III ENCONTRO NACIONAL DE TUBERCULOSE Salvador, Bahia, Junho/2008 Conduta na hepatopatia medicamentosa e no paciente hepatopata Pedro Dornelles Picon Hospital Sanatório Partenon SES/Porto Alegre/RS

Frequência de hepatotoxicidade dos esquemas STH, RHE e RHZ, em adultos VT, no RS/Brasil. * Hepatoxicidade ao esquema RHE. J.Pneumol, 1980; 6:S68. ** In: Epidemiologia, Diagnóstico e Tratamento em Clínica e Saúde Pública. Rio de Janeiro: MEDSI, 1993: 531-543. ***J Pneumol 2000; 26(Supl3):S20. **** Congresso SBPT, Salvador, Bahia, 2004. *****J Bras Pneumol 2006;32(S217-S352):S266.

Morbidades associadas à TB em adultos da US Sanatório, Porto Alegre/RS, 2003 - 2006

Morbidades associadas à TB em adultos internados no Hospital Sanatório Partenon (HSP), RS, 1989 - 2006 Prevalência de alcoolismo, drogadição e de infecção pelos HIV, HCV e HBV, na US Sanatório e no HSP. Porto Alegre, 2003 - 2006 US Sanatório (%) HSP HIV 29,3 39,5 HCV 10,6 22,1 HBV - 0,5 Dogadição 20,3 34,7 Alcoolismo 24,3 55,1

PREVENÇÃO da hepatotoxicidade identificação de fatores de risco para hepatotoxicidade prescrição de esquemas menos hepatotóxicos doses adequadas dos fármacos

FATORES DE RISCO para a hepatotoxicidade da associação RH (RHE e depois RHZ) no RS Anos 1977 a 1990: - Sexo feminino - Idade superior a 60 anos - Tuberculose miliar (TB miliar) - Mau estado geral (MEG) - Doença hepática crônica (DHC) - Doses elevadas de tuberculostáticos * Tuberculose: Epidemiologia, Diagnóstico e Tratamento em Clínica e Saúde Pública. Rio de Janeiro: MEDSI, 1993: 543-559 Após 1990: - Uso de anticonvulsivantes - Infecção pelo HIV - Uso de ARV ? - Hepatite C ? J Pneumol 2000; 26(Supl3):S20 J Bras Pneumol 2006; 32(S217-S392):S266

No HSP, os FATORES DE RISCO TB miliar, MEG, sexo feminino, uso de ACV e DHC ... ... “são controlados” utilizando-se SHE, em vez do RHZ, nas seguintes situações: - Mulher com TB miliar e/ou MEG; - Homem com TB miliar e em MEG; - Mulher em uso de ACV; - Pacientes com DHC. * Tuberculose: Epidemiologia, Diagnóstico e Tratamento em Clínica e Saúde Pública. Rio de Janeiro: MEDSI, 1993: 569-571. SHE:  estreptomicina, isoniazida e etambutol por 3 meses  isoniazida e etambutol por 3 meses  isoniazida por 6 meses

O FATOR DE RISCO dose dos fármacos ... ... utilizando-se doses de R, H e Z de: R: 10 mg/kg. H: 5 mg/kg. Z: 15 - 30 mg/kg. Doses diárias de R, H e Z, de acordo com o peso corporal, recomendadas na Norma Técnica do PCT/RS, 2001 Peso até 20kg >20 a 40 kg >40 a 60 kg Peso acima de 60 kg RH 150+100 mg (1/2 cápsula) 300+200 mg (1 cápsula) 450+300 mg (1½cápsula) 600+400 (2 cápsulas) Z 15-30 mg/kg (1/2 a 1comp.) (1-2comp.) (2-3 comp.) (3-4 comp.)

HEPATOTOXICIDADE PELO RHZ EM PACIENTES VT DE US DE PORTO ALEGRE, 1989 A 2000. Doses médias dos fármacos (mg/kg), número de casos e taxas de hepatotoxicidade do RHZ em 2.567 pacientes VT, tratados com RHZ, segundo a dose de H/kg de peso. * p= 0,037 Na RLM, o HIV+ [RC=2,2 (1,4-3,6);p=0,001], doses maiores de H [RC=1,5 (1,2-1,9);p=0,01]  independentemente associados à hepatotoxicidade.

CONDUTA DIANTE DA HEPATOTOXICIDADE  As hepatotoxicidades do Esquema RHZ ocorrem precocemente após o início do tratamento.

Freqüência relativa, cumulativa, de casos de hepatotoxicidade segundo o número de dias transcorridos do início do RHZ até o diagnóstico da hepatopatia, em 192 casos do HSP, 03/82-12/86. * Tuberculose: Epidemiologia, Diagnóstico e Tratamento em Clínica e Saúde Pública. Rio de Janeiro: MEDSI, 1993: 543-559.

Freqüência relativa, cumulativa, de casos de hepatotoxicidade segundo o número de dias transcorridos do início do RHZ até o diagnóstico da hepatopatia, em 27 casos da UT, 01/89-12/94. J Pneumologia 2000; 26(Supl3):S20 4,7% de casos na fase RH

EVOLUÇÃO Na série da UT, 1989-94: Com a interrupção do tratamento as lesões hepáticas regridem rapidamente sem deixar seqüelas clínico-laboratoriais na maioria dos casos. Na série da UT, 1989-94:  Regressão ocorreu em 92,6% dos casos, entre 8 e 39 dias (média de 18 dias) após a interrupção do tratamento.  Dois óbitos: um por encefalopatia portossistêmica (letalidade: 3,7%). J Pneumologia 2000; 26(Supl3):S20

CONDUTA DIANTE DA HEPATOTOXICIDADE O diagnóstico deve ser precoce, com a interrupção imediata do uso dos fármacos anti-TB e de qualquer outro medicamento. Nos casos de maior gravidade (encefalopatia porto-sistêmica), são indicadas medidas específicas. - Reduzir ingesta protêica, evitando proteínas de origem animal. - Enema de limpeza de 6/6 horas. - Lactulose (VO ou SNE), 30 ml 3 a 4 vezes/dia. - Sulfato de neomicina 2 a 4 g/dia. - Vitamina K - N-acetil-cisteina, nos casos graves, VO. - Suporte hidro-eletrolítico e ácido-básico.

CONDUTA DIANTE DA HEPATOTOXICIDADE Conduta recomendada ao médico assistente: Paciente bem, sem comprometimento do sensório e/ou sangramento, pode ser observado em casa, com a indicação de repetir os exames (transaminases, bilirrubinas, protrombina, hemograma), dentre de 5 a 7 dias. - Orientar a retornar se surgir alteração do sensório, sangramento, ou ocorrer aumento da icterícia. - Nessa situação: internar para observação e tratamento.

ESQUEMAS nas hepatotoxicidades do RHZ  Não há consenso sobre qual é o esquema que oferece menor risco para o paciente que apresentou hepatotoxici-dade pelo RHZ. Nas Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004 recomenda-se J Bras Pneumologia 2004; 30(Supl1):S24-S38 1. RHZ (Z  H  R ou H  R  Z) 1. SOE 3m  OE 9m. 2. SHE 2m  HE 4m  H 6m. 3. SRE 2m  RE 4m. No RS usa-se o SHE após a normalização das PFH (todos os fármacos ao mesmo tempo): SHE 3m HE 3m H 6m. Norma Técnica do PCT/RS

MANEJO DO PACIENTE HEPATOPATA Freqüência de casos de DHC em pacientes VT. PoA/RS Pacientes de ambulatório  10 casos em 1.330 pacientes (0,8%) (UT3, 1989-94).  12 casos em 1.131 pacientes (1,1%) (US Sanatório, 2003-06). Pacientes de hospital (HSP)  39 casos em 816 pacientes (4,8%) 2000-2006).

Esquemas na DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA (DHC), no RS 1977-78 (HSP) * RHE (n=10)  seis hepatotoxicidades (60,0%)  Letalidade 50,0% Esquema SHE * Tuberculose: Epidemiologia, Diagnóstico e Tratamento em Clínica e Saúde Pública. Rio de Janeiro: MEDSI, 1993: 569-571. 1978 - 86 (HSP) * SHE (n=58)  oito hepatotoxicidades (13,8%)  Letalidade 62,5% ) (cinco óbitos) ** Mesa Redonda no Congresso da SBPT de 2004, Salvador/Bahia 1987- 99 (HSP) ** SHE (n=57)  sete hepatotoxicidades (12,3%)  Letalidade 14,3% (um óbito) 2000- 06 (HSP) SHE (n=26)  três hepatotoxicidades (11,5%)  Letalidade 33,3% (um óbito)

Esquemas na DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA (DHC) Período HSP, 1987-99  A freqüência de hepatotoxicidade foi maior nos pacientes com cirrose (23,1%) do que nos casos suspeitos de DHC (3,2%; p=0,039).  Todos os pacientes com hepatotoxicidade receberam doses de isoniazida maiores do que 4,5 mg/kg/dia.

Hepatotoxicidade 20 10 Não Sim Número de pacientes >5.0 4.6-5.0 Hepatotoxicidade Não Sim Número de pacientes >5.0 4.6-5.0 4.1-4.5 <4.0 Dose de isoniazida (mg/kg) 15 5 Freqüência de pacientes com e sem hepatotoxicidade pelo SHE, de acordo com a dose de isoniazida – HSP 1987 - 99.

dose H/kg Freqüência de pacientes com e sem hepatotoxicidade pelo SHE, de acordo com a dose de isoniazida – HSP 2000 - 06

Esquemas na DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA (DHC) HSP, 1987-99  Nos pacientes com cirrose hepática, sugere-se que se busquem alternativas ao SHE.  Sendo necessário usar o esquema SHE nesses pacientes, a dose diária de isoniazida não deve exceder 4,5 mg/kg.

Esquemas na DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA (DHC) Nas Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004 dentre os esquemas recomendados para pacientes hepatopatas: J Bras Pneumologia 2004; 30(Supl1):S24-S38  Esquema SOE 3m  OE 9m  No HSP este esquema tem sido utilizado nas hepatoxicidades pelo SHE e em alguns pacientes com DHC. A partir de 2005, 13 pacientes receberam SOE. Até o momento, nenhuma hepatotoxicidade

Alternativa de tratamento da TB em pacientes com DHC  A mais promissora é o esquema SOE. Mas são necessários estudos para avaliar a freqüência de hepatotoxicidade do esquema:  nos casos de hepatotoxicidade do RHZ; nos pacientes hepatopatas. E para determinar a sua eficácia. Existe estudo em andamento, coordenado pelo Centro de Referência Hélio Fraga

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