Hemofilia Profilaxia Primária com FVIII Margareth Castro Ozelo IHTC “Cláudio Luiz Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP

0 5 10 15 20 25 30 35 40 Sob demanda Profilaxia de curta duração Controlar/prevenir o sangramento Diminuir a progressão da artropatia e da incapacidade Permitir atividades normais do cotidiano e exercícios físicos Permitir todas as atividades, melhorar QoL e o desenvolvimento psico-social Sob demanda Profilaxia de curta duração Profilaxia secundária em adolescente/adulto Profilaxia secundária tardia Profilaxia secundária precoce Profilaxia primária 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Idade em anos Adaptado Coppola. Blood Transfus 2008. 6(s2):4-11

Profilaxia para Hemofilia Conceito: Terapia de reposição de concentrado de fator para a prevenção de hemorragia. Administração regular de concentrado de fator, mesmo na ausência de sangramentos. Pode ser realizada: Antes de procedimentos ou atividade física Para evitar sangramento recorrente Como parte de um programa para PREVENIR doença articular INGA MARIE NILSSON, University of Lund, Malmö, Sweden. In Sweden prophylactic treatment of patients with haemophilia A has been practised since 1958, and of patients with haemophilia B since 1972. Experience with prophylaxis at the Malmo centre. Clinical observations that patients with moderate or mild haemophilia, with FVIII:C or IX:C levels ≥1%, have a low frequency of joint bleeds and rarely develop severe arthropathy than patients who receive on-demand treatment.

Hemofilia Episódios Hemorrágicos joelho cotovelo tornozelo quadril ombro punho 80% articulares 90% sistema músculo-esquelético 20% musculares 10% outras regiões

Artropatia hemofílica ~ 90% hemofílicos graves apresentam sangramentos recorrentes em músculos e articulações. Aledort, et al. J Intern Med. 1994;236:391-394. Uma vez que a artropatia se inicia, a destruição articular é progressiva. Rodriguez-Merchan. Semin Thromb Hemost. 2003;29:87-96. Artropatia é a complicação mais frequente Associação com piora na qualidade de vida. Maior comprometimento se associado a inibidores. Scalone, et al. Haemophilia. 2006;12:154-162.

Artropatia hemofílica Artropatia hemofílica crônica Hemartroses repetidas Hipertrofia da sinóvia Lesão da cartilagem Lesão óssea

Artropatia hemofílica Hemartrose neutrófilos e macrófagos Neoformação vascular Deposição de hemossiderina Hipertrofia e Hiperplasia sinovial alteração sinovial e destruição da cartilagem articular Artropatia crônica

Profilaxia para Hemofilia 1958: Início do uso de profilaxia para Hemofilia A em Mälmo na Suécia pela Profa. Inga Marie Nilsson Princípio: Pacientes com hemofilia moderada apresentavam menor comprometimento articular. Converter hemofilia grave em moderada através de administração profilática de fator diminui as complicações articulares. Nilsson, Act Paed Scans 1976.

Profilaxia para Hemofilia Protocolo de Mälmo Dose (full-dose) 25 anos de experiência, hemofilia A e B grave Nilsson, et al. J Intern Med. 1992;232:25-32. Hemofilia A 20-40 UI/Kg dias alternados (mínimo 3x / semana) Hemofilia B 20-40 UI/Kg 2x / semana

Profilaxia para Hemofilia Protocolo de Mälmo Resultado da profilaxia em pacientes hemofilia grave (N=60) Idade no momento da avaliação (anos) 3-6 7-12 13-17 18-23 24-32 Número de pacientes 6 9 20 10 15 Média idade ao início profilaxia (anos) 1.1 1.2 2.6 4.9 7 Número de hemartroses/ano 0.1 3 5.6 5.0 Score clínico articular: WFH* 2.9 6.6 Score radiológico articular: Pettersson** 4.8 14.2 20.6 Full-dose 20-40 UI/Kg dias alternados ou 3x/semana Dose 10-20 UI/Kg cada 3 a 5 dias *Max. 15 / articulação **Max. 13 / articulação Nilsson, et al. J Intern Med. 1992;232:25-32.

Terapia de Reposição Sob demanda X Profilaxia

Sob demanda X Profilaxia

Sob demanda X Profilaxia Estudo de avaliação articular (EUA) Objetivo: Determinar a efetividade da profilaxia 3 vezes/sem. vs sob demanda de alta dose para prevenir dano articular Desenho do estudo: Idade: < 30 meses Hemofilia A grave (Fator VIII:C ≤ 2 UI/dL) ≤ de 2 hemorragias articulares em cada articulação Inibidor negativo RX normal Mobilidade articular normal Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544.

Sob demanda X Profilaxia Tratamento Profilaxia 25 UI/Kg 3x/semana Hemartrose 40 UI/Kg Sob demanda 1ª dose 40 UI/Kg 2ª dose 20 UI/Kg 24 hrs 3ª dose 20 UI/Kg 72 hrs Avaliação Score articular clínico Avaliação radiológica: RX e RNM Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544.

Sob demanda X Profilaxia Características clínicas Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544. Profilaxia Sob demanda Número pacientes 32 33 Idade média ao início tratamento (anos) 1.6 FVIII:C basal, N (%) < 1% 31 (96.9) 31 (93.9) 1 – 2% 1 (3.1) 2 (6.1) Hemorragias prévias ao tratamento Hemorragia articular prévia, N (%) 18 (56) 13 (39) No. de hemartroses, Média (intervalo) 1.0 (0-5) 0.6 (0-3)

Sob demanda X Profilaxia Resultados Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544. Profilaxia Sob demanda P No. de hemartroses pacientes/ano 0.20 4.35 <0.001 Total de hemorragias pacientes/ano 1.15 17.13 RX Dano articular, N (%) 1 (4) 5 (19) 0.10 RNM 2 (7) 13 (45) 0.002 Concentrado FVIII Kg/ano 6000 UI 2500 UI

Sob demanda X Profilaxia Resultados % de pacientes com RNM normal aos 6 anos idade Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544. P = 0.002 RR 6.1 (1.5-24.4)

Profilaxia Quando iniciar?

Avaliação articular por idade Astermark, et al. BJH 1999; 105 1109.

Classificação Terapia de Reposição Regime Definição Profilaxia primária contínua de longa duração (≥ 46 sem/ano) início por idade < 2 anos e antes da primeira hemartrose por clínica após uma hemartrose e < 2 anos Profilaxia secundária contínua de longa duração (≥ 46 sem/ano) e não preenche critérios de profilaxia primária Profilaxia de curta duração reposição regular curta duração para prevenir sangramento Sob demanda reposição após ocorrência do sangramento Consensus Perspectives on Prophylatic Therapy for Haemophilia, London Sep 2002, updated by the European paediactric Network for Haemophilia Management in 2006.

Profilaxia Dose e esquema

Avaliação da Profilaxia e sob Demanda com Diferentes Doses França (on demand) Holanda (profilaxia intermediária) Suécia (profilaxia altas-doses) No. de pacientes Idade na avaliação do estudo (anos) no início tratamento domiciliar no início da profilaxia No. Hemartroses / ano Pettersson score Score ortopédico articular Consumo fator (UI/kg/ano) 116 23 8.9 NA 16.3 18.8 7.7 1634 21 9.1 4.6 5.3 6.0 2.0 1828 19 16-22 2.6 3 6.5 2.4 3713 van den Berg et al, Haemophilia 2003; 9 (Suppl.1): 27-31

Profilaxia Dose escalonada

Profilaxia Primária Protocolo Canadense Dose Escalonada Critérios inclusão hemophilia A grave (fator VIII:C < 2 % ) Idade > 1 ano e  2.5 anos Score ortopédico clínico (WFH) normal Score radiológico normal Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236.

Profilaxia Primária Protocolo Canadense Dose Escalonada STEP 1 50 UI / kg x 1 / semana Escalonar STEP 2 30 UI / kg x 2 / semana Escalonar STEP 3 25 UI / kg dias alternados ( min. x 3 / semana ) Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236.

Profilaxia Primária Protocolo Canadense Dose Escalonada Critérios para escalonamento da dose: ≥ 3 hemartroses na mesma articulação em 3 meses ≥ 4 sangramentos de partes moles (com perda de função) ou hemartrose – em qualquer número de articulações, em período de 3 meses ≥ 5 sangramentos em qualquer articulação enquanto estiver recebendo a mesma dose em qualquer período Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236.

Profilaxia Primária Protocolo Canadense Dose Escalonada Resultado preliminar do score articular Articulação sem sangramento ( N=188) Articulação com sangramento ( N=142) Todas Articulações ( N=330) Tornozelos 1 (0 - 8) (0 – 6) Joelhos (0 - 2) (0 - 6) (0 -6) Cotovelos Valores médios; ( ) = intervalo N = número de articulações

Profilaxia Primária Protocolo Canadense Dose Escalonada Resultado escalonamento Proportion on Step 2 Proportion on Step 1 Idade média escalonamento Step 1 para Step 2 = 4.1 anos ( 95% CI 2.8-5.9 years ) Idade média escalonamento para Step 3 = 9.7 anos ( lower 95% CI 7.6 anos ) No. pacientes com cateter central 21 / 56 ( 37.5% )

Profilaxia Desenvolvimento de Inibidor

Sob demanda X Profilaxia The CANAL Cohort study Incidência acumulativa de inibidor em 366 consecutivos HA grave PUPs Gouw, et al. Blood 2007; 109:4648-4654. Profilaxia: 60% menor risco inibidor P = 0.01 RR 0.4 (CI 0.2-0.8)

Em resumo Benefícios Profilaxia X Sob demanda Diminuir hemartroses e previnir dano articular Diminuir incidência de hemartrose subclínica Efeito protetor contra sangramentos SNC Diminuir risco de desenvolvimento de inibidor

Em resumo Recomendação Iniciar a profilaxia até 3 anos de idade. Período de tratamento Até mínimo 15 a 18 anos Modificar o esquema de profilaxia dependendo da atividade física Diminuir intensidade da profilaxia em adultos

Em resumo Dose e esquema Não há consenso sobre dose / esquema Benefícios do uso dose escalonada: Esquema mais individualizado (fenótipo e farmacocinética) Menor necessidade do uso de cateteres centrais Otimização custos (?) Atualmente sugere-se critérios de escalonamento mais precoces

Conclusão Profilaxia precoce Melhora qualidade de vida Favorece integração social Redução dos custos econômicos e sociais associados às sequelas físicas e psicológicas

Obrigada!