o número de episódios de infecção tardia. As medidas de desfecho O desfecho primário foi a reversão do PNAC, definida como CBil nível <34 mmol / l no prazo de 4 meses após o início dos lipídios tratamento. Os desfechos secundários foram a taxa de variação da semana testes de função hepática, parâmetros de crescimento infantil, ou seja, perímetro cefálico e do peso corporal, o perfil lipídico no sangue eo número de episódios de infecção tardia.

Métodos Cálculo da amostra: Diante da falta de dados no início do estudo, partiu-se do pressuposto: Colestase seria resolvida em 40% no grupo da SLP (provavelmente superestimada*) e em 80% no grupo da FOLP (subestimada*), dentro do período de estudo. Seriam necessárias 27 crianças em cada grupo para alcançar um poder de 80% e um P = 0,05. Planejou-se nova análise após recrutamento de cerca de um terço dos pacientes para reavaliação e ajuste da amostra final. *A partir de resultados de uma série de casos já publicados6-8 Diante da falta de dados no início do estudo, fizemos a seguinte pressuposto: PNAC iria resolver em 40% dos recém-nascidos no SLP braço e 80% daqueles no braço FOLP dentro do período de estudo. No total, 27 crianças seria necessária em cada ramo para alcançar 80% de energia e p = 0,05. Como evidenciado pela série de casos já publicados [6-8], é provável que a resolução de 40% para SLP foi uma superestimativa e Resolução de 80% para FOLP subestimado. Assim, uma análise interina Foi planeado após cerca de um terço dos pacientes tinha sido recrutados para re-avaliação e ajuste do tamanho da amostra final.

Métodos Randomização: Crianças elegíveis foram aleatoriamente designadas para receber FOLP ou SLP. Equipes clínicas e de pesquisa não tinham conhecimento da randomização durante o período de estudo. FOLP (OmegavenR): 0,5 g/kg/dia, aumentando 0,5 a cada 2 dias, até 1,5. SLP(IntralipidR):Diminuição para 1,5 g/kg/dia Redução mostrou ser benéfica em estudos anteriores14. Demonstrar se redução da PNAC seria devida à diminuição da dose de SLP ou à substituição por FOLP. Farmacêuticos não envolvidos no cuidado das crianças prepararam os lipídios e as equipes clínicas e de pesquisa não tinham conhecimento da randomização durante o período de estudo.

Métodos Dados Clínicos: Ética e Consentimento: Parâmetros antropométricos (perímetro cefálico-PC- e peso) e clínicos como sepse, foram metodicamente documentados. Ética e Consentimento: Aprovação ética da junta The Chinese University of Hong Kong-New Territories East Cluster Clinical Research Ethics Committee. Obtido consentimento esclarecido dos pais em todos os casos. Registrado com a OMS. Parâmetros antropométricos foram serialmente documentado. O perímetro cefálico foi medido semanalmente. O peso corporal foi medido no mesma escala eletrônica 3 vezes por semana. Outros parâmetros clínicos importantes, em especial os episódios de sepse, foram meticulosamente gravados. Este protocolo estava em conformidade com a Declaração de Helsinki (versão 2000) e Internacional Conferência sobre a harmonização guia de boas práticas clínicas. Este julgamento foi registrado com a Organização Mundial da Saúde Chinese Trial Registry clínica: ChiCTR-TRC-09000718.

Métodos Análise Estatística: Testes de Fisher, Mann-Whitney e Wilcoxon. SPSS para Windows. Comparar variáveis proporcionais e contínuas entre os grupos. Dados longitudinais (parâmetros de crescimento e função hepática): Submetidos a modelagem linear de efeitos mistos para avaliar a taxa de variação média durante o tratamento. Correlação parcial: associação entre a proporção de nutrição enteral e ALT ou BD ao remover as variáveis ​​de confusão (medições repetidas, semanas de seguimento, sexo, idade gestacional, peso). Nível de significância: 5%

Resultados Características Clínicas dos Pacientes: Análise provisória: 9 RN foram randomizados para o FOLP e 7 para o SLP, no momento em que a análise provisória foi realizada (figura 1) Características clínicas semelhantes entre os dois grupos no momento da randomização (tabela 1). Modelo linear de efeitos mistos demonstraram que a nutrição enteral foi reforçada em 8,5 e 8,8% ao semanas, no grupo de SLP e FOLP, respectivamente (p = 0,92; tabela 2).

cBil: bilirrubina direta

Resultados Resultados Clínicos: Não houve diferença entre os grupos no tempo mediano de resolução da colestase. 110 dias (IQR:82-158) e 137 (IQR:106-150) dias para FOLP e SLP respectivamente (p=0,74) Maioria dos casos resolveu em menos de 4 meses em ambos (tabela 2). Recuperação da PNAC durante a NP: 3 de 19 crianças no grupo da FOLP e nenhuma no grupo da SLP. Mortes: 2 no grupo da SLP (falência hepática e de múltiplos órgãos por sepse). Grupo da FOLP: todos sobreviveram e receberam alta hospitalar. Sem diferenças na contagem de plaquetas e perfil lipídico entre os dois grupos (tabela 2) Não houve significativa diferenças entre coagulação e perfil lipídico entre grupos (tabela 2).

Resultados Alterações de BD e ALT:A análise univariada mostrou SLP foi positivamente associada com o aumento da BD. Proporções de alimentação entérica (p = 0,04), peso ao nascer (p < 0,01) e peso corporal (p < 0,01) foram associados negativamente. SLP (p = 0,01), sexo feminino (p = 0,04) e proporção de alimentação enteral (p = 0,05) foram associados positivamente com ALT.

Resultados Alterações de BD e ALT: Comparando com a hipótese nula, houve aumento significativo da BD por semana (13,5µmol/l) no grupo SLP (p < 0,01), mas não no grupo FOLP (p = 0,90). A taxa de aumento de BD no grupo SLP foi significativamente maior do que no grupo FOLP (p = 0,03) (tabela 2; figura 2). ALT piorou significativamente, aumentando 9,1 UI/L/semana no grupo de SLP (p < 0,01), mas não no grupo FOLP (p = 0,71). A taxa de aumento dos níveis de ALT no grupo SLP foi significativamente maior do que no grupo FOLP (p = 0,02).

Resultados Nutrição Enteral X função hepática X Lipídios Parenterais: Fatores significativos para explicação da alteração da BD/ALT, segundo análise multivariada: Mudança da linha de base do parâmetro com o tempo (semana); Escolha do composto lipídico; Proporção de alimentação enteral. Aumento na nutrição enteral foi associado a significante melhora da PNAC no grupo em uso de FOLP. Esse mesmo conjunto de fatores foi mantido em o modelo de ALT . Após o ajuste para mudanças de linha de base de o parâmetro , aumento da nutrição entérica foi associada com melhora significativa do PNAC em bebês

Resultados Nutrição Enteral X função hepática X Lipídios Parenterais: BD: Diminuição significativa em uso de FOLP. FOLP:  8,5 mmol/l a cada  10% na nutrição enteral (p < 0,01). SLP: não houve essa melhora ( 1,6 mmol/l por  10% - P = 0,96). ALT: Aumento em uso de SLP. SLP: ALT  9,0 UI/l a cada  10% na nutrição enteral (p < 0,01). FOLP:  3,0 UI/l a cada  10% (p = 0,24) .

Resultados Nutrição Enteral X função hepática X Lipídios Parenterais: Resultados demonstraram taxa de melhoria da PNAC é dependente tanto da escolha do lipídio parenteral, quanto da proporção de nutrição enteral.

Resultados Nutrição Enteral X função hepática X Lipídios Parenterais: Correlação parcial: FOLP: aumento da proporção de nutrição enteral foi significativamente associada com a diminuição da BD (r = -0,31 / p = 0,02) , mas não os níveis de ALT (r = -0,03 / p = 0,81). SLP: aumento da nutrição enteral não foi associado significativamente com qualquer mudança na BD ( r = -0,05 / p = 0,75) , mas foi adversamente associada com um aumento dos níveis de ALT (r = 0,47 / p = 0,01) . A fim de testar a robustez dos resultados , nós também realizada uma análise de correlação parcial para avaliar se os mesmos resultados podem ser obtidos por uma alternativa técnica estatística . As mesmas tendências foram revelados por análise de correlação parcial .

Resultados Peso Corporal e Perímetro Cefálico: Peso corporal aumentou significativamente mais rápido em RN em uso de FOLP comparativamente aos RN em uso de SLP (128 x 83 g/sem / p = 0,02). Tendência positiva foi observada também no PC (0,49 x 0,33 cm/semana / p = 0,06).

Discussão O desfecho da PNAC em 4 meses pós tratamento não se mostrou significativamente diferente entre os grupos. A PNAC nesse período já tinha se resolvido em ambos os grupos. Essa análise foi arbitrária, no início do estudo, devido a ausência de dados piloto.

Discussão No entanto, os resultados do presente estudo mostraram: Uso contínuo de SLP, foi associado a piora da PNAC, danos ao fígado, apesar da redução da dose em 50%. Com o uso da FOLP, houve uma diminuição da progressão da PNAC.

Discussão O tempo de 4 meses utilizado como critério pode ter sido muito longo. Maioria das crianças com PNAC já teriam quadro resolvido devido a interrupção da NP. Assim não teria sido demonstrada uma melhora mais rápida com a FOLP com esse período. O uso de diferentes lipídios (óleo de peixe e soja) se mostrou resultados diferentes na progressão de PNAC.

Discussão Aumento da nutrição enteral FOLP: reversão da PNAC SLP: BD não melhorou durante o período Foram observadas taxas significativamente mais elevadas de aumento no peso corporal e uma tendência positiva na circunferência da cabeça no grupo FOLP.

A mudança de SLP para FOLP com PNAC estabelecida: Discussão A mudança de SLP para FOLP com PNAC estabelecida: Diminuição do risco de danos ao fígado Taxa mais rápida de recuperação da PNAC com o aumento da proporção de nutrição enteral.

Discussão A piora da PNAC do grupo com SLP, deve-se provavelmente a efeitos prejudiciais do SLP, mesmo em pequenas doses: Devido a não recuperação da PNAC nas crianças em uso de SLP. Recuperação da função hepática após interrupção da SLP. O efeito benéfico do FOLP não foi devido a menor dose de lipídio, pois no desenho do estudo, ambos grupos receberam a mesma quantidade de lipídio/kg/dia

Discussão As características clínicas, incluindo a gravidade PNAC, foram comparáveis ​​entre os grupos de recrutamento. Os efeitos benéficos foram estatisticamente e clinicamente compatíveis com a série de casos anteriores6-8.

Discussão Um estudo recente mostrou que a colestase associada a fibrose portal persiste mesmo com a mudança para a FOLP10 A FOLP sozinha não consegue interver completamente nos danos ao fígado relacionado ao jejum prolongado ou a SLP prévia. Outro estudo recente11 demonstrou que com a combinação de FOLP e SLP, a melhora da colestase foi vista somente quando houve suspensão da SLP.

Discussão A deficiência de ácido graxo essencial tem sido sugerida como sendo um potencial risco de uso exclusivo de FOLP em vista dos seus níveis relativamente baixos de O6LC-PUFA8 Estudo de coorte recente demonstrou que com 1g / kg por dia de FOLP, os bebês tratados não desenvolveram evidências bioquímicas de deficiência de ácidos graxos essenciais9 A FOLP em monoterapia é provável que seja mais eficaz do que as terapias de combinação em minimizar a toxicidade hepática

Discussão Embora o plano de estudo inicial fosse recrutar 27 indivíduos em cada um dos braços, a análise provisória sugeriu que os efeitos diferenciais sobre colestase entre as duas preparações eram muito maiores do que o previsto. Ele também indicou que, apesar de aumentar gradualmente a nutrição enteral, aqueles em SLP não iriam melhorar em tudo.

Discussão Com o aumento da disponibilidade de informações sobre a FOLP6,8,9, no final do estudo, os pais começaram a requerer que os seus filhos começassem o tratamento com FOLP e tornaram-se relutantes à randomização. Em vista dos resultados provisórios, e a crescente dificuldade de recrutamento, decidiu-se terminar o estudo prematuramente e publicar os dados.

Conclusão Primeiro estudo controlado randomizado para demonstrar que a substituição do SLP com FOLP pode deter a progressão PNAC O desfecho primário do PNAC aos 4 meses não foi diferente entre os grupos. No entanto, houve uma diferença significativa nas taxas de variação dos níveis de bilirrubina direta e função hepática entre os grupos.

Conclusão Melhoria gradual da função do fígado só ocorreu em crianças que receberam FOLP com o aumento da nutrição enteral. Em contraste, apesar do aumento da nutrição entérica e reduzir a dosagem de SLP por 50%, a função hepática de lactentes SLP continuou a deteriorar.

Conclusão Estas descobertas sugerem que até mesmo pequenas doses de SLP pode ser prejudicial e cessação completa da SLP e substituição por FOLP pode evitar mais danos ao fígado em crianças dependentes da nutrição parenteral. Futuros estudos devem se concentrar em determinar o momento mais adequado de tratamento com FOLP e a dosagem ideal / regime de FOLP para o tratamento desta condição com risco de vida.

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também! Estratégias para a alimentação do pré-termo: intravenoso e oral. Quando e como? Autor(es): William Ray (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto       

NUTRIÇÃO PARENTERAL E LESÃO HEPÁTICA Óleo de peixe Uma complicação da nutrição parenteral que comentarei brevemente é a lesão hepática, principalmente nas crianças com exigência de longo tempo de nutrição parenteral total devido a enterocolite necrosante, cirurgia gastrintestinal, síndrome do intestino, condições que levam a problemas inflamatórios, dificuldade de nutrição enteral, dismotilidade intestinal). O supercrescimento bacteriano intestinal leva a mais inflamação intestinal aumentando a translocação de bactérias e/ou agonistas de receptores toll-like para a circulação portal (já notamos que a hiperplasia das células de Kupffer e a inflamação são características da histopatologia hepática nas crianças com lesão hepática induzida pela nutrição parenteral). A maioria dos produtos lipídicos que infundimos endovenoso é muito mais balanceada para ácidos graxos omega-6, ativando as células de Kupffer e inflamação. Não são produtos normais que o feto humano receberia, pois nada disto está presente no leite humano. Não há nenhum produto lipídico de soja no leite humano. Estes produtos que infundimos endovenoso acabam levando a inibição de transportadores de ácidos biliares intracanaliculares. O processo é altamente complexo. Também não faz muita diferença passa de soja para semente de girassol, passar de linoleico para linolênico. Há pouquíssimo ácido graxo de cadeia longa (Toll-like receptor 4-dependent Kupffer cell activation and liver injury in a novel mouse model of parenteral nutrition and intestinal injury.El Kasmi KC, Anderson AL, Devereaux MW, Fillon SA, Harris JK, Lovell MA, Finegold MJ, Sokol RJ.Hepatology. 2012 May;55(5):1518-28. doi: 10.1002/hep.25500. Epub 2012 Mar 18). Artigo integral.

Temos um produto novo que usamos para as crianças com colestase grave, como por exemplo, na síndrome do intestino curto que é o óleo de peixe-(OmegaventR). Não está comercialmente disponível, apenas para pesquisa ou quando muito necessário. Aqui temos um exemplo com crianças com colestase grave que estavam piorando, em situação com risco de ir a óbito e vejam a dramática queda bilirrubina com o uso do OmegaventR em poucas semanas (Prevention and reversal of intestinal failure-associated liver disease in premature infants with short bowel syndrome using intravenous fish oil in combination with omega-6/9 lipid emulsions. Lilja HE, Finkel Y, Paulsson M, Lucas S. J Pediatr Surg. 2011 Jul;46(7):1361-7). Acredito que o OmegaventR poderá tornar-se cuidado padrão para estas crianças graves. Será que vamos começar a usar emulsão de óleo de peixe para todos os prematuros, com maior teor de DHA? Isto está ainda por ser demonstradao. Lembro que não tenho nada a ver com esta empresa que produz OmegaventR. Nem uso, pois não tenho acesso a ele. Só acho empolgante esta realidade, talvez seja uma das coisas mais bacanas na nutrição parenteral (The use of Omegaven in treating parenteral nutrition-associated liver disease. Park KT, Nespor C, Kerner J Jr.J Perinatol. 2011 Apr;31 Suppl 1:S57-60).

Obrigado!!! Ddo Marcelo, Dr. Paulo R. Margotto, Ddos Antônio, Leonardo, Hélio, Mônica, Rosana e Débora Universidade Católica de Brasília e Escola Superior de Ciências da Saúde