Farmacologia do sistema nervoso autônomo: Fundação Benedito Pereira Nunes Faculdade de Medicina e Farmácia de Campos Farmacologia do sistema nervoso autônomo: COLINOMIMÉTICOS ANTICOLINESTERÁSICOS Profa Tania Tano

Sistema Nervoso Central Periférico Sistema Nervoso Central Divisão Eferente Divisão Aferente Cérebro O SNA apresenta duas divisões distinguíveis anatômica e fisiologicamente: simpática ou toracolombar e parassimpática ou craniossacral. Alguns autores incluem uma terceira divisão sistema nervoso entérico. Medula Espinhal Sistema Autônomo Sistema Somático Simpático Parassimpático 2

Transmissão neurohumoral: Langley John Newport Langley 1898 Langley foi o primeiro a introduzir o conceito da neurotransmissão neurohumoral. Ele sugeriu que os tecidos periféricos são inervados e as fibras podem liberar substâncias que provocam respostas excitatórias ou inibitórias nos tecidos. Efeito da injeção de extratos da glandula adrenal e da estimulação dos nervos simpáticos Nervos simpáticos – liberam pequenas quantidades de substancia adrenalina-like imediatamente proximo ao contato com a cel efetora Mesmo com a degeneração das fibras simpática os tecidos ainda respondem em contato com o hormõnio da glandula adrenal 1905 – Langley sugeriu que a celula efetora apresentava uma substancia excitatória e inibitória e que a resposta à epinefrina dependia do tipo de substancia presente. 3

Histórico: Transmissão colinérgica (1875-1968) Sir Henry Dale em 1894.- Estudou as propriedades farmacológicas da Ach e outros esteres da colina e diferenciou as as ações nicotínicas e muscarínicas Ele ficou tão impressionado com a fidelidade e reprodutibilidade de seus experimentos com a acetilcolina que introduziu o termo PARASSIMP´TICO para caracterizar os efeitos da Ach Premio Nobel de fisiologia 1936

Histórico: Transmissão Humoral Experiência de Otto Loewi (1921) sobre a estimulação vagal Estimulação elétrica Coração 1 Nervo Vago Estimulação Coração 2 Os estudos de Otto Loewi, iniciado em 1921, que demonstrou as primeiras evidências direta que a estimulação do nervo liberação uma substância química. Loewi estimulou o nervo vago de um coração isolado de rã, e permitiu que o fluído entrasse em contato com um segundo coração. Bradicardia no primeiro coração após a estimulação do nervo, em seguida a mesma resposta no 2º coração. Loewi chamou esta substancia de Vagusstoff (substancia do vago; parasimpatina), logo depois ele mesmo demonstrou que a substancia era a acetilcolina. Hoje, reconhemos que a acetilcolina é o NT ganglionar do SNA, liberado por todas as fibras parassimpáticas, além de algumas simpáticas, nervo motor e também um NT no SNC. Coração 1 Coração 2 Sir Henry Dale: isolou e identificou a acetilcolina Van Euler: demonstrou que o transmissor simpático era a noradrenalina 5

Experimento de Dale mostrando a ação da ACh na Pressão Arterial do gato BREVE DURAÇÃO DO EFEITO – sugerindo a exist~encia de uma enzima esterase no tecido que rapidamene hidroliza a acetilcolina, levando ao termino da sua ação.

Experimento de Furchgott, 1980

TIPOS DE RECEPTORES COLINÉRGICOS NICOTÍNICOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

TIPOS DE RECEPTORES COLINÉRGICOS

DESSENSIBILIZAÇÃO DO RECEPTOR

S.N. Parassimpático Tronco crebral Fármacos que interferem com neurotransmissão colinérgica: - Agonistas colinérgicos - Anticolinesterásicos -Antagonistas muscarínicos

Neurotransmissão Colinérgica

Alvos para a interação Farmacológica Anestésicos locais Hemicolínio Colina Colina + AcCoA Na+ CAT ACh Ca++ Ca++ Vesamicol ACh Aminoglicosídeos Bloq. Canais de Ca++ Toxina botulínica (+) Colina + acetato Agonistas Antagonistas ACh AChE Inibidores da AchE G Receptores Muscarínicos Receptores Nicotínicos

Subtipos e características dos receptores colinérgicos Agonistas Antagonista Mecanismo molecular Nicotínico Muscular (NM) Nicotina PTA α-BGT curare despolarização Neuronal periférico DMPP Epibatidina Trimetaphan Nicotínico neuronal SNC Citisina - M1 Oxotremorina McN-A-343 Atropina pirenzepina +PLC – IP3 e DAG M2 Triptramina AC (Gi) - ↓AMPc M3 Darifenacin = M1 NO M4 Similar M2 M5 Similar M1 PTA = Feniltrietiamônio DMPP = dimetifenilpperazinium 14

Tipos de Receptores, Localização e Resposta Subtipo de receptor Localização Resposta celular Resposta funcional Nicotínico muscular (NM) JNM  perm. Na+; K+ Excitatório: PPM e contração Nicotínico periférico (NN) Gânglios Medula adrenal Excitatatório: despolarização; secreção Nicotínico central SNC; pré e pós-juncional  perm. Aos cátions Na+; K+ ou Ca++ Ver M1 SNC Glândulas gástricas e salivares +PLC -IP3 e DAG +PLA2 – AA / PGs Função cognitiva (aprendizado e memória) atividade convulsivante despolarização dos gânglios autônomos  das secreções M2 Coração ML e terminações nervosas do SNA AMPc - gK+ e gCa++ Coração: bradicardia,  velocidade de condução no nodo AV; contração M. esquelética:  contração Nervos periféricos: R. pré-sinápticos – inibição neural SNC: inibição neural: tremor; hipotermia; analgesia M3 SNC (pouco) ML e glândulas ML:  contração Endotélio: ativação da NO sintase Glândulas:  secreção M4 Principal/ no SNC Inibição da liberação de NTs Analgesia; facilitação da liberação de dopamina M5 Principal/ nos neurônios dopaminérgicos da área tegumentar ventral e substância nigra Mediador da dilatação das artérias e arteríolas cerebrais (?) Facilita a liberação de dopamina Dependência à drogas (opiáceos e cocaína)

Respostas dos diversos órgãos efetores Sistemas / Órgãos receptores Efeito parassimpátco Olhos: Músculo do esfíncter da íris Músculo ciliar Gl. Lacrimais M3; M2 Contração (miose) +++ Contração p/ visão próxima +++ Secreção +++ Coração: Nodo SA Átrio Nodo AV Sistema His-Purkinje Ventrículo M2 >> M3 Redução da freqüência +++ Redução da contratilidade ++ Bloqueio AV +++ Pouco efeito Leve redução da contratilidade Vasos sanguíneos: Endotélio vascular Artérias e arteríolas: Coronariana, pele e mucosa, ME, cerebral, pulmonar, vísceras M3 - Ativação da NO sintase (NO) Sem inervação Pulmão: Musculatura lisa Glândulas brônquicas M2 = M3 Broncoconstricção Estimulação da secreção

Respostas dos diversos órgãos efetores Sistemas / Órgãos receptores Efeito parassimpátco Glândulas salivares M3 ; M2 Secreção ++ Glândulas naso-faríngeas Estômago: Motilidade e tônus Esfíncter piloro Secreção gástrica M2 = M3 M3; M2 Aumento +++ Relaxamento (usualmente) + Estimulação +++ Intestino: Esfínctrer Secreção Estimulação ++ Pâncreas: Ácinos Bexiga: Músculo detrussor Trígono e Esfincter M3 > M2 Contração +++ Relaxamento ++ Órgão sexual masculino M3 Ereção +++ Medula adrenal N > M Terminais nervosos autonômicos: Fibras simpáticas: Fibras parassimpáticas: M2 ; M4 Inibição da liberação de NE Inibição da liberação de ACh

FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS ESTIMULANTES COLINÉRGICOS Éster de colina Reversíveis Fármacos de ação direta Fármacos de ação indireta Alcalóides Irreversíveis ANTICOLINESTERÁSICOS - ACh Acetilcolina e vários ésteres da colina Alcalóides naturais – pilocarpina, muscarína e arecolina Receptores: Muscarínicos Nicotínicos

Agonistas Colinérgicos: Relação estrutura - atividade Fármacos Estrutura Especificidade Musc Nic Hidrólise AChE Acetilcolina +++ Metacolina ++ + Maior duração da ação Maior seletividade musc. (predomínio dos efeitos muscarínicos) Carbacol* - Resiste à hidrólise pela AChE Betanecol* Ação predominantemente muscarínica Muscarina Seletivida pelos receptores muscarínicos Pilocarpina* (cloridrato de pilocarpina, Gencarpine) Seletividade pelos receptores muscarínicos Arecolina Alcalóide da areca catechu, uma planta da índia, indonésia e ásia (psicoativa) O || (CH3)3 N+CH2CH2OCCH3 O || (CH3)3 N+CH2CHOCCH3 CH3 O || (CH3)3 N+CH2CH2OCNH2 O || (CH3)3 N+CH2CHOCNH2 CH3 Acetilcolina – derivado de amônio quaternário com baixa liposolubilidade e penetração no SNC. Metabolizada pela colinesterase da fenda e butirilcolinestese plasmática METACOLINA – BETA-METIL ANÁOGO DA ACH Muscarina – análogo quaternário, enquanto a pilocarpina e arecolina são terciárias (absorção) CARBACOL – CARBAMIL ESTER DA ACH BETANECOL – BETA-METIL ANÁLOGO PILOCARPINA – Alcalóide principal de uma planta da america do Sul (Brasil) Pilocarpus (salivação, miose) A Acetilcolina foi introduzida por Baeyer em 1867, com pouca ou nenhuma aplicação clínica devido á curta duração de ação já que é metabolizada rapidamente pela AChE tecidual e butirilcolinesterase plasmática. Sua única utilização clínica é na Oftalmologia, para induzir miose e reverter o efeito midríatico dos antagonistas muscarínicos após cirurgia de catarata. Vários derivados da acetilcolina foi sintetizado no intu´to de obter maior especificidade pelo receptor e maior duração de ação (baixa afinidade pelas coliesterases) (CH3)3 N+CH2 CH3 OH H 3CCH2 CH3 O N CH2

JABORANDI: Pilocarpus pennatifolium Pilocarpina é um alcalóide extraído das folhas da planta jaborandi (Pilocarpus pennatifolius), uma espécie vegetal disponível somente no Brasil. O jaborandi é conhecido há vários séculos pelos índios tupi-guarani que a chamavam de yaborã-di (planta que faz babar) e indicada sempre que se queira aumentar a produção de suor (gripe, edemas ou hidropisia). Esta planta é um arbusto do gênero Pilocarpus, de ocorrência natural em algumas regiões do norte/nordeste do Brasil, especificamente entre o Maranhão e o Piauí, que tem folhas claras podendo chegar até dois metros de altura. Suas folhas estão repletas de pequenas bolsas secretoras que quando esfregadas soltam um cheiro semelhante ao da laranja. O Jaborandi parece ter destino semelhante ao da Espinheira Santa. É encontrado em uma região de solo e clima bem característicos, entre o Pará e o Maranhão. Seu princípio ativo já é largamente usado pela indústria de medicamentos no tratamento do glaucoma. Era utilizado no passado para aguçar o faro de cães de caça. Também indicado no tratamento de doenças do aparelho respiratório. Vários xampus trazem o Jaborandi em sua fórmula, tido como um poderoso aliado na luta contra a queda de cabelo. Há anos, a planta vem sendo extraída em grandes quantidades para uso de laboratórios estrangeiros Pilocarpus jaborandi - Estimula o crescimento e renovação celular na pele e cabelos, utilizado na prevenção e tratamento da queda de cabelos de diversas causas. Contém alcalóides, especialmente a pilocarpina e óleos essenciais. Desta planta é extraido o cloridrato de pilocarpina, vasodilatador tópico, com aplicações médicas nas áreas de dermatologia, angiologia e oftalmologia. 20

MIOSE INDUZIDA PELA PILOCARPINA MIDRÍASE INDUZIDA PELA ATROPINA

Benefícios da Pilocarpina no Glaucoma Câmera anterior do olho, mostrando a via de secreção e drenagem do humor aquoso Em aplicação tópica ocular, a pilocarpina induz miose e contração do músculo ciliar e abre a malha trabecular em volta do canal de Schlemn, causando queda imediata da pressão intra-ocular resultante da drenagem aumentada do humor aquoso.

Susceptibilidade à AchE Algumas propriedades Farmacológicas dos Ésteres de Colina e Alcalóides Naturais Susceptibilidade à AchE Atividade Muscarínica Antagonismo CV GI Bexiga Olho Atropina Atividade nicotínica Acetilcolina +++ ++ + Metacolina Carbacol - Betanecol  Pilocarpina Muscarina Trato GI: estimula a musculatura lisa (aumento do tônus e contração) com pouco efeito CV (exceto a metacolina). Trato GU: contração do musculo detrussor, aumenta a pressão de saida; diminui a capacidade da bexiga, relaxamento do trígono e esfincter uretral externo. O Betanecol tem maior seletividade e pouco efeito CV. Glândulas Exócrinas: aumento de todas as secreções (salivação – sialorréia; suor –diaforese; lacrimal, traqueobronquial, digestiva Sistema Respiratório: broncoconstrição e aumento de secreção )asmático) Sistema CV: Metacolina – hipotensão e bradicardia Olhos: estimula o musculo pupilar e ciliar, levando à miose e perda da acomodação visual SNC: mesmos efeitos dos anticolinesterásicos e da estimulação elétrica da formação reticular, Trato GI – Trato GU – Glândulas – Sistema respiratório – sistema CV - Olhos

INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS COLINOMIMÉTICOS  OFTALMOLOGIA – GLAUCOMA - Pilocarpina (0,5 -4% efeito imediato, duração 4-8h). Inibidores da AChE possuem maior duração. MIOSE APÓS CIRURGIA (ACh sol. Oftálmica – Miochol-E) DISORDENS GI: DISTENÇÃO ABDOMINAL PÓS-OPERATÓRIA E ATONIA GÁSTRICA OU GASTROPARESTESIA -Betanecol (10-20 mg VO 3-4xd) ATONIA VESICAL (retenção urinária não-obstrutiva) Betanecol (10-50 mg VO 2-4xd ou 2,5 mg SC)  XEROSTOMIA (induzida por radiação ou Síndrome de Sjogren´s) Pilocarpina 5-10 mg VO 3xd, Betanecol ou Cevimelina (Evoxac; ag. M3) SNC: Doença de Alzheimer Diagnóstico da hiperatividade brônquica (metacolina inalatória) Betanecol pode ser usado com outros agentes procinéticos e antagonista da dopamina (metoclopramida) ou antagonista da serotonina na gastroparestesia e refluxo gastro-esofágico Betanecol pode ser usado em pacientes com retenção urinária não obstrutiva, resultante do pós-operatório, pós-parto, e certos casos de hipotonia crônica da bexiga, miogênica ou neurogênica. Pode inclusive ser associado á antagonista alpha adrenérgico para reduzir a resistência da saída pelo esfincter interno.

Glaucoma: Tratamento com fármacos colinérgicos e adrenérgicos

Efeitos Adversos Glândulas: sudorese (diaforese), salivação (sialorréia), lacrimejamento, secreção ácido gástrico. Efeitos GI: náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal Bexiga: micção Olhos: miose e dificuldade de acomodação visual Efeitos CV: bradicardia, hipotensão, rubor Cefaléia (vasodilatação dos leitos vasculares cerebrais) Efeitos Neurológicos (pilocarpina): irritabilidade, ataxia, delírios, alucinação e convulsão.

Precauções e Contra-indicações ASMA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA ÚLCERAS PÉPTICAS HIPERTIREOIDISMO – riscos Fibrilação atrial. HIPOTENSÃO E REDUÇÃO DO FLUXO SANGUÍNEO CORONARIANO

inocybe clitocybe Psilocybe, Amanita phalloides Lepiota Amanita muscaria

INTOXICAÇÃO COM PILOCARPINA, MUSCARINA ARECOLINA E COGUMELOS Sintomas (30-60 min após a ingestão) : - Salivação, lacrimejamento, náuseas, vômitos, cefaléia, distúrbios visuais, cólicas abdominais, diarréia, broncoespasmo, bradicardia, hipotensão e choque. Efeitos Neurológicos: irritabilidade, ataxia, alucinação, delírio, sonolência e sedação in-tensa.

Reversão da Intoxicação Com Muscarina Lavagem gástrica + Carvão ativado SULFATO DE ATROPINA 0,5 – 2 mg Adulto SC ou IM ou IV ADRENALINA 0,3 – 1 mg SC ou IV EFEITOS CARDIO-VASCULARES EFEITO PULMONAR

Alucinação causada pela Amanita AGENTES ALUCINÓGICOS: MUSCIMOL ÁCIDO IBOTENICO OUTROS DERIVADOS ISOXAZOLE Sintomas: irritabilidade, cansaço, ataxia, alucinação,delírio, sonolência e sedação TRATAMENTO DE SUPORTE: BENZODIAZEPÍNICO (inibição da resposta excitatória) ATROPINA (pode exacerbar o delírio)

AGENTES ATICOLINESTERÁSICOS Fisostigmina (eserina) No seculo 18 era utilizada como veneno nas práticas de bruxarias Isolamanento -Jobst e Hesse (1864) Laquer (1877) - Glaucoma 32

ENZIMAS COLINESTERASES ACETILCOLINESTERASE (colinesterase verdadeira ou específica) ANTICOLINESTERÁSICOS (sinapses colinérgicas, eritrócitos e placenta) Pseudocolinesterase (butirilcolinesterase e propilcoliesterase) (Soro, fígado, cérebro, associada às cels gliais e capilares e alguns neurônios)

MECANISMO DE AÇAO

ANTICOLINESTERÁSICOS: Classificação Anticolinesterásicos reversível: Carbamatos: Edrofônio Neostigmina Fisostigmina Piridostigmina Inseticida Carbamato Aldicarb (chumbinho) Anticolinesterásicos irreversível: Organofosforados: Ecotiopato* (Glaucoma) Diflos (inseticidas) Paration, Malation (inseticidas) Pesticidas organoclorados: DDT, HCH, BHC, Aldrin-dieldrin Tabun – Sarin – Soman (gás dos nervos)

Agentes Anticolinesterásicos Reversíveis Fisostigmina (eserina)