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Desenvolvimento de um Medicamento Testes Clínicos (Humanas) Testes Pré-clínicos Dose (Conc) Resposta clínica População PK/PD Grandes ensaios clínicos Vigilância pós-mercado Aumento escalonado da dose In vitro PK/PD Animal PK/PD Eficácia Tolerância PK/PD em população especiais Seleção da Dose Testes em animais Fase I Fase II Fase III Vols sadios Fase IV Poucos pctes Muitos pctes População

Dados Farmaconômicos (em bilhões de US$) Custo do desenvolvimento de um medicamento - 0.6 Faturamento mundial do Viagra em 2001 – 4.0 Mercado brasileiro de medicamentos em 2002 - 5 Mercado brasileiro de genéricos em 2002 - 0.3

Tipos de Medicamentos no Brasil Referência Similar Genérico

Medicamento - Prozac Princípio ativo - fluoxetina Forma farmacêutica - comprimido Apresentação - caixa com 14 comprimidos Classe terapêutica - antidepressivo

Medicamento Referência É aquele produzido pelo laboratório inovador (geralmente multinacional), goza de monopólio comercial por período de tempo determinado (patente). Vendido com marca comercial (Prozac).

Medicamento Similar É aquele que contém o mesmo princípio ativo - na mesma dose mas não necessariamente na mesma forma farmacêutica - do medicamento de referência. Supostamente deveria apresentar a mesma eficácia, mas não é exigido até o presente momento estudos de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência. Vendido com marca comercial (Psiquial).

Medicamento Genérico É aquele que contém o mesmo princípio ativo - na mesma dose e forma farmacêutica - de um medicamento de referência. Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência. Vendido sem marca comercial, apenas pelo nome do princípio ativo (fluoxetina).

Tipos de Medicamentos no Brasil Referência - Prozac Similar - Psiquial Genérico - Fluoxetina

Tipos de Medicamentos no Brasil Referência - Viagra Similar - não existe (devido a patente) Genérico - não existe (devido a patente)

Medicamento Genérico Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência.

Equivalência Farmacêutica São testes in vitro que avaliam: Teor de princípio ativo Características físicas da formulação Perfil de dissolução em meios aquosos

Bioequivalência São testes realizados em humanos para avaliar a biodisponibilidade de 2 ou mais formulações

Premissa Básica da Bioequivalência Se dois medicamentos são bioequivalentes, eles apresentam a mesma eficácia terapêutica, e portanto são intercambiáveis.

Bioequivalência Em uma ocasião o voluntário ou o paciente toma uma formulação (medicamento referência por exemplo) e em outra ocasião ele toma a outra formulação (formulação teste)

Determinação da Bioequivalência Concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos em função do tempo. Excreção urinária da droga ativa ou metabólito(s) em função do tempo. Qualquer efeito farmacológico agudo apropriado.

Determinação da Bioequivalência Em 99.9% dos casos, a avaliação da bioequivalência é feita através da determinação da concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos (plasma) em função do tempo. Este estudo é feito em voluntários sadios de ambos os sexos, tratando-se de estudo clínico aberto, cruzado de duas fases e aleatorizado.

Parâmetros para estabelecimento de bioequivalência ASC - extensão da absorção Cmax - pico da absorção

Concentração plasmática da droga Parâmetros farmacocinéticos (após administração oral de um medicamento) 8 6 4 2 Concentração plasmática da droga ASC 0-12h 0 3 6 9 12 Horas

Concentração plasmática da droga Parâmetros farmacocinéticos (após administração oral de um medicamento) 8 6 4 2 Cmax Concentração plasmática da droga tmax 0 3 6 9 12 Horas

Análise estatística para bioequivalência Razões da AUC e Cmax log-transformadas Análise Paramétrica ou não-paramétrica

Análise estatística para bioequivalência Calcular intervalos de confiança (90%). Os intervalos de confiança devem variar entre 0.8-1.25 (corresponde a + 20%)

Concentração plasmática de sertralina em função do tempo (média de 24 vols) 30 Zoloft (medicamento referência) Tolrest (medicamento similar) 20 ng/mL 10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 24 48 72 96 Horas

Análise estatística de bioequivalência TOL/ZOL Média Geométrica 90% IC AUC(0-inf) 94.6 89.3 – 100.3 Cmax 99.9 91.73 – 108.8

Por que Genéricos? Reduzem os custos!!

Regulação do Mercado Estratégias de Descontos das Marcas 40 34,84 35 Atenol 31,71 30,52 29,41 30 25 20 16,69 16,24 16,01 15 Atenolol 14,37 10 5 2000 2001 2002 2003 www.anvisa.gov.br

Redução no custo anual do tratamento da Hipertensão 500 447,94 407,70 392,40 Atenol 374,59 400 300 205,84 214,59 183,57 208,80 200 Atenolol 100 2000 2001 2002 2003 www.anvisa.gov.br

Aumento do Acesso ATENOLOL (Vendas em unidades x 1000) 7.000 6.277 6.000 5.087 4.804 5.000 4.569 4.000 3.127 3.000 2.665 2.543 2.134 2.007 1.904 1.811 2.000 1.656 1.424 1.340 1.000 128 (11/98 a 10/99) (11/99 a 10/00) (11/00 a 10/01) (11/01 a 10/02) GENÉRICO ATENOL SIMILARES TOTAL ATENOLOL www.anvisa.gov.br

Redução no custo anual do tratamento da Hipercolesterolemia 5.000 Zocor 4.000 3.984,96 3.675,36 3.331,44 3.000 2.900,16 2.000 1.837,44 1.752,96 1.725,12 1.634,40 Sinvastatina 1.000 2000 2001 2002 2003 www.anvisa.gov.br

Aumento do Acesso Sinvastatina (vendas em unidades x 1000) 2.500 2.270 2.000 1.484 1.500 912 953 859 1.000 794 727 606 639 405 353 500 337 220 122 (11/98 a 10/99) (11/99 a 10/00) (11/00 a 10/01) (11/01 a 10/02) GENÉRICO ZOCOR SIMILAR TOTAL www.anvisa.gov.br

Regulação do Mercado Estratégias de Descontos das Marcas 70 61,07 60 Renitec 50 37,08 40 32,91 28,55 29,94 30 Maleato de Enalapril 20 22,33 21,96 17,16 10 2000 2001 2002 2003 www.anvisa.gov.br

Aumento do Acesso Maleato de Enalapril (Vendas em unidades x 1000) 7.000 5.995 6.000 5.254 5.213 4.992 5.000 4.000 3.033 3.000 2.666 2.520 2.390 2.417 2.221 1.911 2.000 1.653 1.188 1.040 1.000 414 (11/98 a 10/99) (11/99 a 10/00) (11/00 a 10/01) (11/01 a 10/02) GENÉRICO RENITEC SIMILAR TOTAL ENALAPRIL www.anvisa.gov.br

Por que os Medicamentos Genéricos são mais baratos? Porque os fabricantes de medicamentos genéricos copiam um determinado medicamento - não necessitam fazer investimentos em pesquisas para o seu desenvolvimento - visto que as formulações já estão definidas pelos medicamentos de referência e que servirão de parâmetro para a fabricação. Além disso, os fabricantes de medicamentos genéricos não necessitam fazer propaganda, pois não há marca a ser divulgada, o que também reduz os custos do medicamento.

Qual a situação do mercado mundial de medicamentos genéricos? A Indústria de medicamentos genéricos teve origem na década de 60, por iniciativa do governo dos Estados Unidos - primeiro país a adotar essa política - onde os medicamentos genéricos representam atualmente 72% do receituário médico e entram no mercado, em média, três meses após expiração da patente. Posteriormente, muitos países da Europa também adotaram a Política dos Genéricos. Isso há mais de 20 anos. Os genéricos são bem aceitos nos Estados Unidos, Canadá, Dinamarca, Alemanha, Grã-Bretanha e Holanda.

Qual a situação do mercado mundial de medicamentos genéricos? (II) EUA, Japão e Alemanha representam 60% do mercado mundial de genéricos. Outros países de destaque na comercialização de medicamentos genéricos são: Reino Unido (50%), Dinamarca (22%), Holanda (14,5%), Áustria (8,7%), Finlândia (7,8%), Itália (7,5%), Bélgica (5,9%).

Qual a situação do mercado mundial de medicamentos genéricos? (III) Muitos países têm adotado políticas agressivas de promoção dos genéricos, como forma de propiciar à população medicamentos com preços mais acessíveis e reduzir gastos com a Assistência Farmacêutica. A experiência internacional mostra que os maiores êxitos obtidos na promoção dos genéricos, têm ocorrido nos países onde as ações são direcionadas para influenciar o comportamento dos médicos, através de informações eficientes que comprovam a qualidade e a confiabilidade desse medicamentos.

Qual a situação do mercado mundial de medicamentos genéricos? (IV) A eficácia e baixo custo dos genéricos (mais baratos que os medicamentos de marca) têm incentivado a competição dos produtores de genéricos, o que tem levado as empresas detentoras de patentes a introduzir algum tipo mudança em seus principais produtos. Ex.: introdução de algum mecanismo de liberação prolongada, forma de apresentação diferente ou acréscimo de uma substância, que pouco ou nada afeta a ação do medicamento.

Que fatores impulsionaram o crescimento mundial do mercado de medicamentos genéricos? A previsão de que 35 bilhões de dólares em patentes de medicamentos expiram nos próximos anos. O crescimento dos custos de saúde. O envelhecimento da população, com aumento das doenças crônicas, o que ocasiona elevados gastos públicos com o setor saúde. A disseminação das novas e custosas tecnologias médicas. O decréscimo da mortalidade e aumento da perspectiva de vida da população.

Medicamentos Genéricos no Brasil A implantação www.anvisa.gov.br

Mercado de Genéricos no Brasil Evolução % de vendas em unidades 7 6,60 6,46 6,55 6,23 6,41 5,94 6,09 2002 6 5,72 5,60 5,31 5,03 4,71 5 4,37 4,54 4,04 2001 4 3,52 3,13 3,31 2,94 2,77 3 2,52 2,15 1,73 1,95 2 1,43 1,18 1,00 0,71 0,88 2000 1 0,62 0,47 0,30 jan fev mar abr jul mai jun ago set out nov dez Fonte: IMS Health www.anvisa.gov.br

Problemas Detectados X Soluções Encontradas Diferença de preço genérico / referência insignificante Monitoramento de preço por parte da ANVISA - no mínimo 35% mais barato que o inovador Cultura de prescrição pela marca por parte da classe médica Campanha de esclarecimento sobre os genéricos dirigida aos médicos Falta de informação sobre os genéricos para a população Campanha de esclarecimento sobre os genéricos dirigida à população www.anvisa.gov.br

Problema O uso de voluntários sadios apresenta importantes dilemas médicos. Medicine and Law (2000) 19:523-525

Dilema Ético Sem alguma forma de pagamento, a maior parte dos voluntários não se apresentariam como voluntários. Medicine and Law (2000) 19:523-525

Dilema Médico Experimentos in vitro e em animais realizados anteriormente aos estudos clínicos não são preditivos do efeito de medicamentos em humanos. Medicine and Law (2000) 19:523-525

The Recruitment of Normal Healthy Volunteers: A Review of The Literature on the Use of Financial Incentives Tishler & Bartholomae Journal of Clinical Pharmacology, 2002

Participação hipotética em um estudo clínico (n=80 VS) 95% dos VS declararam que o incentivo financeiro era a maior razão para participação no estudo. Bigorra & Banos, 1990

<5% incentivo financeiro Participação hipotética em um estudo clínico(n=239 estudantes de medicina) <5% incentivo financeiro 30% incentivo financeiro e interesse científico 25-35% somente interesse científico Bigorra & Banos, 1990

Voluntários para um estudo com droga alucinogênica (n=56 VS) Motivação: Necessidades econômicas Interesse científico e curiosidade Procura indireta de apoio psiquiátrico Uso do estudo como veículo para expresão de impulsos não aceitos socialmente Esperança de estimular criatividade através de percepções induzidas pele droga Escover et al., 1961

Estudo Fase I (n=79 VS, universitários, funcionários de ind farmacêutica) 90% incentivo financeiro como a razão principal para participação no estudo. Hassar et al., 1977

Voluntários que participaram em estudos clínicos (n=144) 93% incentivo financeiro foi a principal razão (jovens mais interessados no incentivo financeiro; idosos mais interessados em exames médicos). Van Gelderen et al., 1993

Voluntários que participaram em estudos fase III e fase IV (n=97) 75% incentivo financeiro. Vrhovac et al., 1990

Aspectos Éticos Indução indevida (complicado porque o conceito é tanto subjetivo quanto relativo). Tirando vantagem de populações mais carentes.

Normas para pagamento de voluntários 1 – Modelo de mercado 2 – Modelo de salário 3 – Modelo de reembolso 4 – Modelo de participação

Modelo de Mercado O valor do pagamento será determinado pelo mercado. Quando não há benefício terapêutico, este modelo permite que o dinheiro seja o incentivo principal.

Modelo de Salário É baseado em uma escala de pagamento referente principalmente ao tempo dispendido, podendo tanto a inconveniência como o desconforto serem também considerados como fatores adicionais.

Modelo de Reembolso Recompensa os voluntários por despesas devidas à participação dos mesmos no estudo.

Modelo de Participação O pagamento é baseado em uma porcentagem da compensação que o investigador e/ou instituição recebem pelo estudo.

E a opinião do voluntário? Nesta revisão, não foi detectado nenhum estudo interesssado em saber a opinião do voluntário.

Conclusões - I O uso de incentivo financeiro para obter-se voluntários para estudos clínicos é frequentemente uma condição necessária para a realização do estudo.

Conclusões - II Para proteger o voluntário sadio de indução indevida, os pesquisadores e CEPs devem discutir este assunto mais profundamente.

Conclusões - III Estudos são necessários para examinar a questão de pagamentos a voluntários, as diversas interrelações entre status sócio-econômico, profisssão, e o limiar entre indução devida e indevida.

Cobaias Humanas Utilização de voluntários sadios para pesquisa e seu ressarcimento (pagamento).

Correio Popular, 24/10/93 “é amoral o pagamento e a exploração da desgraça humana” “o pagamento a voluntários é criminoso” “pagamento é imoral e anti-ético” “os médicos da Unicamp estão atendendo aos interesses da indústria farmacêutica”

Jornal do CFM, setembro/95 Voluntários de pesquisas podem ser pagos Parecer elaborado em 1994 por: Adib Jatene (ANM) Nelcivone Melo (CFM) Oswaldo Ramos (AMB) Walderez Tomaini (Procon-SP) Elisaldo Carlini (CNS)

Jornal da APM, janeiro 1994 A Associação Paulista de Medicina está solidária com o professor Gilberto De Nucci, … José Knoplich e Luis Antonio Bittencourt, pela APM. Folha de São Paulo, 14/01/1994.

Folha de São Paulo, 17/12/1993 Médicos defendem pagamento a voluntários “os participantes deverão ser ressarcidos das despesas e indenizados na proporção do tempo dispendido” “Temos que desmistificar os eufemismos, falando em dinheiro mesmo” Prof Oswaldo Ramos Simpósio realizado pela FESBE: Ética em Pesquisa Clínica

Meu muito, mas muito mesmo obrigado

Profs Drs Elisaldo Carlini Adib Jatene Renato Cordeiro Edson Antunes Maria Helena C. de Carvalho Sérgio Henrique Ferreira   Oswaldo Ramos (in memoriam) Eduardo Moacyr Krieger Carlos Ramirez Francisco Laurindo Omilton Visconde Maria Elena Guariento Elisaldo Carlini Adib Jatene Renato Cordeiro   Edson Antunes Zuleica Bruno Fortes Roberto Soares de Moura Giles Rae

Sociedades e Departamentos SBIC SBFTE FESBE SBH Academia Nacional de Medicina Farmacologia do ICB-USP Farmacologia da Unicamp Farmacologia de UFCE Farmacologia da UFES Comissão de Ética-FCM-Unicamp

Manual de Boas Práticas em Biodisponibilidade e Bioequivalência - ANVISA 2002 - A realização de estudos de biodisponibilidade e bioequivalência, de forma rotineira, no Brasil, pode ser creditada à Lei dos genéricos n 9787/99. O pioneirismo coube ao Dr. Gilberto de Nucci, na última década, através da implantação da Unidade Miguel Servet no Departamento de Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp. Muitos dos profissionais que atuam na área de farmacologia clínica no Brasil realizaram parte de sua formação acadêmica sob orientação do Professor Dr. Gilberto de Nucci.