CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO

CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO

Apresentação A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) foi fundada em 1964 e, desde então, tornou-se a principal organização voltada aos profissionais que lidam diariamente com o câncer em todo o mundo. Sua missão é promover o combate à doença, habilitando seus membros a oferecer o que existe de melhor em termos de tratamento para os seus pacientes. Para isso, investe maciçamente em pesquisa e é reconhecida por promover educação continuada de alto nível. Todos os anos, a ASCO organiza seu congresso, reunindo os mais renomados profissionais do mundo em todas as áreas da Oncologia. O Grupo Oncoclínicas não poderia deixar de comparecer a esse evento. Em linha com o nosso objetivo de sermos um Grupo de referência em Oncologia, estivemos presentes com mais de 80 oncologistas em Chicago, coletando os principais e mais atualizados dados científicos. O contato direto com profissionais de destaque, o intenso compartilhamento de informações, assim como a troca de experiências cotidianas, criam um ambiente favorável para o aprendizado. E, por meio do Instituto Oncoclínicas, compilamos as informações mais relevantes do evento, transformando-as em um slide kit didático, versátil e inovador para facilitar o estudo, a atualização e a criação do seu próprio banco de aulas. A seguir, temos o prazer de disponibilizar a vocês o “Highlights da ASCO 2016”. Cordialmente, Diretoria Científica Instituto Oncoclínicas

essencialmente educacional.
CONFLITOS DE INTERESSE Esses slides estão isentos de conflitos de interesses e possuem finalidade essencialmente educacional.

ROTEIRO Câncer de mama metastático:
O papel da mastectomia no cenário metastático; Receptor Hormonal Positivo (RH+); HER2 Positivo (HER2+); Triplo Negativo (TN); Imunoterapia no câncer de mama.

Câncer de mama metastático O papel da mastectomia no cenário metastático

Paralelo entre o Estudo Turco MF01-01 e o Americano TBCRC 013
A terapia local definitiva poderia melhorar os resultados de pacientes que se apresentam já ao diagnóstico com doença metastática? Paralelo entre o Estudo Turco MF01-01 e o Americano TBCRC 013

MF01-01 x TBCRC 013 A randomized controlled trial evaluating resection of the primary breast tumor in women presenting with de novo stage IV breast cancer: Turkish Study (Protocol MF07-01). Atilla Soran MD, MPH Apresentação oral, Abstract 1005 A Prospective Analysis of Surgery and Survival in Stage IV Breast Cancer (TBCRC 013) Tari A. King MD Apresentação oral, Abstract 1006

O papel da mastectomia na doença metastática
RACIONAL Cerca de 15 anos atrás houve um interessante estudo (NCDB) que avaliou o benefício de se operar o tumor primário em mulheres diagnosticadas no estágio IV. Os resultados revelaram que pacientes submetidas a mastectomia evoluíram muito melhor do que aquelas que não foram operadas (gráfico). *Seeman A Khan. Surgery, 2002 A maior crítica refere-se ao fato de essas pacientes terem sido selecionadas pelos próprios cirurgiões. Dessa forma, haveria um viés de seleção de pacientes com doença de melhor comportamento para a cirurgia e as de pior prognóstico e performance status para o tratamento sistêmico. Outras duas dúzias de séries de casos retrospectivas corroboram os mesmos achados de superioridade para o grupo operado. Há uma grande dificuldade de se avaliarem dados prospectivamente. Veremos resultados de dois importantes estudos apresentados na ASCO 2016. Presented By Tari King at 2016 ASCO Annual Meeting Presented By Atilla Soran at 2016 ASCO Annual Meeting

Nos últimos anos vimos dois grandes trabalhos prospectivos: ambos demonstrando não haver superioridade para mastectomia. O Estudo Turco foi reapresentado em 2016 com maior Follow-up e resultados intrigantes. Presented By Tari King at 2016 ASCO Annual Meeting Presented By Atilla Soran at 2016 ASCO Annual Meeting

OS DOIS ESTUDOS APRESENTADOS NA ASCO 2016
MF01-01 X TBCRC 013 No Estudo Turco, as pacientes foram randomizadas desde o princípio para receber cirurgia ou tratamento sistêmico isolado. No Estudo Americano, as pacientes foram tratadas inicialmente. A seguir, as respondedoras foram randomizadas para receber cirurgia ou apenas tratamento sistêmico. Presented By Tari King at 2016 ASCO Annual Meeting Presented By Atilla Soran at 2016 ASCO Annual Meeting

O que aprendemos dos dois estudos?
MF01-01 x TBCRC 013

MF01-01 TRIAL ATUALIZAÇÃO DA CURVA DE SOBREVIDA GLOBAL APÓS 5 ANOS
O Estudo Turco foi apresentado como negativo aos 3 anos de seguimento. Entretanto, após 5 anos de Follow-up as curvas se abriram significativamente. Na análise de SG de 5 anos estavam vivas: 41,6% das mastectomizadas; 24,4% das não operadas; P=0,005. Em termos de falência local: 2% das mastectomizadas; 11% das não operadas. 3 ANOS 5 ANOS Presented By Tari King at 2016 ASCO Annual Meeting Presented By Atilla Soran at 2016 ASCO Annual Meeting

MF01-01 TRIAL ANÁLISE DE SUBGRUPOS
Praticamente todos os subgrupos analisados foram favorecidos. Merecem atenção especial as pacientes com doença volumosa e com tumores RH-. Nesse grupo os benefícios cirúrgicos não foram claros. Pacientes com RH+, HER2-, jovens e com menor volume de doença parecem ser as maiores beneficiárias da mastectomia no contexto metastático. Presented By Tari King at 2016 ASCO Annual Meeting Presented By Atilla Soran at 2016 ASCO Annual Meeting

TBCRC 013 DESENHO DO ESTUDO
No TBCRC 013 todas as pacientes foram inicialmente tratadas com QT. Dentre as 85% de respondedoras, 43% foram selecionadas (não randomizadas) para cirurgia e 57% para tratamento sistêmico (viés de seleção?) Presented By Tari King at 2016 ASCO Annual Meeting Presented By Atilla Soran at 2016 ASCO Annual Meeting

TBCRC 013 ANÁLISE MULTIVARIADA DE SOBREVIDA
As pacientes que não responderam à QT inicialmente evoluíram significativamente pior. Dentre as pacientes respondedoras: Não houve diferença estatisticamente significativa favorecendo a intervenção cirúrgica. Devemos lembrar que a escolha das pacientes cirúrgicas não foi aleatória, o que pode contaminar os resultados com vieses de seleção. Presented By Tari King at 2016 ASCO Annual Meeting Presented By Atilla Soran at 2016 ASCO Annual Meeting

TBCRC 013 NECESSIDADE DE CIRURGIA PALIATIVA NA MAMA OU LINFONODOS
Outro ponto interessante a ser destacado é que apenas 4% das pacientes respondedoras não operadas necessitaram cirurgia paliativa na mama ou linfonodos, ao passo que 18% das pacientes não respondedoras foram submetidas a esse tipo de procedimento. Presented By Tari King at 2016 ASCO Annual Meeting Presented By Atilla Soran at 2016 ASCO Annual Meeting

CONSIDERAÇÕES Apesar dos estudos prospectivos, ainda persistem dúvidas quanto à recomendação formal de mastectomia em mulheres com câncer de mama estágio IV. As diferenças entre as populações dos estudos (Turco e Americano) e nas suas metodologias tornam a comparação dos resultados muito difícil. Enquanto um foi randomizado, o outro teve uma fase de indução e um viés de seleção de pacientes a serem operadas. Ainda, observamos que as pacientes respondedoras à terapia sistêmica inicial evoluem melhor sendo ou não operadas. E mais, apenas 4% das não operadas apresentam problemas locais na mama ou LN que requisitem cirurgia paliativa vs 18% no braço não respondedor. Definitivamente, essa não é uma conduta que deva ser recomendada para todas as pacientes na nossa prática clínica, mas sem dúvidas existe um subgrupo adequado. Muito provavelmente, os principais guias para essa decisão são aspectos biomoleculares individuais de cada tumor e a resposta à terapia sistêmica inicial.

Câncer de mama metastático Receptor Hormonal Positivo (RH+)

Resultados com potencial de mudar a prática clínica.
Palbociclibe concomitante à hormonioterapia em primeira linha de tratamento do Ca de mama RH+ metastático. Resultados com potencial de mudar a prática clínica.

Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting
PALOMA-2 Trial PALOMA-2: Primary Results From a Phase III Trial of Palbociclib Plus Letrozole Compared With Placebo Plus Letrozole in Postmenopausal Women With ER+/HER2- Advanced Breast Cancer. Richard S. Finn MD Apresentação oral, Abstract 507 Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PALOMA-2 Trial RACIONAL As Ciclinas dependentes de Kinases (CDKs) participam ativamente da regulação do ciclo celular e estão na mesma via de sinalização do receptor de estrogênio. A resistência adquirida ao bloqueio hormonal, muitas vezes, ocorre pela fosforilação de vias alternativas da cascata, culminando com a ativação da CDK4/6 e retorno da proliferação celular neoplásica (figura 1). O estudo de fase III PALOMA-3 já havia demonstrado claro aumento da SLP de 3,8 para 9,2 meses (p<0,001) com a associação de Palbociclibe a Fulvestranto em pacientes resistentes a linhas prévias de hormonioterapia. O objetivo do PALOMA-2 é estabelecer o papel dessa associação já na primeira linha de tratamento, em conjunto com Inibidores de Aromatase. Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PALOMA-2 Trial DESENHO DO ESTUDO (N = 444) (N = 222) Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PALOMA-2 Trial DADOS DEMOGRÁFICOS Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PALOMA-2 Trial: Resultados
SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO PELOS INVESTIGADORES A SLP foi significativamente maior para o grupo tratado com Palbociclibe + Letrozol. Objetivo primário atingido! (N = 444) Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PALOMA-2 Trial: Resultados SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO POR GRUPO DE REVISÃO INDEPENDENTE (CEGO) Mesmo pela ótica de um grupo independente, a SLP foi significativamente maior para o grupo tratado com Palbociclibe + Letrozol. Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PALOMA-2 Trial: Resultados FOREST PLOT DA ANÁLISE DE SUBGRUPOS O benefício da combinação foi claro para todos os subgrupos analisados. Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PALOMA-2 Trial: Resultados
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS As taxas de resposta objetiva foram superiores para Palbociclibe + Letrozol. A duração de respostas foi maior para Palbociclibe + Letrozol. Os dados de sobrevida global ainda estão imaturos e indisponíveis. Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PALOMA-2 Trial: Resultados TOXICIDADES Houve maior número de eventos adversos graves no grupo da combinação. É notável a toxicidade medular, diarreia, náuseas. Descontinuação permanente por eventos adversos ocorreu em 9,7% no grupo do Palbociclibe vs 5,9% no grupo Placebo. Não houve óbitos pelo tratamento reportados no trabalho. Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PALOMA-2 Trial CONCLUSÃO DO AUTOR Palbociclibe combinado com Letrozol significantemente melhorou a Sobrevida Livre de Progressão na primeira linha hormonal em mulheres com Ca de mama metastático RH+/HER2- (24,8 meses vs 14,5 meses; HR 0,58; p<0,0001). O benefício de Palbociclibe foi também demonstrado em todos os subgrupos analisados e confirmados por análise cega de grupo independente. No geral, Palbociclibe foi bem tolerado. Os principais eventos adversos foram: neutropenia, leucopenia, anemia. A incidência de neutropenia febril foi baixa (1,8%). Esses dados confirmam os resultados do PALOMA-1 e representam um dos maiores aumentos em SLP já vistos em terapia de primeira linha. Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PALOMA-2 Trial CONSIDERAÇÕES A inibição das CDKs é um passo promissor no tratamento do câncer de mama. Palbociclibe demonstra franca atividade tanto em pacientes resistentes a hormonioterapia quanto em pacientes virgens de tratamento. Abemaciclibe também tem apresentado resultados promissores, o que fortalece o efeito da classe. No cenário de primeira linha, Palbociclibe proporciona significativa melhora em SLP e possivelmente isso repercutirá em sobrevida global (aguardamos amadurecimento dos dados). Entretanto, devemos considerar que sua utilização rotineira aumenta expressivamente a toxicidade de um tratamento que antes era muito bem tolerado (apenas hormonioterapia) e o custo (U$ /mês). Necessidade de um biomarcador para definir quais pacientes mais se beneficiam? Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

Abemaciclibe: mais um inibidor de CDKs com resultados promissores
Estudo de Fase II MONARCH 1 reafirma o potencial da classe de iCDKs

Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting
MONARCH-1 MONARCH1: Results from a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as monotherapy, in patients with HR+/HER2- breast cancer, after chemotherapy for advanced disease. Maura N. Dickler MD Apresentação oral, Abstract 510 Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

MONARCH-1 RACIONAL As ciclinas do tipo D (CDK4/6) fosforilam o Rb, resultando na progressão do ciclo celular da fase G1 para S. O estrogênio estimula a ciclina D1 no Ca de mama RH+. A inibição de curto prazo da CDK4/6 resulta em interrupção da entrada celular na fase G1, que é retomada após a retirada do inibidor. A inibição continuada da CDK4/6 leva ao prolongamento do estado de quiescência celular e estimula a iniciação da apoptose. Esses dados levam à hipótese de que a inibição contínua possa ser uma estratégia efetiva. É o que pretende demonstrar o estudo MONARCH-1 com Abemaciclibe, um inibidor mais potente da CDK4 do que da CDK6, o que lhe confere perfil de toxicidade menor. Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

MONARCH-1 DESENHO DO ESTUDO Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

MONARCH-1 DADOS DEMOGRÁFICOS
100% das pacientes receberam taxane seja adjuvante ou metastático. A média de tratamentos sistêmicos na doença metastática foram: 3. Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

MONARCH-1 RESULTADOS 20% das pacientes (politratadas) obtiveram respostas e 22% doença estável. Tratamento ativo!!! Respostas com eribulina: 12% e Vinorelbina: 10%. Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

MONARCH-1 RESULTADOS A duração de resposta beira os 9 meses. SLP interessante no contexto de pacientes politratadas. SG mediana de 17,7 meses. Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

MONARCH-1 TOXICIDADE Perfil de toxicidade semelhante ao de Palbociclibe. Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

MONARCH-1 CONCLUSÃO DO AUTOR Abemaciclibe demonstra atividade como agente único em pacientes politratadas com Ca de mama metastático RH+/HER2-. O perfil de Segurança e de Toxicidade com a administração duas vezes ao dia é consistente com o que já se apresentava na literatura. Poucas pacientes descontinuaram o tratamento em virtude de eventos adversos: 7,6%. Estudos de fase III com Abemaciclibe em combinação com endocrinoterapias estão em andamento. MONARCH-2: Abemaciclibe com Fulvestranto em pacientes resistentes a HT. MONARCH-3: Abemaciclibe com IA não esteroidal em primeira linha. Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

MONARCH-1 CONSIDERAÇÕES O estudo MONARCH-1, de certa forma, confirma o que se esperava, tendo em vista os dados já conhecidos dos PALOMA trials. Abemaciclibe é ativo como agente isolado mesmo em pacientes politratadas: taxa de resposta objetiva de 20% e doença estável em 22% dos casos. A título de comparação, Abemaciclibe é tão ou mais ativo do que outras drogas classicamente empregadas no cenário de pacientes politratadas. Taxas de resposta de Vinorelbina: 10%. Taxas de resposta de Eribulina: 12%. Os resultados do estudo reforçam o potencial armazenado nessa classe de drogas inibidoras de CDKs, que têm grande potencial de mudar a prática clínica do oncologista. Aguardamos a finalização dos estudos de fase III em andamento, com a expectativa de que serão, assim como os PALOMAs, positivos. Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

Além das CDKs, a via da PI3K também participa da sinalização mediada pelo estrogênio.
A inibição dos receptores hormonais juntamente com a via PI3K pode resultar em benefícios?

TASELISIBE + FULVESTRANTO A phase II study of the PI3K inhibitor taselisib (GDC-0032) combined with fulvestrant (F) in patients (pts) with HER2-negative (HER2-), hormone receptor-positive (HR+) advanced breast cancer (BC). Maura N. Dickler MD Apresentação oral, Abstract 520 Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

TASELISIBE + FULVESTRANTO RACIONAL A via do Fosfatidil-Inositol-3-Kinase (PI3K) com frequência está ativada no Ca de mama RH+ (35-45% dos casos). Taselisibe (GDC-0032) é um potente inibidor seletivo da PI3K, com grande seletividade contra a mutação alfa-p110. A inibição do sinal PI3K no Ca de mama RH+ resulta em up-regulation do receptor de estrogênio, o que proporciona as bases racionais para um duplo bloqueio: PI3K+RE. Dados de fase Ia revelaram que Taselisibe possui atividade clínica em tumores sólidos PI3K mutantes. Dados de fase Ib demonstram tolerabilidade, eficácia e segurança para a combinação de Taselisibe + Fulvestranto em Ca de mama RH+. Este estudo de fase II pretende avaliar a eficácia dessa combinação em pacientes com mutação no PI3K, por meio da avaliação de taxas de resposta, SLD, SG e segurança. Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

TASELISIBE + FULVESTRANTO DESENHO DO ESTUDO * * * Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

TASELISIBE + FULVESTRANTO RESULTADOS * As taxas de resposta são muito maiores nos pacientes com mutação no PI3K. Colite, diarreia, hiperglicemia e rash cutâneo foram os principais eventos adversos. 18% das pacientes descontinuaram Taselisibe em virtude de efeitos colaterais. Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

TASELISIBE + FULVESTRANTO CONCLUSÃO DO AUTOR A combinação de Taselisibe com Fulvestranto apresentou atividade clínica em pacientes politratadas, com Ca de mama RH+/HER2-. As taxas de resposta e benefício clínico da resposta foram numericamente maiores em pacientes com mutação no PI3K do que em pacientes com essa via selvagem. Os eventos adversos mais comumente vistos com a combinação foram manejáveis na maior parte dos casos. Taselisibe atualmente está sendo testado em estudo de fase III (SANDPIPER) em combinação com Fulvestranto em pacientes com mutações na via PI3K. Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

Sítio de inibição do Taselisibe
TASELISIBE + FULVESTRANTO CONSIDERAÇÕES Observando-se a cascata de sinalização desencadeada pelo estímulo estrogênico, percebe-se que há razão para atividade de inibidores de PI3K. A droga parece ser realmente ativa, principalmente em pacientes com hiperativação (mutação) da via PI3K (38% de resposta objetiva). Aguardamos os desfechos do estudo de fase III em andamento para um posicionamento mais claro do lugar da droga no rol de medicamentos disponíveis. Sítio de inibição do Taselisibe Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting

Câncer de mama metastático HER2 Positivo (HER2+)

Trastuzumabe biossimilar... É válido?
x Herceptin®

Presented By Hope Rugo at 2016 ASCO Annual Meeting
HERITAGE Heritage Study: A Randomized Double Blind Phase III Safety and Efficacy Trial of the Proposed Trastuzumab Biosimilar MYL-1401O vs Herceptin Hope S. Rugo MD Apresentação oral, Abstract LBA 503 Presented By Hope Rugo at 2016 ASCO Annual Meeting

HERITAGE RACIONAL Agentes biológicos são proteínas complexas com alto peso molecular e de difícil reprodução. Moléculas tradicionais, em contrapartida, geralmente são estruturas simples de baixo peso molecular e de simples reprodução em larga escala. Em virtude de um processo produtivo que demanda alta tecnologia, os biológicos tornam-se produtos exclusivos, caros e de acesso limitado em diversas partes do mundo. Diversos anticorpos monoclonais estão perdendo a patente nos próximos anos e os biossimilares enxergam potencial de substituí-los com eficácia, segurança e baixos custos. O produto deve ser altamente similar ao de referência, desconsiderando-se pequenas diferenças em componentes inativos. Definição de biossimilaridade: Não podem existir diferenças clínicas significativas entre o produto e o de referência, em termos de segurança, pureza e potência. Presented By Hope Rugo at 2016 ASCO Annual Meeting

Nenhuma diferença representativa entre o biossimilar e Herceptin.
HERITAGE ESTUDOS PRÉVIOS DE FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA JÁ HAVIAM DEMONSTRADO EQUIVALÊNCIA A: MYL-14010 B: Herceptin –EU C: Herceptin-USA Nenhuma diferença representativa entre o biossimilar e Herceptin. Presented By Hope Rugo at 2016 ASCO Annual Meeting

HERITAGE DESENHO DO ESTUDO CLÍNICO N= 230 N= 228 Objetivo primário: taxa de resposta Objetivos secundários: SG, duração de resposta, segurança Presented By Hope Rugo at 2016 ASCO Annual Meeting

HERITAGE DADOS DEMOGRÁFICOS Presented By Hope Rugo at 2016 ASCO Annual Meeting

TAXA DE RESPOSTA OBJETIVA % SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO
HERITAGE RESULTADOS TAXA DE RESPOSTA OBJETIVA % SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO EM 24 SEMANAS HR: 0,80 (CI 95% 0,59-1,21) P=0,303 69,9% 64,0% HR: 1.09 (CI 95% 0,95-1,23) 17,8% 21,1% Não houve diferença significativa em termos de resposta ou de SLP em 24 semanas. Presented By Hope Rugo at 2016 ASCO Annual Meeting

HERITAGE TOXICIDADE Não houve diferença significativa em termos de toxicidades. Presented By Hope Rugo at 2016 ASCO Annual Meeting

HERITAGE TOXICIDADE CARDÍACA
Não houve diferença significativa em termos de cardiotoxicidade, grande preocupação do Trastuzumabe. Presented By Hope Rugo at 2016 ASCO Annual Meeting

HERITAGE IMUNOGENICIDADE E FARMACOCINÉTICA POPULACIONAL A imunogenicidade foi baixa, semelhante entre os dois produtos e consistente com os dados já publicados de Herceptin®. Taxas de anticorpos antidroga foram similares. 2,4%para o MYL vs 2,8% para Herceptin ®. Cmin satisfatórias tanto no braço do MYL quanto no Herceptin ®. Comparável no 6º ciclo com razão de 103,88% (90%CI 93,7-115,11). Cmax e AUC foram comparáveis e consistentes com os dados em estudos com voluntários saudáveis. Cmax média para dose normalizada: 0,4321 e 0,4196 mcg/mL/mg. AUC média para dose normalizada: 98,350 e 94,391 mcg/mL/kg. Presented By Hope Rugo at 2016 ASCO Annual Meeting

HERITAGE CONCLUSÃO DO AUTOR O estudo HERITAGE confirma eficácia e equivalência de MYL e Herceptin em combinação com Taxanes na 1ª linha de tratamento do Ca de mama metastático HER2+. O biossimilar MYL tem potencial para atender às necessidades, tornando-se uma opção de tratamento de menor custo e igual efetividade. A droga já está aprovada para uso na Índia e vem sendo empregada em pacientes HER2+ sem maiores problemas. Esse é um dos primeiros estudos com biossimilares em Oncologia a demonstrar eficácia, segurança e imunogenicidade semelhantes à do produto referência. Presented By Hope Rugo at 2016 ASCO Annual Meeting

HERITAGE CONSIDERAÇÕES Aparentemente o biossimilar MYL é equivalente ao Herceptin. Enxergamos a iniciativa com bons olhos, no sentido de baratear os custos e ampliar o acesso ao bloqueio HER2 no mundo. É preciso entender que o processo de produção de anticorpos monoclonais é complexo e demanda altos investimentos em biotecnologia. Vemos com receio a mercantilização/banalização desse processo por laboratórios menores. As agências regulatórias devem ser firmes em exigir que todos os requisitos sejam preenchidos antes da comercialização. Uma vez licenciados, políticas de fiscalização intensa devem ser lançadas com o objetivo de manter a qualidade do medicamento. Presented By Hope Rugo at 2016 ASCO Annual Meeting

Vejamos os dados do PHEREXA trial
Qual o papel de Pertuzumabe em pacientes com câncer de mama avançado HER2+ que progrediram a linha prévia com Taxane e Trastuzumabe? Vejamos os dados do PHEREXA trial

Presented By Ander Urruticoechea at 2016 ASCO Annual Meeting
PHEREXA PHEREXA: A phase III Study of Trastuzumab (H) + Capecitabine (X) ± Pertuzumab (P) for Patients (pts) who Progressed During/After One Line of H-Based Therapy in the HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (MBC) Setting Ander Urruticoechea MD Apresentação oral, Abstract LBA 504 Presented By Ander Urruticoechea at 2016 ASCO Annual Meeting

PHEREXA RACIONAL O bloqueio HER2 por Trastuzumabe na primeira linha da doença metastática quase sempre deixa de ser efetivo em algum momento. Manter o bloqueio com Trastuzumabe e adicionar um agente citotóxico como Capecitabina ao regime aumentam as respostas e o tempo até progressão, sem pecar por excesso de toxicidade. Um bloqueio mais amplo da família HER2 com Trastuzumabe e Pertuzumabe é ativo em pacientes que progrediram ao Trastuzumabe. A eficácia e segurança de Trastuzumabe + Pertuzumabe + Capecitabina não foram previamente avaliadas em estudos clínicos com pacientes que progrediram ao Herceptin. O estudo PHEREXA analisa o papel da adição de Pertuzumabe nesse perfil de pacientes. Presented By Ander Urruticoechea at 2016 ASCO Annual Meeting

PHEREXA DESENHO DO ESTUDO Objetivo primário: Sobrevida Livre de Progressão por grupo independente. Objetivos secundários: SG, SLP pelos investigadores, duração de resposta, segurança. Presented By Ander Urruticoechea at 2016 ASCO Annual Meeting

PHEREXA DADOS DEMOGRÁFICOS Presented By Ander Urruticoechea at 2016 ASCO Annual Meeting

PHEREXA: Resultados SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO (GRUPO INDEPENDENTE) O estudo falhou em comprovar seu objetivo primário. Não houve benefício em sobrevida para a adição de Pertuzumabe na 2ª linha de tratamento. Presented By Ander Urruticoechea at 2016 ASCO Annual Meeting

PHEREXA: Resultados SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO (GRUPO INDEPENDENTE) Os autores visualizaram benefício em sobrevida global para o Pertuzumabe. Entretanto, por se tratar de um desenho estatisticamente hierarquizado, não puderam avaliar a real significância desse resultado, já que seu endpoint primário não foi atingido. Presented By Ander Urruticoechea at 2016 ASCO Annual Meeting

PHEREXA CONCLUSÃO DO AUTOR A adição de Pertuzumabe ao Trastuzumabe + Capecitabina não se provou capaz de aumentar a sobrevida livre de progressão em análise independente (Endpoint primário do estudo). Um aumento de 8 meses na sobrevida global foi observado. Entretanto, a magnitude desse benefício não pôde ser dimensionada, já que era um objetivo secundário atrelado ao alcance do primário. Nenhum efeito colateral novo foi identificado. Presented By Ander Urruticoechea at 2016 ASCO Annual Meeting

PHEREXA CONSIDERAÇÕES Trata-se de um estudo negativo, que não muda a prática clínica. Em primeiro lugar, o benefício em sobrevida global visto não tem valor estatístico. Além disso, o braço controle com Trastuzumabe + Capecitabina talvez não seja o ideal, uma vez que há uma tendência atual, nos grandes centros, de se oferecer o T-DM1 após progressão ao Herceptin, estratégia que confere ganho de sobrevida real. Por fim, os dados de Pertuzumabe na primeira linha da doença metastática são robustos e inquestionáveis, conferindo um aumento de 16 meses na sobrevida global. Portanto, Pertuzumabe deve ser oferecido na primeira linha de tratamento da doença metastática HER2 +. Presented By Ander Urruticoechea at 2016 ASCO Annual Meeting

Câncer de mama metastático Triplo Negativo (TN)

Utidelona demonstra importante atividade citotóxica em pacientes politratadas, quando associada a Capecitabina. Potencial aplicabilidade em pacientes triplo negativas refratárias a Taxanes e Antraciclinas.

Presented By Binghe Xu at 2016 ASCO Annual Meeting
BG L: UTIDELONA + CAPECITABINA Utidelone Plus Capecitabine vs Capecitabine for Anthracycline- and Taxane-Refractory MBC: A Multicenter, Randomized Phase III Trial (BG L) Binghe Xu MD, PhD Apresentação oral, Abstract 1004 Presented By Binghe Xu at 2016 ASCO Annual Meeting

BG L: UTIDELONA + CAPECITABINA RACIONAL Utidelona é um análogo da Epotilona que, nos mesmos moldes da Ixabepilona, estabiliza os microtúbulos e ainda é capaz de inibir angiogênese. Em modelos xenográficos é um agente com alta atividade anticâncer, sendo efetivo em neoplasias de mama, pulmão, fígado, cólon, próstata. Proporciona reduções de 70 a 90% das células tumorais no laboratório. Utidelona foi testada em estudos de fase I e II em pacientes com câncer de mama que progrediram a Taxanes e Antraciclinas. Fase I: N=15; ORR: 23,4%. Fase II: N=70; ORR: 26%; SLP: 5,6 meses. A combinação de Utidelona com Capecitabina foi testada em estudo de fase II no mesmo perfil de pacientes. N=33; ORR: 43,8% e SLP: 7,9 meses. Os resultados promissores desse estudo de fase II criam o cenário para um estudo de fase III com a combinação. Presented By Binghe Xu at 2016 ASCO Annual Meeting

BG01-1312L: UTIDELONA + CAPECITABINA
DESENHO DO ESTUDO 405 Pacientes Diagnóstico de Ca de mama metastático Refratárias a Taxanes e Antraciclinas Ter falhado a 4 ou menos regimes de QT citotóxica Utidelona 30 mg/m2/d, IV, D1 a D5 + Capecitabina 1000 mg/m2, VO, BID, D1 a D14 (ciclos de 21 dias) (N=270) (N=135) Objetivo Primário: Sobrevida Livre de Progressão. Objetivo Secundário: Resposta, Sobrevida Global e Segurança. Presented By Binghe Xu at 2016 ASCO Annual Meeting

BG L: UTIDELONA + CAPECITABINA DADOS DEMOGRÁFICOS Presented By Binghe Xu at 2016 ASCO Annual Meeting

BG L: UTIDELONA + CAPECITABINA RESULTADOS: SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO (ENDPOINT PRIMÁRIO) O objetivo primário foi alcançado. Pacientes que usaram a combinação obtiveram SLP significativamente maior do que o grupo controle (8,28 meses vs 4,73 meses). Presented By Binghe Xu at 2016 ASCO Annual Meeting

BG L: UTIDELONA + CAPECITABINA RESULTADOS: SOBREVIDA GLOBAL – 1ª ANÁLISE Já na primeira análise de sobrevida global houve benefício para Utidelona + Capecitabina. Vale ressaltar que seu congênere, Ixabepilona, não proporcionou ganho em SG. Presented By Binghe Xu at 2016 ASCO Annual Meeting

BG L: UTIDELONA + CAPECITABINA TOXICIDADE Presented By Binghe Xu at 2016 ASCO Annual Meeting

BG L: UTIDELONA + CAPECITABINA CONCLUSÃO DO AUTOR Utidelona + Capecitabina significativamente melhoraram SLP e taxa de resposta em pacientes com Ca de mama metastático politratadas. Os resultados são superiores aos dados históricos de Ixabepilona, seu congênere. Já na primeira análise a combinação sugeriu vantagens em SG, o que não foi visto com a Ixabepilona. Entretanto, um seguimento mais longo se faz necessário para consolidar essa informação. A toxicidade da combinação foi pequena e bem manejável. Mielossupressão leve. Sintomas gastrintestinais limitados. Baixa toxicidade hepática. Neuropatia periférica foi o evento que mais se destacou no grupo da combinação. Utidelona representa uma potencial opção de tratamento para pacientes refratárias a antraciclinas e Taxanes. Presented By Binghe Xu at 2016 ASCO Annual Meeting

BG L: UTIDELONA + CAPECITABINA CONSIDERAÇÕES Indubitavelmente essa Epotilona é ativa no tratamento do Ca de mama metastático. Seus resultados parecem melhores do que a Ixabepilona. A princípio seu papel se restringe ao subgrupo politratado, especialmente se refratárias a Antraciclinas e Taxanes. Seus efeitos colaterais foram manejáveis e dentro do que se está habituado na Oncologia. Vemos um papel especial para a droga no cenário triplo negativo que carece de avanços significativos há anos. Presented By Binghe Xu at 2016 ASCO Annual Meeting

Câncer de mama metastático Imunoterapia no câncer de mama

Existe papel para a imunoterapia no câncer de mama?
Os dados são provenientes de estudos pequenos, mas parecem promissores.

Presented By Sylvia Adams at 2016 ASCO Annual Meeting
ATEZOLIZUMABE + NAB-PACLITAXEL Phase Ib trial of atezolizumab in combination with nab-paclitaxel in patients with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Sylvia Adams MD Apresentação oral, Abstract 1009 Presented By Sylvia Adams at 2016 ASCO Annual Meeting

ATEZOLIZUMABE + NAB-PACLITAXEL RACIONAL A imunoterapia vem ganhando espaços cada vez maiores nas mais diversas áreas da Oncologia. No melanoma, Ca de pulmão, Ca de rim, de cabeça e pescoço, essa modalidade de tratamento proporciona resultados sem precedentes. No câncer de mama ainda há carência de dados com agentes imunoterápicos. O estudo em questão é o primeiro trial a testar a associação de um agente anti-PD-L1 com QT (nab-Paclitaxel) no contexto da doença metastática. Presented By Sylvia Adams at 2016 ASCO Annual Meeting

ATEZOLIZUMABE + NAB-PACLITAXEL
DESENHO DO ESTUDO: FASE Ib N = 32 Pacientes Câncer de mama triplo negativo metastático Até 3 linhas de quimioterapia Atezolizumabe 800 mg/dia q2w Nab-Paclitaxel 125 mg/m2, D1, D8 e D15 q4w Objetivo primário: Segurança e tolerabilidade Objetivos secundários: Resposta objetiva pelo RECIST, análise de biomarcadores e resposta imunológica elicitada Presented By Sylvia Adams at 2016 ASCO Annual Meeting

ATEZOLIZUMABE + NAB-PACLITAXEL RESULTADOS: RESPOSTA DE ACORDO COM AS LINHAS DE TRATAMENTO Até 46% de resposta objetiva. Respostas foram observadas tanto em pacientes com PD-L1 tumoral+ quanto -. Houve uma tendência de maior resposta nas amostras com maior infiltração linfocitária. Presented By Sylvia Adams at 2016 ASCO Annual Meeting

ATEZOLIZUMABE + NAB-PACLITAXEL RESULTADOS: TAXA DE RESPOSTA Das 12 respondedoras (38%). 6 persistem em uso de atezolizumabe. 1 está em tratamento por > 17 meses. Os dados de SLP não estão maduros. A mediana de duração de resposta ainda não foi atingida. Duas pacientes experimentaram redução no volume tumoral após aumento inicial ou surgimento de novas lesões. Presented By Sylvia Adams at 2016 ASCO Annual Meeting

ATEZOLIZUMABE + NAB-PACLITAXEL TOXICIDADE E SEGURANÇA Eventos adversos > 5% Neutropenia, plaquetopenia, anemia e diarreia. Uma paciente descontinuou Atezolizumabe por elevação de TGO persistente. Seis pacientes descontinuaram nab-paclitaxel: 3 por neuropatia periférica, 1 por astenia, 1 por fadiga e 1 por pneumonia. Nenhum óbito foi relatado. Presented By Sylvia Adams at 2016 ASCO Annual Meeting

ATEZOLIZUMABE + NAB-PACLITAXEL CONCLUSÕES DO AUTOR Em pacientes portadoras de Ca de mama triplo negativo respostas ao Atezolizumabe + nab-paclitaxel foram observadas em todas as linhas de terapia analisadas. Respostas duráveis ocorreram em 21% do grupo. Duas pacientes apresentaram redução tumoral após aumento do volume inicial ou surgimento de novas lesões. O perfil de segurança foi similar ao observado com Atezolizumabe e com Nab-Paclitaxel isoladamente. Houve uma tendência de maiores respostas em amostras com maior infiltrado linfocitário. Um estudo de fase III randomizado está avaliando o papel da combinação em pacientes com Ca de mama triplo negativo virgens de tratamento. Presented By Sylvia Adams at 2016 ASCO Annual Meeting

ATEZOLIZUMABE + NAB-PACLITAXEL CONSIDERAÇÕES Não é mais possível enxergar a Oncologia sem a imunoterapia. O câncer de mama carece de estudos bem conduzidos de fase III com essa classe de agentes. Existem trials com imunoterápicos em andamento e alguns resultados começarão a despontar em breve. Os dados de Atezolizumabe são promissores e estão alinhados com o que se observa em outras neoplasias. Certamente, drogas que atuam nos mais diversos pontos de checagem imunológica entrarão em breve para o arsenal terapêutico de pacientes com câncer de mama, proporcionando resultados surpreendentes. Imunoterapia: o futuro da Oncologia está aqui! Presented By Sylvia Adams at 2016 ASCO Annual Meeting

CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO

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