Drogas e bactérias As infecções bacterianas são extremamente comuns e causam morbidade e mortalidade substanciais. Agentes que matam ou inibem o crescimento.

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1 Drogas e bactérias As infecções bacterianas são extremamente comuns e causam morbidade e mortalidade substanciais. Agentes que matam ou inibem o crescimento de microorganismos são denominados antimicrobianos. Cada antimicrobiano pode ser classificado de acordo com sua atividade: Bacteriostática: descreve os antibióticos que inibem o crescimento e multiplicação dos microorganismos. Bactericidas: descrevem os antibióticos que matam os microorganismos. 1

2 Drogas e bactérias Cada antimicrobiano está associado a um espectro particular de atividade. Antibióticos de amplo espectro: aqueles que atuam em diferentes espécies de bactérias. Antibióticos de baixo espectro: são efetivos contra um número pequeno de microorganismos. Na seleção de um fármaco deve-se levar em consideração: Fatores dos microorganismos: identificação do microorganismo e suscetibilidade. 2

3 Drogas e bactérias Fatores dos hospedeiros: alergia ao fármaco, variabilidade farmacêutica, função hepática/renal, gravidez/lactação, sítio de infecção. Fatores do fármaco: custo, toxicidade, prevenção de resistência. Existem quatro mecanismos de ação pelos quais os antibacterianos agem: inibição da síntese da parede celular, inibição da síntese de proteínas, inibição da via de síntese do ácido fólico e inibição da síntese de DNA/RNA. 3

4 Drogas e bactérias Inibidores da síntese da parede celular: penicilinas, cefalosporinas, carbapenens, monobactans. Penicilinas: podem ser divididas em: penicilinas naturais, penicilinas resistentes à penicilinase, aminopenicilinas e penicilinas de amplo espectro. Penicilinas naturais: penicilina G e penicilina V. Aminopenicilinas: ampicilina e amoxacilina. Penicilinas resistentes à penicilinase: dicloxacilina, meticilina, oxacilina, nafcilina. 4

5 Drogas e bactérias Penicilinas de amplo espectro (antipseudomonas): carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina. Farmacocinética geral: quando administração oral, são absorvidas principalmente no duodeno e na parte superior do jejuno no intestino delgado. Distribuem-se amplamente pelo organismo, incluindo pulmões, fígado, rim, músculo, osso e placenta. São metabolizadas em grau limitado pelo fígado a metabólitos ativos, sendo 60% excretada de modo inalterado pelos rins. 5

6 Drogas e bactérias Farmacodinâmica: agem pela inibição da síntese da parede celular bacteriana, através de ligações com enzimas bacterianas específicas (proteínas fixadoras de penicilina) e, também, estimulam a produção de autolisinas bacterianas. Farmacoterapia: nenhuma outra classe de agentes antibacterianos oferece um espetro de atividade antimicrobiana tão amplo quanto as penicilinas. Interações medicamentosas: a probenecida aumenta a concentração plasmática da penicilina. 6

7 Drogas e bactérias Interações medicamentosas: a penicilina dada concomitantemente com metotrexato pode aumentar o risco de toxicidade do metotrexato; tetraciclinas e o cloranfenicol reduzem a ação bactericida das penicilinas; a neomicina diminui a absorção da penicilina V; a eficácia dos anticoncepcionais orais é reduzida quando tomados com penicilina V e ampicilina. Efeitos adversos: reações de hipersensibilidade. As orais podem dar distúrbios do TGI. Aminopenicilinas e penicilinas de amplo espectro podem produzir colite pseudomembranosa. 7

8 Drogas e bactérias Cefalosporinas: são reunidas em gerações, de acordo com sua eficácia contra diferentes microorganismos, suas características e desenvolvimento: Primeira geração: cefadroxila, cefazolina, cefalexina, cefradina, cefapirina. Segunda geração: cefoxitina, cefaclor, cefamandol, cefonicida, cefuroxima, cefmetazol, cefotetan, cefoprozil, loracarbef. 8

9 Drogas e bactérias Terceira geração: cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefdinir, cefditoren, cefepima, e cefixima. Farmacocinética: agentes de terceira geração atravessam efetivamente a barrira hematoencefálica. As cefalosporinas são excretadas pelos rins, com exceção da cefoperazona e ceftriaxona que são excretadas nas fezes através da bile. 9

10 Drogas e bactérias Farmacoterapia:
Primeira geração: atuam principalmente contra microorganismos gram +. Terapia alternativa a alérgicos a penicilina. Também utilizadas para infecções estafilocócicas e estreptocócicas, incluindo pneumonia, celulite, osteomielite. Segunda geração: atuam contra bactérias gram Cefoxitima e cefotetano são eficazes contra microorganismos anaeróbicos. 10

11 Drogas e bactérias Terceira geração: atuam principalmente contra bactérias gram -; Cefepima e ceftazidima – contra pseudomonas; Fármacos de escolha contra enterobacter; Eficazes contra microorganismos anaeróbicos. Interações medicamentosas: pacientes em uso de cefamandol e cefoperazona que consomem álcool até 72 horas após administração de uma dose podem sofrer intolerância alcoólica (cefaléia, rubor, tontura, náusea, vômito ou cólica abdominal). 11

12 Drogas e bactérias Interações medicamentosas: agentes uricosúricos (sulfimpirazona, probenecida) podem reduzir a excreção renal de algumas cefalosporinas. Efeitos adversos: hipersensibilidade (rara), irritação gastrintestinal, irritação no local da injeção, toxicidade renal, convulsões. Carbapenens: imipenem/cilastina, meropenem e ertapenem, 12

13 Drogas e bactérias Farmacocinética: após administração parenteral o meropenem distribui-se amplamente, inclusive para o SNC. Metabolismo insignificante, 70% do fármaco é excretado em sua forma inalterada na urina. Farmacoterapia: o imipenem possui o mais amplo espectro de atividade entre os antibióticos da classe. Mostra-se eficaz contra espécies gram + aeróbicas (Streptococcus, S. aureus, S. epidermidis). Efetivo contra Enterobacter e Pseudomonas e anaeróbicos. 13

14 Drogas e bactérias Farmacoterapia: o meropenem está indicado para o tratamento das infecções intra-abdominais, meningite bacteriana causada por microorganismos suscetíveis. Interações medicamentosas: a combinação imipenem/cilastina com aminoglicosídeo atua de modo sinérgico contra E. faecalis. A probenecida pode causar acúmulo do meropenem atingindo níveis tóxicos. Efeitos adversos: distúrbios do TGI, convulsões, hipersensibilidade, supressão da medula óssea (raro) 14

15 Drogas e bactérias Monobactans: aztreonam .
Farmacocinética: após administração parenteral sofre absorção completa e distribui-se amplamente. È metabolizado parcialmente e excretado principalmente na urina como substância inalterada. Farmacoterapia: mostra-se eficaz contra ampla variedade de microorganismos gram - , incluindo pseudomonas. 15

16 Drogas e bactérias Farmacoterapia: é eficaz contra cepas de: E. coli, Enterobacter, Klebsiela pneumoniae, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, H. influenzae, Citrobacter. Também é utilizado no tratamento das ITU, septicemia, infecções respiratórias inferiores, da pele e anexos, intra-abdominais e ginecológicas, causadas por bactérias gram - aeróbicas suscetíveis. Interações medicamentosas: a probenecida aumenta os níveis séricos de aztreonam ao prolongar a taxa de secreção tubular do fármaco nos rins. 16

17 Drogas e bactérias Interações medicamentosas: efeitos sinérgicos quando administrado com aminoglicosídeos, cefotaxima, cefoperazona, clindamicina. Efeitos adversos: hipotensão, distúrbios do TGI, alterações transitórias do ECG, aumento transitório das enzimas hepáticas, hipersensibilidade e reações cutâneas. Outros antibióticos que inibem a síntese da parede celular: vancomicina, bacitracina, polimicina B. 17

18 Drogas e bactérias Vancomicina:
Farmacocinética: pouco absorvida pelo GI, deve ser administrada por via IV. Difunde-se adequadamente nos líquidos pleural, pericárdio, sinovial e ascítico. Cerca de 85% da dose são excretados de modo inalterado na urina em até 24 horas. Uma pequena quantidade pode ser eliminada pelo trato biliar. 18

19 Drogas e bactérias Farmacoterapia: mostra-se eficaz contra microorganismos gram +, como S. aureus, S. epidermidis, S. pyogenes, Enterococcus e S. pneumoniae. É terapia de escolha para pacientes com infecções estafilocócicas resistentes e graves que exibem hipersensibilidade ás penicilinas. Interações medicamentosas: pode aumentar o risco de toxicidade quando administrada com aminoglicosídeos, anfotericina B, cisplatina, bacitracina, polimixina B. 19

20 Drogas e bactérias Efeitos adversos: hipersensibilidade e reações anafiláticas, eosinofilia, neutropenia, nefrotoxicidade, ototoxicidade, síndrome do homem vermelho. Bacitracina: tipicamente reservada para uso tópico (infecções de pele ou oculares) devido a sua nefrotoxicidade. Os microorganismos sensíveis a bacitracina constituem a maioria das bactérias Gram +, especialmente os estafilococos e estreptococos. 20

21 Drogas e bactérias Polimicina B: é utilizada somente por via tópica, geralmente associada a outro fármaco, no tratamento de infecções da pele, dos olhos e dos ouvidos, por ser extremamente nefrotóxica e neurotóxica. A atividade principal da polimixina é contra microrganismos gram -, especialmente a Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Enterobacter aerogenes. Inibidores da via de síntese do ácido fólico: sulfonamidas e trimetropina. 21

22 Drogas e bactérias Sulfonamidas: sulfadiazina, sulfametazol, sulfasalazina. Farmacocinética: são em sua maioria em absorvidas e distribuem-se amplamente no organismo. São metabolizadas no fígado a metabólitos inativos e excretadas pelos rins. Farmacoterapia: são freqüentemente utilizadas no tratamento das ITU agudas, infecções causadas por Nocardia asteroides, Toxoplasma gondii e Pneumocystis carinii. Amplo espectro (gram + e -). _ 22

23 Drogas e bactérias Interações medicamentosas: aumentam os efeitos hipoglicemiantes das sulfoniluréias, aumento dos efeitos anticoagulantes quando administrados com anticoagulantes cumarínicos, aumento do risco de toxicidade quando administrada com ciclosporina. Efeitos adversos: predispõe a fotossensibilidade, depressão da medula óssea, náusea, vômitos, cefaléia, erupções cutâneas, hepatite, cristalúria que pode provocar a nefrotoxicidade. 23

24 Drogas e bactérias Trimetoprim: é raramente utilizado como agente simples. Quase sempre utilizado em combinação com a sulfametazol devido a seus efeitos sinérgicos. Também possui propriedade anti-maláricas. Farmacoterapia: utilizado em combinação som sulfonamidas para tratamento das ITU, infecções na próstata, otite média, pneumonia causada pelo P. carinii. Efeitos adversos: náuseas, vômitos, distúrbios hematológicos e erupções cutâneas. 24

25 Drogas e bactérias Inibidores da síntese de proteínas: aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrolídeos, anfenicóis e lincosamidas. Aminoglicosídeos: estreptomicina, gentamicina, amicacina, tobramicina, netlmicina, neominina, canamicina). Farmacocinética: são pouco absorvidos por via oral, sendo administrados por via parenteral. Não atravessam barreira hematoencefálica. 25

26 Drogas e bactérias Farmacoterapia: infecções causadas por bacilos gram – aeróbicos, infecções hospitalares graves causadas por Enterobacter, Proteus, Pseudomonas, Klebsiela, E. coli e Serratia, que acometem o sistema respiratório, TGI, trato urinário, ossos, pele, sangue ou tecidos moles. Interações medicamentosas: a carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, e a piperacilina reduzem os efeitos da amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina e tobramicina. 26

27 Drogas e bactérias Efeitos adversos: reações neuromusculares, que variam desde toxicidade dos nervos periféricos até bloqueio neuromuscular, ototoxicidade e nefrotoxicidade. Tetraciclinas: tetraciclina, minociclina, doxiciclina, demeclocidina e oxitetraciclina. Farmacocinética: devem ser administradas antes das refeições. Quando administração oral são absorvidas pelo duodeno. 27

28 Drogas e bactérias Farmacoterapia: oferecem amplo espectro de atividade contra: bactérias gram + e negativas aeróbicas e anaeróbicas; espiroquetas, micoplasmas, riquétsias, clamídias e alguns protozoários. Interações medicamentosas: podem reduzir a eficácia dos anticoncepcionais orais e a ação bactericida da penicilina; antiácidos contendo alumínio, cálcio, magnésio diminuem a absorção das tetraciclinas orais; sais de ferro reduzem a absorção da doxiciclina, pxitetraciclina e tetraciclina. 28

29 Drogas e bactérias Interações medicamentosas: barbitúricos, carbamazepina, fenitoína aumentam o metabolismo e reduzem o efeito antibiótico da doxociclina. Efeitos adversos: descoloração dos dentes, fotossensibilidade, superinfecção secundária , distúrbios do TGI, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade. Macrolídeos: eritromicina, azitromicina, claritromicina. Farmacocinética: distribuem-se amplamente pelos tecidos (exceção líquido cefalorraquidiano). 29

30 Drogas e bactérias Farmacoterapia: possui amplo espectro de ação contra bactérias gram + e negativas, incluindo Mycobacterium, Treponema, Mycoplasma e Chlamydia. É também eficaz contra pneumococos e estreptococos do grupo A. Interações medicamentosas: a eritromicina, azitromicina e a claritromicina podem elevar os níveis de teofilina , aumentando o risco de toxicidade; a claritomicina pode aumentar a concentração de carbamazepina quando em uso concomitante. 30

31 Drogas e bactérias Efeitos adversos: distúrbios do TGI, erupções cutâneas, febre, eosinofilia, anafilaxia. Anfenicóis: cloranfenicol e tianfenicol. Farmacocinética: pode ser administrado por via oral, parenteral e tópica, entretanto devido a toxicidade seu uso encontra-se restrito a infecções graves. Farmacoterapia: é o fármaco de escolha em casos de febre tifóide, meningite provocada por H. influenzae. 31

32 Drogas e bactérias Interações medicamentosas: álcool .
Efeitos adversos: pode ocorrer supressão da medula óssea, distúrbios TGI, superinfecção com Candida albicans, anemia hemolítica, síndrome cinzenta do recém-nascido. Lincosamidas: clindamicina. Farmacocinética: quando administrada oral é bem absorvida e distribui-se amplamente para os tecidos. 32

33 Drogas e bactérias Farmacoterapia: possui atividade contra a maioria dos microorganismos gram + aeróbicos, incluindo estafilococos, streptococos (exceto E. faecalis) e pneumococos. É utilizada no tratamento de infecções anaeróbicas intra-abdominais, pleurais ou pulmonares causada por bacteroides fragilis. Interações medicamentosas: pode bloquear a transmissão neuromuscular e potencializar a ação dos bloqueadores neuromusculares. 33

34 Drogas e bactérias Efeitos adversos: pode levar a colite pseudomembranosa, diarréia, estomatite, náusea, vômitos e reações de hipersensibilidade. Inibidores da síntese de DNA/RNA: quinolonas e nitroimidazóis. Quinolonas são divididas em: Quinolônicos não fluorados são: ácido nalidíxico , ácido oxolínico, ácido pipemídico, e rosoxacino. 34

35 Drogas e bactérias Quinolônicos fluorados: ciprofloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, torvafloxacina e gemifloxacina. Farmacocinética: a maioria são administrados via oral. Não se ligam altamente a proteínas, sofrem metabolismo mínimo no fígado e são excretadas principalmente na urina. 35

36 Drogas e bactérias Farmacoterapia: são indicadas principalmente em infecções complicadas das vias urinárias; e, são também indicadas no tratamento de infecções provocadas por Pseudomonas aeruginosa como em infecções respiratórias e otite externa; osteomielite bacilar Gram - crônica; e, erradicação de salmonelas em portadores. A norfloxacina e a ofloxacina também são utilizadas no tratamento da gonorréia; a norfloxacina no tratamento da prostatite bacteriana; e, a ofloxacina é utilizada no tratamento da cervicite. 36

37 Drogas e bactérias Interações medicamentosas: a administração de fluoroquinolonas com antiácidos contendo hidróxido de magnésio ou alumínio, resulta em redução da absorção das fluoroquinolonas; também interagem com as xantinas (exceção lomefloxacina, levofloxacina) aumentando as concentrações plasmáticas de teofilina e derivados e o risco de toxicidade. Ciprofloxacina, norfloxacina, lomefloxacina com probenicida resulta em diminuição da eliminação das fluoroquilonas. 37

38 Drogas e bactérias Efeitos adversos: náusea, vômitos, diarréia, dor abdominal, fotossensibilização, cefaléia, tontura, excitação do SNC (neuroexcitação) devido ao uso de ciprofloxacino levando a irritabilidade, confusão, agitação, e, até mesmo convulsões. Nitroiimidazóis: metronidazol. Farmacocinética: são agentes bem absorvidos, com atividade antimicrobiana restrita aos anaeróbios e protozoários. Formulação oral possui uma biodisponibilidade de praticamente 100%. 38

39 Drogas e bactérias Farmacoterapia: ativo contra a maioria das bactérias anaeróbicas, mas tem maior atividade contra anaeróbios gram -, inclusive B. fragilis. Eficaz contra infecções causadas por protozoários (amebíase, tricomoníase, giardíase). Interações medicamentosas: aumenta os efeitos dos anticoagulantes, agravando as tendências ao sangramento. Efeitos adversos: neuropatia periférica, gosto metálico na boca, coloração escura na urina. 39

40 Drogas e fungos As duas principais classes de medicamentos antifúngicos são os macrolídeos polienos e o azóis. Macrolídeos polienos: anfotericina B e nistatina. Anfotericina B: liga-se a um esterol (lipídio) na membrana celular dos fungos, alterando a permeabilidade celular e permitindo o extravasamento de componentes intracelulares . Farmacocinética: não é bem absorvida no TGI. Após administração IV liga-se fortemente a proteínas (90%). 40

41 Drogas e fungos Farmacoterapia: tratamento das infecções fúngicas sistêmicas graves. É eficaz contra Candida, Cryptococcus, blastomicose e histoplasmose. Interações medicamentosas: aminoglicosídeos, ciclosporina, aciclovir, podem aumentar o risco de nefrotoxicidade; corticosteróides, penicilinas e digoxina podem agravar a hipocalemia produzida pela anfotericina B; administradas com relaxantes musculares aumenta os efeitos miorrelaxantes, soluções de eletrólitos podem inativar a anfotericina B quando na mesma solução. 41

42 Drogas e fungos Efeitos adversos: doença hepática, falência renal, hipocalemia, hipomagnesemia, hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, flebite, ataque cardíaco, arritmias cardíacas, convulsão, hemorragia intra-alveolar, discrasia sanguínea, febre, calafrio, cefaléia, náusea, vômitos, anorexia, dor muscular e articular. Nistatina: mecanismo de ação semelhante a anfotericina. Efetivo apenas contra Candida. 42

43 Drogas e fungos Uso clínico: apresenta baixa absorção, por isso é usada para tratamento tópicos de lesões orais, infecções vaginais, intestinais e cutâneas. Interações medicamentosas: não interage significantemente com outros fármacos. Efeitos adversos: distúrbios de TGI, quando via oral, gosto amargo, irritação cutânea. Azóis: cetoconazol, fluconazol, itraconazol. 43

44 Drogas e fungos Cetoconazol: bem absorvido, potente inibidor do citocromo P450, particularmente ligado a proteínas, metabolizado no fígado. Farmacoterapia: candidíase mucocutânea crônica grave e resistente; infecções por dermatófilos resistentes, infecções sistêmicas particularmente blastomicose, histoplasmose, cromomicose. Interações medicamentosas: estatinas (rabdomiólise), varfarina (sangramento), ciclosporina (nefrotoxicidade) e sulfoniluréia (hipoglicemia). 44

45 Drogas e fungos Fluconazol: mais facilmente absorvido no TGI que o cetoconazol, inibe citocromo P 450, 80% eliminado do corpo pelos rins de forma inalterada, meias vida longa, Penetra em SNC, usado profilaticamente em pacientes imunodeprimidos. Farmacoterapia: apresenta maior atividade e espectro de ação em relação aos outros “azóis”. Aspergillus, Blastomyces dermatitidis, Candidas, Cryptococcus, Histoplasma. Pode ser utilizado em meningites criptocócica. 45

46 Drogas e fungos Interações medicamentosas: semelhantes ao cetoconazol , podem aumentar os níveis de fenitoína e ciclosporina, rifampicina e cimetidina aumentam o metabolismo dos “azois” reduzindo a concentração plasmática destes fármacos. Itraconazol: absorção pelo trato digestivo é incompleta mais aumenta se ingerido com alimento. 99% da droga é ligada a proteína, concentra-se principalmente no pulmão, fígado e ossos. Inibidor da enzima P450. 46

47 Drogas e fungos Farmacoterapia: é utilizado para o tratamento de blastomicose, histoplasmose não meníngea, candidíase, aspergilose e micose das unhas. Interações medicamentosas: pode aumentar o risco de sangramento quando combinado com anticoagulantes orais; antiácidos, antagonistas dos receptores H2, fenitóina e rifampicina reduzem os níveis plasmáticos de itraconazol. Efeitos adversos dos “azóis”: hepatite, ginecomastia, náusea, vômitos, desordens esfoliativas na pele. 47