Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Lívia Maria Borges E2 10 de Maio de 2012

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Introdução O I131 radioativo é administrado em pacientes com Ca de tireóide por três motivos principais: Erradicar remanescentes tireoideanos ou alcançar um nível de Tg sérica indetectável; Irradiar qualquer foco de neoplasia para reduzir recorrência; Promover scam de corpo inteiro (PCI) para localizar carcinoma persistente.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Introdução Sucesso da ablação com iodo é definido como: Combinação de Tg sérica indetectável após TSH recombinante E US cervical normal após 6 a12 meses após administração de I131. Com esses dois critérios presentes a recorrência é de cerca de 1%.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Introdução Não está claro se a administração de radioiodo é benéfica em pacientes com baixo risco que sofreram ressecção total. Tumores <1cm de diâmetro e estágio N0 - não tem indicação formal de radioiodo. I131 apesar de bem tolerado, deve ser usado com cuidado pois tem efeitos adversos como distúrbios de glândulas salivares e lacrimal, dependendo da dose. O método de TSH recombinante também é assunto de debate. O uso do TSH r mantém a qualidade de vida, é custo efetivo e reduz a dose de iodo radioativo distribuída para o corpo comparada com a suspensão da LT4. Objetivo: determinar se a taxa de sucesso da ablação pós-TT era similar entre pacientes recebendo altas e baixas doses combinadas com TSHr ou suspensão de LT4.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Métodos

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Métodos Critérios de inclusão: Acima de 18 anos; CDT baixo risco; Estadiamento TNM de: T1 >1cm e qualquer N; T1 entre 1 a 2cm e qualquer N T2N0 Ausência de metástases a distância Ausência de comorbidades mais graves incluindo outros cânceres; Gravidez. Paciente que não tiveram contaminação recente com iodo

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Métodos Todos os pacientes foram submetidos a TT; Os pacientes foram randomizados 30 a 120 dias após a cirurgia para então serem encaminhados para o iodo. TSH r (Thyrogen) era administrado 0,9mg IM por dois dias consecutivos e radioiodo era administrado no 2ºdia após a 2ª injeção LT4 era suspensa por 28 dias antes da ablação com I131. PCI pós-dose era feita após 72-120 horas do radioiodo. Após 8 ±2 meses US cervical era realizado e TG estimulada era dosada. PCI era feita em pacientes com Anti-Tg positiva. Ablação era considerada completa quando: US cervical era normal e TG estimulada <1ng/mL; PCI normal quando Anti-TG positiva. A ablação era incompleta se: US anormal com confirmação citológica e dosagem de Tg no aspirado ou Tg estimulada>1ng/mL ou PCI anormal quando Anti-Tg+.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Resultados De abril de 2007 até Fevereiro de 2010, 752 indivíduos randomizados, em 24 centros na França . 23 não receberam ablação com I131: 11 desistiram; 9 não eram elegíveis e 3 não podiam usar I131. 729 receberam a ablação com iodo. Após a cirurgia receberam LT4 por cerca de 91±43dias no grupo para a TSHr e por 70±32 dias no grupo para a suspensão da LT4. A suspensão da LT4 foi por 20±8dias. (Tabela 2) O TSH era >30mUI/L em 95% dos pacientes que suspenderam a LT4. Doença persistente foi diagnosticada em 27 pacientes: 14 pelo PCI corpo inteiro; 8 por PCI e US cervical; 5 apenas no US cervical.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Resultados

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Resultados

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Resultados Nos 684 pacientes avaliados por média de 8 meses após I131 não houve diferenças entre os quatro grupos (2 com 30mci e 2 com 100mci) em relação ao seguimento. 631 tiveram ablação completa da tireóide: 600: Anti - Tg negativa, TG<1ng/mL e US cervical normal; 23: Anti-Tg detectável, US normal e PCI normal; 8: US suspeito com PAAF benigna e TG negativa 53 tiveram ablação incompleta: 1: PCI anormal; 27: Tg elevada; 17: US suspeito; 8: Tg elevada e US suspeito. As taxas de ablação completa foram estimadas em 91.7% e em 92.9% nos grupos com TSHr e naqueles com suspensão de LT4, respectivamente, com significância estatística. Tabela 3.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Resultados

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Resultados Seguimento dos pacientes com ablação incompleta: 46 pacientes dos 53 foram avaliados; 11 receberam segunda dose de I131; 4 submeteram-se a nova cirurgia, com achado de doença recorrente em 3 pacientes; 43 pacientes restaram e destes 26 tiveram seguimento normal em todos os testes. US suspeito ou TG>1ng/mL em 17 pacientes. Qualidade de vida e sintomas de hipotiroidismo foi pior nos pacientes com a suspensão da LT4

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Resultados

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Discussão O benefício do radioiodo pós-operatório sobre as taxas de recorrência e sobrevivência do CDT não está claro em pacientes com baixo risco submetidos a ressecção total. A qualidade de vida com o uso de dose mais baixas (menos tóxicas) é sugerida. Este estudo randomizado, multicêntrico, mostrou eficácia semelhante da radioablação após preparo com TSH recombinante ou suspensão da levotiroxina. A eficácia da baixa dose ablativa de 30mCi (1.1GBq) versus 100mCi (3.7GBq) foi equivalente.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Discussão A avaliação durante 8 meses incluiu Tg sérica após TSHr na ausência de Anti-Tg e US cervical. A taxa de ablação neste estudo foi maior do que em outros por 3 motivos: Tireoidectomia total foi feita em todos os pacientes, com pouco tecido residual; Pacientes tinham doença de baixo risco, com T1 ou T2, sem extensão extra-capsular e não eram subtipos agressivos; Não foi considerada baixa captação no leito tireoideano que é frequentemente encontrada no seguimento com PCI e que não tem importância clínica.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Discussão Cerca de metade dos pacientes com ablação incompleta tiveram avaliação normal após 1 ano. A Tg costuma cair e desaparecer com o tempo mostrando que as células da tiróide sobrevivem meses após a irradiação e depois desaparecem. Sintomas de hipotiroidismo e qualidade de vida foi significativamente melhor em eutiroideos com uso de TSHr. Complicações das glândulas lacrimais foi maior em pacientes com suspensão da LT4 e naqueles recebendo maior dose de I131. O seguimento dos pacientes que receberam baixa dose de I131 e estímulo com TSHr irá esclarecer os efeitos a longo-prazo. A avaliação dos presentes dados reafirma que < 1% dos pacientes com baixo risco com US normal e Tg indetectável após TSHr terão recorrência após 10 a 15 anos. O efeito da ablação sobre os títulos séricos de Anti-Tg não foi avaliado.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Strategies of Radioiodine Ablation in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer Conclusão Este estudo mostra taxas similares de ablação de remanescentes da tireóide entre os pacientes com CDT após tireoidectomia total, tanto com doses de 30mCi ou 100mCi e mesmo quando o paciente usa TSHr ou suspensão de LT4. Assim, o uso de TSHr ou suspensão de LT4 e ablação com baixa dose de I131 no pós-operatório representa uma opção efetiva e atrativa para o manejo de CDT de baixo risco, uma vez que reduz riscos da radiação e mantém a qualidade de vida.

Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Lívia Maria Borges E2 10 de Maio de 2012

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Introdução Câncer de tireóide é a neoplasia endócrina mais freqüente, sendo a maioria dos casos de CDT associada a alta sobrevida em 10anos com taxas de 90-95%. A Radioablação após TT é feita para remover possíveis restos teciduais, mas a dose de iodo efetiva necessária ainda não é bem definida. Revisão sistemática comparando 30mci com 100mci sugeriu taxas de ablação similares. Em 2007 guidelines do Reino Unido recomendavam altas doses. Em 2010 (US), 2009 ( ATA) e 2006 (European) sugeriam que os clínicos escolhessem a dose a ser usada de acordo com resultados de grandes estudos randomizados. O custo benefício de usar iodo em baixa dose já foi demonstrado. Em relação a QoL, esta é menor em pacientes que são submetidos a hipotiroidismo pré-ablação, sendo evitável com uso de TSH recombinante. Mas o sucesso da ablação com o uso do TSHr não é bem esclarecido.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Objetivo Este estudo visa demonstrar se baixas doses de radioiodo podem ser usadas ao invés de altas doses combinada ao uso de TSH recombinante no lugar de suspensão de LT4 induzindo hipotiroidismo. Estudo randomizado chamado HiLo trial. Período de Janeiro de 2007 a Julho de 2010, em 29 centros no Reino Unido.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Métodos Critérios de Inclusão: Idade entre 16 a 80 anos; Performance status de 0 a 2; 0 = função normal; 1 =paciente com limitações de suas atividades habituais e 2 = capacidade de cuida de si mas com limitações para o trabalho. Confirmação histológica de CDT(incluindo céls de Hürthle) que requeriam ablação com I131; Estágios T1 a T3 com possibilidade de envolvimento linfonodal mas sem MTX a distância e sem doença residual microscópica ( N 0, N1 ou Nx com M0); TT com ou sem esvaziamento central

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Métodos Critérios de Exclusão: Variantes malignas agressivas - células altas, insular, pouco diferenciadas, esclerosante difusa, anaplásico ou carcinoma medular; Gravidez; Comorbidades severas; Câncer prévio com limitada expectativa de vida; Uso prévio de I131 ou scan com I123 Tratamento prévio para câncer de tireóide, exceto cirurgia.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Métodos Quatro grupos: 2 grupos: Baixa dose ou alta dose de I131 Combinados com: 2 grupos: TSHr ou suspensão LT4 A Radioablação era recomendada de 1 a 6 meses após a cirurgia. O TSH r (0.9mg) era administrado 2 dias antes da ablação com injeção IM. Suspensão da LT4 28dias antes da ablação, o TSH ideal acima de 30mU/L. No dia da ablação era feito Scan com Tecnécio 99m para avaliar remanescentes tumorais que era analisado posteriormente. Após a ablação era feita a PCI pós-dose após 3 a 7 dias. Tg sérica e Anti-tg eram dosadas por ensaio imunométrico num laboratório central e tireoglobulina era dosada em outro laboratório por radioimunoensaio.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Métodos End Point primário era: a taxa de sucesso da ablação definida como <0.1% de captação no leito tireoideano associada a Tg<2ng/mL por 6 a 9 meses. End point secundários eram: Dias de hospitalização; Eventos adversos durante ablação e após 3 meses; Recorrência de tumor; Qualidade de Vida (QoL); Fatores socioeconômicos.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Resultados Dos 438 pacientes: Estágio T3: 23% sem envolvimento linfonodal e 16% envolvimento de linfonodos cervicais; Estágio T2 : 30% sem envolvimento linfonodal; 5% com envolvimento linfonodal; 12% com envolvimento não definido. Estágio T1: 17% sem envolvimento linfonodal; 7% com envolvimento não definido.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Resultados

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Resultados

Tempo de hospitalização ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Tempo de hospitalização

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Sucesso da Ablação O sucesso da ablação foi 85%(182/214) no grupo 30mCi x 88.9% (184/207) no grupo 100mCi. A Diferença de Risco na taxa de ablação foi -2.7% com Scan apenas e -3.8% com scan e tireoglobulina. A taxa de sucesso também foi similar em comparação com TSHr (87.1%, 183/210) x suspensão de LT4 (86.7%, 183/211). Não houve evidência de interação entre os métodos de preparação para o Iodo nas taxas de sucesso (p=0.51). O sucesso em pacientes com estágio T3 foi consistente.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Sucesso da Ablação

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Resultados

Retratamento e recorrência ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Retratamento e recorrência 21 pacientes (9.5%) do grupo 30mci receberam uma 2ª dose comparados com 9 pacientes (4.1%) que receberam 100mci. Dentre os 21 do grupo 30mCi a 2ª dose foi de: 1.1 GBq em 1 paciente; 3-4GBq em 8 pacientes; >4GBq em 12 pacientes Dentre os 9 do grupo 100mci: Todos receberam dose > 4GBq.

Eventos adversos e Qualidade de Vida ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Eventos adversos e Qualidade de Vida Eventos adversos: Qualquer evento: 21% com 30mCi x 33% com 100mCi (p=0.007). Três meses após ablação: 27% com 30mCi x 24% com 100mCi (p=0.55) e 27% com TSHα x 24% com suspensão LT4. EA Sérios (SAE): 6 pacientes 1 com 30mCi: 1 fratura de vértebra; 5 com 100mCi: hematêmese (1); dor torácica (2); dor pélvica (1); IRA (1) Não houve diferenças significantes entre os scores de QoL entre os grupos 30 x 100mCi. Em relação ao uso de TSHr a QoL foi melhor em relação a fadiga, limitação atividades habituais, etc. Os custos ($) com hospitalização foram maiores quando altas doses eram usadas e com o Thyrogen.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Discussão Este estudo respondeu 2 questões principais envolvendo a ablação da tireóide com Radioiodo 131 pós tireoidectomia por CDT: A eficácia da dose baixa é similar a alta dose? A eficácia da dose baixa não é comprometida pelo uso da tirotropina alfa (Thyrogen) em relação a suspensão da LT4 ? RESPOSTAS: A ablação com doses baixas e o uso de THSr foi eficaz mesmo em subgrupos com estágios T3 e envolvimento linfonodal. Houve menos efeitos adversos nos grupos com baixa dose e melhor QoL, com menor tempo de hospitalização.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Discussão Para pacientes não internados o uso de baixa dose é proposto, reduzindo os custos e, além disso, o Clearance de I131 é mais rápido com o uso do TSH r do que no hipotiroidismo. Sugere-se que Baixa dose + TSH r promove proteção tecidual contra a radiação reduzindo o risco de tumores secundários e satisfazendo o princípio “as low as reasonably achievable” - ALARA, ou seja, “tão baixo quanto razoavelmente possível” Os achados deste estudo revela sucesso na ablação após 6 a 9 meses e sem futuras recorrências. O seguimento a longo prazo será preciso para examinar taxas de recorrência que foram relatadas como baixas em estudos anteriores com uso de baixas doses.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Discussão Pontos fortes deste estudo: Incluiu estágios T2 e T3 e tumores com linfonodos positivos; Histopatológico era revisado; Apenas cirurgiões especializados; Scan com Tecnécio 99m pré-ablação era feito para pesquisar remanescentes tumorais; Tg sérica era dosada em 2 laboratórios por ensaio imunométrico e radioimunoensaio.

N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med 366;18 NEJM.ORG May 3, 2012 Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer Conclusão Este estudo mostrou que o uso de baixas doses de I131 e de TSH alfa é um tratamento efetivo e conveniente que reduz a exposição a radiação, promovendo benefícios para pacientes e médico. O uso de Radioiodo é crescente nos EUA com preocupação por parte de quem recebe a dose, principalmente se for tumor de baixo risco. A opção por não usar o Radioiodo em paciente com baixo risco vem sendo avaliada em um estudo randomizado no Reino Unido.