Coordenação: Luciana Sugai : CALAZAR C Daniele Junqueira Paula Gontijo Coordenação: Luciana Sugai www.paulomargotto.com.br Brasília, 15 de julho de 2010

Identificação: criança de 6 anos, sexo feminino, parda, natural e procedente de Unaí-MG, estudante da 1ª série. Informante: mãe, dona-de-casa, 27 anos QP: “Febre há 6 dias”.

HDA: Mãe refere história de febre há 6 dias de até 38,3°C, constante, picos de 3/3h, que cessava parcialmente com o uso de dipirona. Há 5 dias procurou o hospital onde foi diagnosticada amigdalite e fez uso de azitromicina por 4 dias. Evoluiu há 2 dias com tosse seca, emetizante, em acessos, sem horário preferencial, hiporexia e palidez. Devido a persistência do quadro procurou o hospital novamente há 1 dia e foi encaminhada ao HRAS para investigação.

RS: Antecedentes: Obstipação há 2 dias Nega vômitos, alterações urinárias ou sangramentos. Antecedentes: Nasceu de parto normal, a termo,gestação e parto sem intercorrências P:3580g PC:34cm E:32cm Apgar:10 Imunização atualizada DNPM adequado para a idade Nega internações, patologias, cirurgias ou transfusões prévias Alergia à amoxacilina (SIC)

Antecedentes familiares Hábitos de vida Mora em casa de alvenaria, saneamento básico completo Nega animais no domicílio História de morte de causa desconhecida de cachorros na vizinhança Antecedentes familiares Mãe, 26 anos, sadia Pai, 32 anos, sadio Irmão, 4 e 12 anos, sadios

Exame Físico BEG, hipocorada(1+/4+), taquipnéica leve , hidratada e febril(38,5°C) AR: MVF+, s/RA , FR: 30 irpm ACV: RCR em 2T, BNF, sem sopros, FC:125bpm ABD: RHA+, normotenso, com fígado palpável a 4 cm do RCD e baço palpável a 6 cm do RCE Membros bem perfundidos e sem edema

Exames laboratoriais TGP:10 TGO:47 EAS: 30/06/2010 2.090 leucócitos Densidade: 1030 pH: 6,0 CED: 12p/c Leucócitos: 8p/c Flora: 2+ Muco: 3+ Uratos amorfos: 1+ 30/06/2010 2.090 leucócitos (N54/Bast0/L40/M6/E0/B0) Hb 9,35 Ht 28,9 Plaquetas 54.800 VHS: 35mm Proteínas totais:8,1 Albumina: 4,1

Alta suspeição clinico-epidemiológica Iniciado glucantime sem diagnóstico sorológico ou parasitológico Solicitada sorologia para leishmaniose ainda em curso Evolução: Afebril a partir do 4º dia de glucantime Regressão da hepatoesplenomegalia Baço a 3cm do RCE / Fígado a 1cm do RCD Apetite preservado e boa aceitação da dieta

Exames - controle 09/07/10 Ur 37 Cr 0,7 TGO 36 TGP 34 PT 6,7 Alb 3,8 Na 141 K 3,8 Cl 102 Leucócitos 4430 N51/Bast0/L38/M9/E1/B0 Hb 10,2 Ht 30,6 Plaquetas 291.000 ECG normal

Leishmaniose visceral / Calazar Febre negra Zoonose de área tropical 90 anos de descobrimento da doença Febre de DUM-DUM, febre de Assam, febre caquexial, anemia esplênica do lactente, febre negra indiana

1936 – primeiro caso de diagnóstico in vivo no Brasil 1950 – focos em Sobral- CE, Jacobina- BA, Piauí e MG

Epidemiologia Umas da 7 endemias mundiais – OMS 500.000 casos novos/ ano Maior incidência no velho mundo América – zoonose área rural Brasil – 90% casos Epidemias urbanas – Rio de Janeiro, Teresina, Natal, São Luiz e BA

Epidemiologia Nordeste representa 70 a 90% da população parasitada 25 casos para 100.000 habitantes Mais de 3.000 novos casos são notificados todo ano em 19 de 23 estados brasileiros

Distribuição de casos autóctones de Leishmaniose Visceral segundo município, Brasil 2002 MINISTÉRIO DA SAÚDE – Secretaria de vigilância em saúde, Departamento de vigilância epidemiológica. Manual de vigilância e controle da Leishmaniose Visceral. Brasília, Ministério da Saúde, 2006.

Etiologia – Leishmania L. infantum, L. donovani e L. chagasi Parasitas intracelular obrigatórios, forma amastigota – sem flagelo e forma mastigota- flagelada Protease neutra de gp53 e lipofosfoglicose – acoplamento ao macrófago Vetor – flebótomo Lutzomyia longipalpis

Leishmania MINISTÉRIO DA SAÚDE – Secretaria de vigilância em saúde, Departamento de vigilância epidemiológica. Manual de vigilância e controle da Leishmaniose Visceral. Brasília, Ministério da Saúde, 2006.

Lutzomyia longipalpis MINISTÉRIO DA SAÚDE – Secretaria de vigilância em saúde, Departamento de vigilância epidemiológica. Manual de vigilância e controle da Leishmaniose Visceral. Brasília, Ministério da Saúde, 2006.

Reservatório MINISTÉRIO DA SAÚDE – Secretaria de vigilância em saúde, Departamento de vigilância epidemiológica. Manual de vigilância e controle da Leishmaniose Visceral. Brasília, Ministério da Saúde, 2006.

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Fisiopatologia Parasita intracelular obrigatório “ depressão atividade dos macrófagos” Padrão de resposta Th 2 Participação da IL-12 Ativação acentuada de linfócitos B

Patologia Polo hiperérgico : destruição de leishmanias Polo anérgico: manifestações exuberantes Polo intermediário: formas oligossintomáticas SRE = BAÇO, FÍGADO E MEDULA ÓSSEA

Quadro clínico 3 fases Período inicial Período de estado Período final

Período inicial: AGUDA Febre com duração inferior a quatro semanas, Palidez cutâneo-mucosa, e Hepatoesplenomegalia baço geralmente não ultrapassa 5 cm do RCE Estado geral preservado Frequentemente apresentam-se ao serviço médico fazendo uso de antimicrobianos sem resposta clínica e muitas vezes com história de tosse e diarréia

Período de estado: Febre irregular Emagrecimento progressivo Palidez cutâneo-mucosa Aumento da hepatoesplenomegalia Quadro arrastado, em geral, com mais de dois meses de evolução Comprometimento do estado geral

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Período final: Febre contínua Comprometimento mais intenso do estado geral Desnutrição (cabelos quebradiços, cílios alongados e pele seca) Edema de mmii  anasarca Hemorragias (epistaxe, gengivorragia e petéquias) Icterícia Ascite Óbito geralmente por infecções bacterianas e/ou sangramentos Se não tratada  90% letalidade

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Diagnóstico e tratamento O diagnóstico e tratamento dos pacientes deve ser realizado precocemente e sempre que possível a confirmação parasitológica da doença deve preceder o tratamento. Em situações onde o diagnóstico sorológico e/ou parasitológico não estiver disponível ou na demora da liberação dos mesmos, o início do tratamento não deve ser postergado.

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Diagnóstico Infecção Assintomática: Sem evidências clínicas da doença Exames sorológicos (IFI/ELISA) Intradermorreação de Montenegro (IDRM) reativa Áreas endêmicas Evidências imunológica e epidemiológica da infecção Não são notificados ou tratados

Forma oligossintomática Áreas endêmicas Duração de aproximadamente 15 dias Cura espontânea Febre, hepatomegalia, hiperglobulinemia e VHS elevado Punção aspirativa de MO pode ou não mostrar a presença da Leishmania não sendo, a princípio, indicada a sua realização IDRM pode ser positiva Sorologia reagente

Diagnóstico Forma sintomática Período inicial Anemia discreta – Hb > 9g/dl Leucócitos sem alterações significativas Predominância de células linfomonocitárias Plaquetas podem estar normais VHS >50mm Proteínas totais e frações discretamente alteradas

Período de estado Anemia, trombocitopenia, leucopenia (predominância de células linfomonocitárias) Inversão da relação albumina/globulina aminotransferases (2-3 vezes o VR) bilirrubinas discreto de Ur e Cr

Diagnóstico Anticorpos específicos anti-Leishmania elevados IDRM negativa Formas amastigotas do parasita presentes em esfregaço de aspirado de MO, baço, fígado e linfonodos

Diagnóstico Imunológico: IFI ELISA Positivas a partir de 1:80 Títulos iguais a 1:40  nova amostra em 30 dias ELISA Reagente ou não. Reações cruzadas leishmaniose tegumentar americana (LTA) e doença de Chagas

IDRM, ou teste de leishmanina: Na presença de dados clínicos e laboratoriais, um teste sorológico reagente reforça o diagnóstico de LV Teste reagente, na ausência de manifestações clínicas sugestivas de LV, não autoriza o início do tratamento. IDRM, ou teste de leishmanina: Hipersensibilidade cutânea retardada a antígeno de Leishmania (resposta imune celular) Sempre negativo durante o período de estado da doença e imunossupressão Positivo após a cura clínica dentro de 6 meses a 3 anos após o término do tratamento.

Parasitológico: Punção aspirativa esplênica: método mais sensível (S 90-95%) para demonstração do parasita Prática limitada pelas possíveis complicações Outros: aspirado de MO, biópsia hepática e a aspiração de linfonodos Exame direto Isolamento em meio de cultura (in vitro) Inoculação em hamsters  tempo de positividade: 1 – 3 meses

PCR Amplificação do DNA do parasita Nova perspectiva para o diagnóstico da LV Sensibilidade de 94-100%

Diagnósticos diferenciais Parasitoses Malária Toxoplasmose adquirida Toxocaríase Esquistossomose mansônica Viroses HIV Hepatite crônica com cirrose Mononucleose Linfoproliferativas Linfomas e leucemias Bacterianas Endocardites subagudas Febre tifóide Enterobacteriose septicêmica prolongada TB miliar Brucelose Fúngicas profundas Histoplasmose disseminada Coccidiodomicose

No cão Cães assintomáticos: Cães oligossintomáticos: ausência de sinais clínicos sugestivos da infecção por Leishmania Cães oligossintomáticos: presença de adenopatia linfóide, pequena perda de peso e pêlo opaco. Cães sintomáticos: todos ou alguns sinais mais comuns da doença como as alterações cutâneas (alopecia, eczema furfuráceo, úlceras, hiperqueratose), onicogrifose emagrecimento, ceratoconjuntivite, paresia dos membros posteriores, diarréia e hemorragia intestinal

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Tratamento em cães Não diminui a importância do cão como reservatório do parasito Induz remissão temporária dos sinais clínicos Não previne recidivas Efeito limitado na infectividade de flebotomíneos Risco de selecionar parasitos resistentes às drogas utilizadas para o tratamento humano

Tratamento Antimoniais pentavalentes Droga de 1ª escolha Atuam nas formas amastigotas do parasita, inibindo sua atividade glicolítica e a via oxidativa de ácidos graxos Dose recomendada: 20mg/kg/dia, com aplicação EV ou IM, por no mínimo 20 e no máximo 40 dias limite máximo de 2 a 3 ampolas/dia

Falha terapêutica: não ocorre cura clínica após a segunda série Recidiva: Recrudescimento da sintomatologia, em até 12 meses após cura clínica Segundo tratamento com a mesma dose por tempo mais prolongado (no máximo 40 dias) Falha terapêutica: não ocorre cura clínica após a segunda série droga de 2ª linha

Glucantime Efeitos colaterais Distúrbios de repolarização dose-dependente (inversão e achatamento da onda T e aumento do intervalo QT). Realizar ECG semanal durante o tratamento. Caso haja desenvolvimento de arritmias, o medicamento deve ser suspenso e o paciente tratado com drogas alternativas. Artralgias, adinamia, anorexia, dor no local da aplicação (IM) e aumento da diurese por perda transitória da capacidade de concentração urinária Aumento da amilase e lipase Interrupção do tratamento se aumento acima dos níveis normais de 4X para amilase e 15X para lipase

Glucantime Contra-indicações: Pacientes que fazem uso de beta-bloqueadores e drogas antiarrítmicas Pacientes com insuficiência renal ou hepática Gestantes nos dois primeiros trimestres da gestação ECG  intervalo QT> 400ms (homens) e 450 ms (mulheres), QTcorrigido > 500ms (crianças)

Glucantime Controle: Exames realizados antes e semanalmente durante o tratamento HC, ALT e AST, Ur e Cr ECG antes, só se houver suspeita de cardiopatia

Anfotericina B Droga leishmanicida mais potente disponível comercialmente Atua nas formas promastigotas e amastigotas do parasita, tanto in vitro quanto in vivo Mecanismo de ação: ligação preferencial com ésteres (ergosterol ou episterol) presentes na membrana plasmática da Leishmania

Anfotericina B Critérios de gravidade Desnutrição grave Diarréia + desidratação Infecção bacteriana Leucopenia  <1000leuc/mm3 Anemia  Hb < 7g/dL Icterícia Edema generalizado Sinais de toxemia Idade < 6 meses ou > 65 anos Associação com doenças imunossupressoras Primeira escolha: pacientes com sinais de gravidade Dose: 1mg/kg/dia, em dias alternados máximo de 3g de dose total Crianças Dose total de 15 a 25 mg/kg de peso, em dias alternados

Anfotericina B Efeitos colaterais: Dose-dependentes: Flebite, cefaléia, febre, calafrios, astenia, dores musculares e articulares, vômitos e hipotensão Infusão rápida (<1 hora) Instalação de hiperpotassemia alterações CV, até PCR Ao longo do tratamento: Sobrecarga hídrica Hipopotassemia perda aumentada de K no TCD

Anfotericina B Comprometimento renal ocorre em praticamente todos os pacientes TFG diminui em aproximadamente 40% estabilizando-se ao redor de 20-60% dos valores normais Vasoconstrição renal Alterações totalmente reversíveis, quando a droga é usada nas doses recomendadas

Anfotericina B Recomendações: Fazer sobrecarga de sódio antes da infusão com SF 0,9 % a fim de reduzir toxicidade renal. Monitorizar PA, FC FR e Tax durante a infusão. Controlar eletrólitos, função renal e hepática

Anfotericina B lipossomal Menor toxicidade Custo elevado Indicação: IR , transplantados renais Toxicidade ao desoxicolato de anfotericina B ou toxicidade cardíaca durante uso do Antimoniato de N-metil glucamina Falha terapêutica Dose: 1 a 1,5 mg/Kg/dia durante 21 dias, ou como alternativa a dose de 3,0 mg/Kg/dia durante 10 dias

Outras drogas: Alopurinol Pentamidina Sulfato de aminosidina Miltefosina

Infecções Pacientes neutropênicos Febre característica do quandro de LV Infecções bacterianas tendem a ser graves e podem não vir acompanhadas de sinais e sintomas sugestivos Sítios de infecção mais frequentes: pele, os tratos respiratório, digestivo e urinário, e o ouvido médio

Oxacilina + ceftriaxona (ou cefepime) Sinais de toxemia  terapia antibiótica empírica prontamente iniciada após os procedimentos diagnósticos Hemocultura, urocultura, radiografia de tórax e cultura de outras secreções e líquidos Oxacilina + ceftriaxona (ou cefepime) tempo mínimo de dez dias ou revisto e ajustado caso se defina o sítio da infecção

Antibioticoprofilaxia Indicações: < 2 meses 500 neutrófilos/mm³ ou menos Ceftriaxona 75 a 100mg/kg/dia  uma ou duas aplicações EV + Oxacilina 100 a 200mg/kg/dia  quatro aplicações EV Neutropenia: ATB suspenso três a cinco dias após neutrófilos > 500 células/mm3, desde que culturas negativas e na ausência de piora clínica. Menores de 2 meses: ATB por sete dias

Suporte

Suporte Dieta por sonda enteral nos casos graves Vitamina K: Pacientes com icterícia e TAP < 70% Dose: 1 a 5mg de vitamina K EV a cada 24h, por 3 dias. Fatores de estimulação de colônias de neutrófilos: restrito aos gravemente neutropênicos, portadores de complicações infecciosas e que não estão respondendo satisfatoriamente às medidas iniciais. Dose: 3 a 5µ/kg/dia, via subcutânea, uma vez/dia, por 3 a 5 dias.

Critérios clínicos de cura Desaparecimento da febre por volta do 2º ao 5º dia de tratamento Regressão da esplenomegalia  50% até o fim do tratamento Melhora dos parâmetros laboratoriais a partir da 2ª semana Eletroforese de proteínas  meses para se normalizar Ganho ponderal – retorno do apetite Seguimento aos 3, 6 e 12 meses após tratamento Eosinofilia ao final do tratamento ou ao longo dos seguimentos é sinal de bom prognóstico

Controle epidemiológico Notificação compulsória Tratamento dos doentes Inquérito sorológico de cães Inseticidas Padrão nutricional infantil Proteção do meio ambiente Vacina?

Obrigada!

Referências Bibliográficas MINISTÉRIO DA SAÚDE – Secretaria de vigilância em saúde, Departamento de vigilância epidemiológica. Manual de vigilância e controle da Leishmaniose Visceral. Brasília, Ministério da Saúde, 2006. MINISTÉRIO DA SAÚDE – Secretaria de vigilância em saúde, Departamento de vigilância epidemiológica. Leishmaniose Visceral Grave – Normas e Condutas. Brasília, Ministério da Saúde, 2006. COSTA, Bruno Vaz et.al. Rotinas de atendimento em pediatria. Leishmaniose Visceral (Calazar). Hospital Regional da Asa Sul, Brasília, 2009. GENARO, Odair. Leishmaniose Visceral Americana. In: VERONESI, R., FOCACCIA, R. Veronesi: Tratado de Infectologia. 2ª edição. São Paulo: Editora Atheneu; 2004. Cap 10; p. 56-72