Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia Hiperandrogenismo Rubens A C Filho Endocrinologia e Metabologia

Definição: Sinais de Virilização É o excesso de hormônios androgênios, ou uma maior ação desses, produzindo manifestações clínicas como: Hirsutismo – Excesso de pêlos androgenizados em áreas sexuais Acne Oleosidade cutânea Irregularidade menstrual – Amenorréia, oligomenorréia Infertilidade Hipertrofia de clitóris Alopécia androgênica Voz rouca Modificação do padrão de pêlos pubianos (padrão masculino) Sinais de Virilização

Hirsutismo Pêlos: Terminal Vellus Androgênios Espesso Finos Macios Não pigmentados Predominam por todo o corpo antes da puberdade Espesso Pigmentados Antes da puberdade no escalpe e sobrancelhas “É a presença na mulher de pêlos terminais em número aumentado na face, no tórax, no dorso, na parte inferior do abdome e na região interna das coxas.”

Unidade Pilo-Sebácea Testosterona Dehidrotestosterona (DHT) 5-Redutase 3-Glucoronídeo Androstenediol Androgênio ativo no folículo

Hirsutismo e Acne Pêlos escuros, encaracolados e espessos

Hirsutismo

Fontes de Androgênios Circulantes na Mulher Supra-Renais Ovários 50% Androstenediona 50% 50% 25% Testosterona 25% 20% DHEA 80% 5% SDHEA 95%

Condições que Afetam a Síntese de SHBG Aumentam Hipertireoidismo Gravidez Uso de estrogênio Cirrose hepática Diminuem Hipotireoidismo Uso de androgênio Uso de corticosteróide Obesidade Acromegalia

Causas de Aumento dos Androgênios e Hirsutismo Causas Ovarianas Síndrome dos ovários policísticos (75%) Hipertecose Tumores ovarianos produtores de androgênios Virilização da gravidez (luteoma) Causas Supra-Renal Hiperplasia adrenal congênita ou de início tardio (3%) Tumores adrenais produtores de androgênios Síndrome de Cushing Outras Causas Idiopático ou hirsutismo familiar (15%) Hiperprolactinemia (aumento de DHEA) Feminização testicular incompleta Estado pós-menopausa Iatrogênico: androgênios, ciclosporina, danazol, diazóxido, minoxidil, fenitoína

Considerações Diagnósticas Mulher com testosterona normal ou aumentada e SDHEA aumentada, aponta para doença supra-renal. Testosterona aumentada e SDHEA normal ou pouco aumentada, aponta para doença ovariana.

Síndrome dos Ovários Policísticos

Introdução Em 1935 Stein e Leventhal descreveram a associação de ovários policísticos com amenorréia, hirsutismo e obesidade. Anos mais tarde, o aumento da relação LH/FSH se tornou critério diagnóstico da síndrome quando associado com ovários policísticos.

Patogênese Hiperandrogenismo Adrenais? Ovários? Qual a origem do excesso de androgênios? Adrenais? Ovários? Provavelmente os dois *Kirschner A e cols. J Clin Endocrinol Metab 33:199,1971

Hipóteses Da estrona Distúrbio primário na secreção do GnRH Do aumento dos androgênios intra-ovariano

Hipótese da Estrona Androstenediona Adrenais Hipófise Ovários Estrona Sensibiliza céls. LH ao GnRH Adrenais Aromatase Hipófise Ovários Estrona + LH

Contra Hipótese da Estrona A estrona é um estrogênio fraco e não se conseguiu alterar a secreção de gonadotrofinas com a elevação dos seus níveis Existem casos de hiperandrogenismo ovariano com níveis de LH normais

Distúrbio Primário na Secreção do GnRH Na SOP clássica, o padrão de resposta das gonadotrofinas ao estímulo com o GnRH é similar ao de homens Moderadas elevações na testosterona plasmática estimulam o aumento da relação LH/FSH, enquanto grandes elevações suprimem

Alterações nos Pulsos de GnRH

Hipótese do Aumento dos Androgênios Intra-Ovariano Hiperandrogenemia Atresia Folicular Aumento dos Androgênios Intra-Ovariano Bloqueio da Esteroidogênese Ovariana Elevação dos Androgênios Extra-Ovariano Desregulação da Secreção de Androgênios Aumento da Ação do LH Elevação do LH *Barnes R e cols. Ann Intern Med 110:386-399,1989

Atresia Folicular e Parada da Maturação É característico na SOP Um aumento na concentração de androgênios intra-ovariano pode resultar como causar a atresia folicular A administração repetida de pequenas doses de FSH, reduz os níveis de androgênios, aumenta o estradiol e resulta em ovulação

Excesso de Androgênios Extra-Ovariano Altas concentrações são necessárias para se aumentar os androgênios intra-ovariano Mulheres com elevações pequenas de androgênios não apresentam aumento dos androgênios intra-ovariano (ex:hiperplasia adrenal congênita parcial)

Bloqueio da Esteroidogênese Ovariana Defeitos primários na biossíntese de estrogênios a partir dos androgênios, resulta em aumento das concentrações de androgênios intra-ovariano (ex:deficiência de 3Beta-HSD, 17KS-Redutase e de Aromatase)

Desregulação da Esteroidogênese As mulheres com SOP clássica apresentam um aumento importante da 17-(OH) Progesterona, Androstenediona e Testosterona, quando estimuladas com agonista do GnRH (Nefarelina) - Respondem como homens Ocorre uma desregulação na atividade da 17-Hidroxilase e 17,20-liase *Barnes RB e cols. N Engl J Med 320:559-565,1989

Síndromes de Resistência Insulínica e SOP Síndrome HAIR-AN - Hiperandrogenismo - Resistência Insulínica - Acantose Nigricans Qualquer forma de resistência insulínica severa pode estar associada com a SOP Muitas mulheres com SOP têm uma forma de resistência insulínica, hiperinsulinemia e síndrome metabólica, não necessariamente associado à obesidade

Síndrome de Resistência Insulínica Insulina Inflamação IL6 IL1 TNF Resistina Visfatina < Adiponectina Alteração da Sinalização Dislipidemia Aterogênica Músculo HDL Baixo TG Alto LDL Peq e Densa Apo B Alta > PAI-1 > PA Fígado 80-88 cm ♀ 94-102 cm ♂ + Adipogênese Adiposo Hiperinsulinemia Compensatória Pâncreas

Acantose Nigricante

Hiperinsulinemia SHBG IGF – 1 livre IGFBP – 1 Hiperandrogenismo IGF-1 Receptores: LH Insulina IGF-1 Insulina Teca Hiperandrogenismo Ovário

Pode Estar Relacionado: Síndrome de Cushing Hiperplasia Adrenal Congênita Tumores virilizantes do ovário ou adrenal Hiperprolactinemia Hipertireoidismo Hipotireoidismo

Quadro Clínico A SOP se constitui num grupo heterogêneo de desordens, onde as manifestações clínicas variam desde a forma chamada clássica, até a presença isolada de um ou mais dos componentes da síndrome.

Diagnóstico Dois ou Mais dos Seguintes Achados após se excluir outras causas que podem causar quadro semelhante: Oligo-ovulação ou Anovulação (Amenorréia ou Oligomenorréia) Hiperandrogenemia ou Hiperandrogenismo (manifestações clínicas) Ovários policísticos ao ultra-som

Algoritmo para Diagnóstico -Qualquer 2 das seguintes 3 desordens confirmada: Oligomenorréia ou amenorréia Hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopécia) ou hiperandrogenemia (níveis elevados de testosterona total ou livre) Ovários policísticos ao US -Exclusão das seguintes desordens: Hiperprolactinemia Hiperplasia adrenal congênita não-classica Síndrome de Cushing Neoplasia secretora de androgênio Acromegalia Síndrome dos ovários policísticos Estudos preliminares Risco de CA Endométrio Risco de Intolerância à Glicose Colesterol, HDL, LDL e Triglicerídeos de jejum Risco de Apnéia Obstrutiva do sono Biópsia de endométrio se o risco aumentar TOTG se o riso aumentar Polissonografia se o risco aumentar

Manifestações Básicas Distúrbios menstruais Hirsutismo e Acne Obesidade

Alterações Menstruais Amenorréia Distúrbios Menstruais Oligomenorréia Hipermenorréia Anovulação Infertilidade Ciclo Monofásico

Hirsutismo Leve Moderado Hirsutismo Severo Hiperandrogenismo

Efeitos dos Androgênios nos Pêlos Folículo Piloso Terminal Folículo Sebáceo Produção de Sebo Pêlos Sexuais ( Acne )

Incidência de Achados Clínicos em Mulheres com SOP Média Variação Infertilidade 74 35-94 Hirsutismo 69 17-83 Amenorréia 51 15-77 Obesidade 41 16-49 Sangramento Funcional 29 6-65 Dismenorréria 23 Virilização 21 0-28 Menstruação normal 12 7-28 *Goldzieher JW Progress in Infertility 2nd ed 1975

Diagnóstico Difícil, porque nem todas as pacientes têm a síndrome típica As mulheres com SOP são clinicamente indistinguíveis de outras com síndromes que cursam com excesso de androgênios

Diagnóstico História Exame físico detalhado Laboratório

História Crescimento de pêlos próximo a puberdade, o que pode não ser progressivo Irregularidade menstrual Infertilidade Aumento de peso Familiares com Diabetes tipo 2? Episódios de Hipoglicemia

Exame Físico Obesidade - aspecto da obesidade Localização dos pêlos - diferenciar de hipertricose Sinais de virilização Estrias - aspecto destas

Laboratório FSH LH Estradiol Estrona DHEAS Testosterona total Testosterona livre Androstenediona Prolactina 17 (OH) progesterona Glicemia jejum Insulina jejum Homa-IR (G X Ij / 22,5) – Glicose em mmol

Avaliação do Laboratório Testosterona total normal não exclui hiperandrogenismo Testosterona >350ng/dL indica tumor virilizante e se >200ng/dL é sugestivo DHEAS >800ug/dL (basal) sugere tumor supra-renal LH/FSH aumentado E1/E2 aumentado Homa-IR aumentado (>3) – Resistência insulínica

Investigação com Imagens O achado ultra-sonográfico de ovários policísticos somente ocorre em cerca de 50% das pacientes A tomografia, assim como a ultra-sonografia e a ressonância magnética, podem ajudar na localização de lesões de ovário, supra-renais e outros locais

Diagnóstico Diferencial Síndrome de Cushing Hiperplasia Adrenal Congênita Tumores Produtores de Androgênios Tumores Produtores de Estrogênio Hipertecose Ovariana Hiperprolactinemia Hiper e Hipotireoidismo

Tumor Virilizante em Menina de 2 anos de Idade

Tratamento Objetivos - Um ou mais: 1- Supressão da produção androgênica supra-renal e ou ovariana 2- Alteração do binding dos androgênios com as proteínas plasmáticas 3- Dificultar a conversão periférica de precursores androgênicos para androgênios ativos 4- Inibição da atividade androgênica no tecido alvo

Hirsutismo e Acne Espironolactona (anti-androgênico) Acetato de Ciproterona (anti-androgênico, tem efeito progestágeno) Flutamida (anti-androgênico não esteróide) 250mg 2 X dia + Estrogênio e Progesterona Cetoconazole Prednisona

Anovulação Citrato de Clomifeno - 50 a 100mg/dia por 5 dias - Esteróide sintético, age nos receptores de estrogênio no hipotálamo - Aumenta o GnRH GnRH em pulsos - induz a ovulação hCG

Na Resistência Insulínica e Hiperandrogenismo Mudança hábitos de vida (alimentação, atividade física, interromper fumo) Emagrecimento, ou pelo menos redução da circunferência abdominal Metformina – Melhora a hiperinsulinemia, melhora acantose nigricante e pode induzir ovulação – Regulariza a menstruação naquelas com mudança de hábitos

Cirurgia Praticamente não se indica, mas pode ser tentada em pacientes que não conseguiram ovular com métodos farmacológicos - Trabalhos recentes em que se usou a laparoscopia, muitas pacientes passaram a ovular espontaneamente e outras passaram a responder ao clomifeno.