ANESTÉSICOS LOCAIS Guilherme Martins RA 033124 Virgínio Rubin RA Felipe Nacimento RA Filipe Caparica RA

Conceito Substâncias que, em concentrações apropriadas bloqueiam, de forma totalmente reversível, a geração e propagação de impulsos elétricos em tecidos excitáveis. Agem em qualquer parte do SNC e em todo tipo de fibra – tanto bloqueio sensitivo, quanto motor

Um pouco de história... 1884 Koller emprega a cocaína para obter anestesia tópica do olho 1860 Albert Niemman descobre propriedades anestésicas da cocaína 1885 Hasltead utiliza cocaína em bloqueio periférico 1905 Cria-se a procaína – 1º anestésico local sintético 1898 Bier utiliza cocaína por via subaracnóidea 1944 Loefgren sintetiza a lidocaína 1996 Síntese da Ropivacaína 2000 Síntese da Levobupivacaína

Usualmente um resíduo alcoólico com dois átomos de carbono Estrutura química Possuem uma estrutura molecular básica (exceto cocaína): Anel aromático hidrofóbico unido a uma amida terciária hidrofílica por uma cadeia intermediária Porção lipofílica constituída de um resíduo aromático insaturado que pode ser o acido P-aminobenzóico ou a anilina Usualmente um resíduo alcoólico com dois átomos de carbono Porção hidrofilica composta pela amina terciária (aceptora de prótons, faz com que se comportem como bases fracas) Ligação entre a cadeia intermediária e o grupo aromático pode ser do tipo éster ou do tipo amida

Diferente biotransformação e potencial alergênico CASSIFICAÇÃO QUÍMICA O tipo de ligação entre a cadeia intermediária e o grupo aromático permite classificar os anestésicos locais em: Amino-ésteres Amino-amidas Diferente biotransformação e potencial alergênico

Propriedades físico-químicas Determinam as propriedades dos anestésicos locais: Potência Ínicio de ação Duração da ação Importante: a estrutura química do anestésico local esta estritamente relacionada com a sua função, portanto, modificações na sua estrutura química acarretam em alterações dos efeitos farmacológicos dessas substâncias

Propriedades físico-químicas Peso molecular: Relevante na movimentação dos anestésicos locais através dos canais de sódio da membrana nervosa Fator preponderante no grau de permeabilidade através da dura-máter Influencia a taxa de dissociação dos anestésicos locais de seus sítios receptores

Propriedades físico-químicas Lipossolubilidade: Principal determinante da potência anestésica intrínseca Aumenta a toxicidade (menor margem de segurança para os agentes mais lipossolúveis)

Propriedades físico-químicas Grau de ionização (pKa): Primeiro determinante do início de bloqueio de condução (início da ação esta diretamente ligado à proporção do composto que existe na forma eletricamente neutra) Lidocaína, mepivacaína, etidocaína Início de ação rápido Peocaína, tetracaína Latência mais longa Bupivacaína Posição intermediária

Propriedades físico-químicas Afinidade protéica: A duração da anestesia esta primariamente relacionada ao grau de afinidade protéica dos anestésicos locais

MECANISMO DE AÇÃO Anestésicos locais inibem a condução dos nervos periféricos, basicamente, por um decréscimo na permeabilidade ao sódio que impede a despolarização da membrana, sendo este o primeiro evento do processo de excitação-condução no tecido nervoso Exercem seu principal efeito sobre a condutância do sódio

MECANISMO DE AÇÃO Muitas teorias e algumas evidências Hipótese mais plausível: AL interagem com receptores de membrana celular que regulam os canais responsáveis pela condutância do sódio Outras hipóteses: A fração lipossolúvel de AL expande a membrana celular interferindo com a condutância ao sódio AL alteram a carga de superfície da membrana impedindo a propagação do potencial de ação AL deslocam o cálcio de locais que controlam a condutância ao sódio

MECANISMO DE AÇÃO As formas ionizadas e não-ionizadas estão envolvidas na atividade farmacológica A base, lipossolúvel, difunde-se através da membrana celular, enquanto a forma carregada atua bloqueando o canal de sódio

MECANISMO DE AÇÃO CEM: concentração efetiva mínima de AL necessária para o bloqueio da condução dos impulsos nervosos Varia com o diâmetro das fibras, pH, e freqüência da estimulação nervosa A CEM para as fibras motoras é duas vezes maior que a das fibras sensitivas (anestesia sensitiva vem antes da motora) OBS: Fibras pequenas  sensações térmicas e dolorosas Fibras grossas  informação postural, tátil, pressão e motora

MECANISMO DE AÇÃO Nervos periféricos são formados por fibras mielinizadas A e B, e não-mielinizadas C Uma superfície mínima da fibra mielinizada precisa ser exposta a uma concentração adequada de AL para que o bloqueio da condução ocorra (três nódulos de Ranvier sucessivos) Ausência de barreiras de difusão nas fibras C permite que os AL alcancem os sítios receptores na membrana das fibras C causando anestesia sensorial

MECANISMO DE AÇÃO Maior pH, mais lipofílico, ocorrendo predomínio da forma molecular que atravessa a membrana neuronal aumentando a atividade anestésica na presença desse pH. Já na inflamação o pH do meio é ácido, ocorrendo menor atividade anestésica Freqüência: quanto maior a freqüência da estimulação nervosa, maior será o bloqueio Bloqueio tônico (baixa freqüência) Bloqueio fásico (freqüência mais alta)

vasoconstritores Retarda a absorção da droga e aumenta a duração da atividade anestésica de agentes de curta ou média duração no local da aplicação Obs: pesar o seu uso em extremidades com pouca circulação colateral