XII Congresso Médico de Pneumologia e Tisiologia da SOPTERJ Asma e Tabagismo

XII Congresso Médico de Pneumologia e Tisiologia da SOPTERJ Sem Conflito de Interesse a Declarar 26 de setembro de 2009 – Rio de Janeiro - RJ Pierre d’Almeida Telles Filho http://www.asmabronquica.com.br

A maioria dos estudos que investiga a inflamação na asma está centrada em não-fumantes Acredita-se que a fumaça do cigarro possa modificar a inflamação brônquica associada à doença

Prevalência do Tabagismo A OMS estima em ~1,25 bilhão de fumantes no mundo. No Brasil variou de 9,8 a 21% em 27 capitais . Nos EUA e no Reino Unido o tabagismo entre os pacientes com asma oscila entre 17-35%. Nos países em desenvolvimento pelo menos 50% dos asmáticos fumam. 50% da população mundial está exposta à fumaça do cigarro. Thomson NC at al. Eur Respir J 2004;24:822-33 Vigitel – MS – 2008 Viegas CAA. J Bras Pneumol 2009;35:197-198

Exposição Ambiental à Fumaça do Cigarro Asma e Tabagismo Exposição Ambiental à Fumaça do Cigarro 60% das crianças entre 3-11 anos estão expostas à fumaça do cigarro. 25% das crianças convivem com pelo menos um fumante. Os pais são responsáveis por 90% da exposição à fumaça do cigarro no lar. Centers for Disease Control and Prevention - 2007

PERCENTUAL DE CRIANÇAS COM PELO MENOS UMA HOSPITALIZAÇÃO POR EXACERBAÇÃO DE ASMA DE ACORDO AO EXPOSIÇÃO AMBIENTAL À FUMAÇA DO CIGARRO Gerald L. B. et.al. Chest 2009;135:911-916

PERCENTUAL DE CRIANÇAS COM PELO MENOS UM ATENDIMENTO DE EMERGÊNCIA POR EXACERBAÇÃO DE ASMA DE ACORDO AO EXPOSIÇÃO AMBIENTAL À FUMAÇA DO CIGARRO Gerald L. B. et.al. Chest 2009;135:911-916

Asma e Tabagismo Difícil controle – maior gravidade Aumento da morbidade e mortalidade Declínio mais rápido da função pulmonar Responde mal às medicações Maior procura por atendimento médico/hospitalar Boulet LP, et al. Smoking and asthma:clinical&radiologic features, lung function, and airway inflammation. Chest. 2006 Ulrik CS, Lange P. Cigarette smoking and asthma. Monaldi Arch Chest Dis. 2001 Lange P, et al. A 15 year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998 Siroux V, et al. Relationships of active smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study. Eur Respir J 2000 Chalmers GW, et al. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 2002 Thomson NC, et al. Corticosteroid insensitivity in smokers with asthma: clinical evidence, mechanisms, and management. Treat Respir Med. 2006

Asma, Tabagismo e Gravidez Exposição intrauterina ao tabaco Risco aumentado de natimorto Risco aumentado de mortalidade perinatal Baixo peso fetal Recém-nascido prematuro Descolamento prematuro da placenta Breton M-C, et al. Thorax 2009;64;101-6. Kinney, HC, et al. N Engl J Med 2009;361:795.

Asma e Tabagismo Asma Fumantes Não-fumantes nº pacientes 22 27 Sexo M/F 9/13 16/11 Idade (anos) 31± 8 (20-44) 29 ± 6 (20-42) Tempo de asma 14 ± 9 (1-31) 17 ± 10(2-39) Atopia, nº (%) 18 (82) 25 (93) maços-anos 14,0 ± 7,6 (5-32) Institut Universitaire de cardiologie et de pneumologie de l’Université Laval - Québec, Canada um maço-ano = 20 cigarros fumados por dia por 1 ano Boulet LP, et al. Chest 2006;129:661-8

Asma e Tabagismo Asma Fumantes Não-fumantes Celularidade total,/108 0,49 (0,05-3,21) 0,30 (0,006-5,41) Eosinófilos, % 3,7 ± 7,5 6,7 ± 12,3 Neutrófilos, % 36,1 ± 18,1 26,2 ± 23,8† Macrófagos, % 56,6 ± 19,3 61,9 ± 25,2 Linfócitos, % 1,0 ± 0,7 1,4 ± 1,3 † p < 0,05 Boulet LP, et al. Chest 2006;129:661-8

Asmáticos que fumam vs não-fumantes Escore de Controle da Asma Fumantes: 77.7% ± 15.4 Não-fumantes: 85.7% ± 10.7 (p < 0,05) Questionário de Controle da Asma (Juniper): Fumantes/Não-fumantes:1.5 ± 0.6 vs 1.1 ± 0.8 (p > 0,05) Escore de Sintomas Respiratórios: - Fumantes/Não-fumantes: 6.02 ± 5.6 vs 1.97 ± 2.2 (p < 0,05) Atendimentos de Emergência no Último ano: - Fumantes/Não-fumantes: 0.36 ± 0.9 vs 0.04 ± 0.2 (p > 0,05) Boulet LP, et al. Chest 2006;129:661-8.

Avaliação da Função Pulmonar: Asmáticos que fumam vs não-fumantes VEF1 % previsto* 87.0 ± 13.3 89.3 ± 13.7 CVF % previsto * 106.3 ± 17.9 100.2 ± 12.6 VEF1 / CVF valor absoluto 70.4 ± 9.0 † 76.0 ± 8.2 † FEF 25-75 % previsto * 55.2 ± 14.5 † 70.3 ± 19.9† CPT % previsto * 102.8 ± 13.9 97.5 ± 11.0 CRF % previsto * 105.6 ± 15.6 † 92.7 ± 12.0 † VR % previsto * 111.1 ± 29.8 97.8 ± 23.8 DLCO % previsto * 90.5 ± 11.4 † 99.3 ± 15.1 † RAW % previsto * 205.2 ± 56.0 † 154.8 ± 52.0 † C (L/cm H2O) 0,19 ± 0,06 † 0,25 ± 0,12 † † p < 0,05 Boulet LP et al. Chest. 2006;129:661-8.

TCAR – Asma e Tabagismo Variáveis Fumantes Não-fumantes Nº de pacientes 16 23 Área com enfisema % 18,8 4,4 Bronquiectasias % Heterogeneidade do parênquima % Inspiratória Expiratória 8,7 68,8 69,6 Área total das vias aéreas, mm2 27,2 ± 11,3 34,1 ± 12,0 Área da luz brônquica, mm2 9,4 ± 4,9 † 13,8 ± 5,9 † Espessura da parede brônquica mm2 17,8 20,3 Dados – média ± DP - † p < 0,05 TCAR (inspiração) : normal TCAR (inspiração):enfisema centrilobular e bronquiolite respiratória Boulet LP, at al. Chest 2006;129:661-68

Espirometria Seriada - Queda do VEF1 em 10 anos Asma e Tabagismo Espirometria Seriada - Queda do VEF1 em 10 anos Idade = 18-40 anos Total = 4.000 n % de queda Sem asma / nunca fumaram 2.393 8,5 Com asma / não-fumantes 437 10,1 Sem Asma / Fumantes 514 11,1 Asma e tabagismo 101 17,8† † > 15 cigarros.dia-1 Apostol GG et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:166-72

Tabagismo e Inflamação Brônquica Grupo Controle – Sem Asma Não fumantes p Fumantes sem asma Celularidade Total, 106/mL 9,8 (7-38) NS 10,0 (3-19) Neutrófilos, 106/mL 3,0 (0,5-9,3) 3,6 (1,4-9,8) Eosinófilos, 106/mL 0 (0-0) Neutrófilos, % 22 (7-37) 0,04 42 (21-51) Eosinófilos, % IL-8, pg/mL 561 (78-1090) 0,03 1310 (770-3300) ECP, μg/L 18 (12-48) 70 (50-90) VEF1 % teórico 103,9 ±13,6 92,7 ±15,4 Fumo/maços-anos 20,1(14,4)† † um maço-ano = 20 cigarros fumados por dia por 1 ano Chalmers GW, et al. Chest 2001;120:1917-1922

Tabagismo e Inflamação Brônquica Asma Leve Não-fumantes p Fumantes Celularidade Total, 106/mL 13,0 (6-22) 0,003 24,5 (19-29) Neutrófilos, 106/mL 3,2 (08-7) 0,0001 9,1 (6,9-17,8) Eosinófilos, 106/mL 0,35 (0,05-0,76) 0,03 0,09 (0-0,26) Neutrófilos, % 23 (16-48) 47 (34-63) Eosinófilos, % 3,6 (0,8-6,3) 0,002 0,4 (0-1,0) IL-8, pg/mL 660 (486-1045) 0,01 945 (701-2482) ECP, μg/L 129 (35-604) NS 93 (45-309) VEF1 % teórico 86,6 ±15,6 84,8 ±14,6 Fumo/maços-anos 21,0 (16,6)† † um maço-ano = 20 cigarros fumados por dia por 1 ano Chalmers GW, et al. Chest 2001;120:1917-1922

Influência do Cigarro na Inflamação e Remodelamento na Asma Leve Não-fumantes (n=12) Fumantes (n=12) Idade (anos) 25,8 ± 2,3 32,7 ± 2,3 Sexo (M / F) 3 / 9 4 / 8 VEF1 (% pred) 92,3 ± 4,7 88,4 ± 4,4 FEF25-75% (% pred) 71,8 ± 6,6 62,6 ± 6,0 CP20 (mg / ml) 1,5 ± 1,3 (0,46 -7,92) 1,7 ± 0,9 (0,3 - 15,4) Tempo de Asma (anos) 15,3 ± 1,3 15,7 ± 3,1 Maços-anos Ø 16,7 ± 2,2† † um maço-ano = 20 cigarros fumados por dia por 1 ano St-Laurent J et al. Clin Exp Allergy. 2008

Normal

Hiperplasia caliciforme Metaplasia escamosa St-Laurent J, et al. Clin Exp Allergy 2008

Características Inflamatórias p < 0.05 Fumantes Não-fumantes St-Laurent J, et al. Clin Exp Allergy 2008

Características Inflamatórias * p < 0.05 * * Qualitative scoring technique (0 to 8) Medians of positively stained cells/m2 of connective tissue St-Laurent J, et al. Clin Exp Allergy 2008

Competição do Substrato Via da Arginina L-Arginina Arginase I Ornitina Citrulina ODC OAT Poliaminas Prolina L-NG – hidroxi-arginina iNOS NO + O2- CAT Crescimento de células e tecidos Hiperplasia celular e deposição de colágeno Competição do Substrato iNOS: sintase do óxido nítrico induzível ODC: ornitina descarboxilase OAT: ornitina aminotransferase CAT: cationic amino acid transporter

Escore de imunoresponsividade da Arginase I, ODC e iNOS no epitélio de pacientes com asma que fumam e não fumam p<0.05 E s c o r e E p i t e l i a l p<0.05 p=NS Arginase I ODC iNOS iNOS: sintase do óxido nítrico induzível ODC: ornitina descarboxilase Asma fumantes Asma não-fumantes Bergeron C et al. Jaci 2007; 119:391-7

Asma não-fumantes Asma fumantes Arginase I ODC iNOS x 400 Bergeron C et al. Jaci 2007; 119:391-7

Asma e Corticóide A atividade anti-inflamatória mediada pelo corticóide está comprometida na asma severa e na DPOC quando comparada com à sua efetividade na asma leve/moderada. Barnes PJ. Nat Ver Immunol 2008;8:183-92

Asma, Tabagismo e Corticóide A exposição à fumaça do cigarro reduz a expressão do receptor de corticóide. O estresse oxidativo pode contribuir para o desenvolvimento de inflamação crônica reduzindo a sensibilidade dos corticóides: Redução da atividade da histona deacetilase-2 (HDAC-2) Ativação da phosphoinositol-3 kinases (PI3K) - via de sinalização (PI3K/Akt) Marwick JA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:542-48.

Asma, Tabagismo e Corticóide Marwick JÁ, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:542-48.

Remodelação da Cromatina Ac – active chromatin –

Remodelação da Cromatina p300/CBP-associated factor (PCAF) (cyclic adenosine monophsophate response element-binding protein)-binding protein (CBP)

Atividade da HDAC Barnes PJ. ERS 2008

Teofilina e Corticóide Inalado no Asmático que Fuma Spears M. et al. Eur Respir J 2009;33: 1010-1017

Conclusões O Tabagismo está associado a maior gravidade da asma, declínio mais acelerado na função pulmonar e má resposta ao tratamento. A fumaça do cigarro modifica o padrão inflamatório da asma (mais células, mais neutrófilos). Remodelamento – Arginase I. Hiperplasia caliciforme / Metaplasia escamosa – alterações estruturais observadas na DPOC “precoce”. Redução da atividade HDAC-2 decorrente do estresse oxidativo Ativação da phosphoinositol-3 kinases (PI3K) - via de sinalização (PI3K/Akt)

Fumantes com Asma podem evoluir para DPOC (Overlap Syndrome) Gibson PG, Simpson JL. Thorax 2009;64:728-35

Estratégias para a cessação do tabagismo trazem efetivos benefícios para os pacientes com asma.