Imunologia e Virologia

Apresentação em tema: "Imunologia e Virologia"— Transcrição da apresentação:

1 Imunologia e Virologia
(HIV / SIDA) Imunologia e Virologia

2 Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
1981: O 1° caso de AIDS foi descrito nos EUA. 1983: O HIV foi identificado nos EUA e França. 1986: HIV-2 foi isolado do Oeste da África. 1959: O 1° caso conhecido de AIDS, na República Democrática do Congo. 1986: Altas taxas de infecção de AIDS no Leste da África 2003: HIV-1 soroprevalência>40% na África Sub-Saariana. Abril de 2003

3 HIV e SIDA um agente infeccioso
Em Los Angeles somente dois casos de pneumonia por Pneumocystis jeroveci casos Todos eram Homossexuais

4 HIV e SIDA O Quadro Celular
Perda de um tipo celular com o avanço da doença CD4+ células T4 helper Uma queda nas células CD4+ sempre precede a doença Pode ocorrer a perda de um outro tipo de célula CD8+ celulas T citotóxicas But HIV was difficult to grow from the infected patients blood. It killed the cells on which it grows and it could not be grown on ordinary cultured T4 cells Isso sugere um agente infeccioso Um vírus

5 SIDA: Definição AIDS é definida como a presença, em indivíduos, de uma das 25 condições que indicam imunosupressão severa ou Infecção por HIV em um indivíduo com uma contagem de células CD4+ <200 células por mm cúbico de sangue SIDA é dessa forma o ponto final de uma infecção que é contínua, progressiva e patogênica

6 Síndrome da Imunodeficiência Adquirida Doença causada por um agente infeccioso: um retrovírus

7 África 7 países da África Sub-Saariana - prevalência na população adulta ≥ 20%; Principais causas da epidemia na África Sub-Saariana- Migração em trabalho (mineiros); Oeste de África ligeiramente menos afectada; Forma de transmissão principal: relações heterossexuais; Nível muito significativo de transmissão vertical (mãe-filho).

8 SIDA O agente infeccioso
Charlie Dauguet: Friday, 4 February 1983, at 5:45 p.m. Pasteur Institute

9 Vírus Os vírus são parasitas intracelulares de dimensões sub-microscópicas constituídos de ácidos nucléicos e proteínas. Os vírus utilizam-se da maquinaria celular para replicar, empacotar e preservar seu material genético.

10 Vírus da Imunodeficência Humana - HIV
 Família: Retroviridae (presença da enzima transcriptase reversa – RT)  Genêro: Lentívirus (vírus envelopados com cápsídeo em forma de cone) gp120 gp 41 matrix envelope Capsídeo RNA viral proteínas

11 O GENOMA DO HIV-1 Genoma duas moléculas de vRNA (DIS)
~ 9 kb 5’ LTR 3’ LTR gag MA CA NC P6 PRO RT INT pol vif vpr env SU TM vpu tat rev nef Genoma duas moléculas de vRNA (DIS) Proteínas  sintetizadas como poliproteínas precursoras Proteínas essenciais: Gag, Pol e Env Proteínas regulatórias: Tat, Rev e Nef Proteínas acessórias: Vpr, Vpu e Vif Processamento (splicing alternativo)

12 Vírus – Interação com a célula hospedeira: env gp120
Receptor: CD4+ LINFÓCITO T HERLPER CD4+ Monócito/macrofago CD4+ Microglia, Cels Dendriticas, Cels Langherhans e outras. Co-receptor: receptores CCR-5, CXCR-4 e outros. Viral Load Cd4 count Mo-Tropic (C5) T-Tropic (R4)

13 Vírus da imunodeficiência Humana (HIV)
- Pandemia Mundial - 3 grupos geneticamente distintos Grupo M Grupo O (Camarões, Gabão, Guiné Equatorial) Grupo N (Camarões) - Geneticamente + relacionado ao SIVcpz HIV-2 -Menos patogênico? -Oeste da África -Geneticamente + relacionado ao SIVsm (Dewhurst, 2001)

14 Ciclo Replicativo Abril de 2003

15 Como o vírus entra na célula?

16 HIV : Estrutura

17 Células T4 (CD4+) são os maiores alvos
Célula Humana apresentando CD4 Célula Humana Human HeLa cells are not infected by HIV because they do not have CD4 antigen. When CD4 gene was transfected into the HeLa cells, they became able to bind HIV and were infected. NÃO INFECTADA INFECTADA

18 quimiocina CD4 CCR5 CD4 CCR5 CD4 macrófago

19 HIV gp120 liga-se ao CD4 / co-receptor
antigeno CD4 Co-receptor célula CD4+ HIV gp120 liga-se ao CD4 / co-receptor

20 antigeno CD4 Co-receptor célula CD4+

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26 CICLO REPLICATIVO Adsorção Entrada Desencapsidação parcial
Transcrição reversa Integração

27 Vias de Transmissão Contato com Sangue Contaminado (transfusão de sangue/hemoderivados, compartilhamento de agulhas contaminadas, inoculção acidental por objetos perfuro-cortantes contaminados); Contato sexual (vírus presente no sêmem e secreções vaginais; exposição mucosas retais, genitais e orais); Transmissão Vertical (materno-fetal: transplacentária ou durante o parto. E por amamentação).

28 Tratamento e Prevenção
SIDA Tratamento e Prevenção Charlie Dauguet: Friday, 4 February 1983, at 5:45 p.m. Pasteur Institute

29 Inibidores de integração
Tratamento (TARV) Anti-retrovirais Inibidores de entrada Inibidores da TR Inibidores da pro Inibidores de integração CROI -2007

30 ESTRATÉGIAS PARA DROGAS ANTI-HIV
LIGAÇÃO E FUSÃO Antagonistas de quimiocinas CCR5 Bloqueio da fusão mediada pela gp41 (T-20) 2. TRANSCRIÇÃO DO RNA VIRAL EM DNA COMPLEMENTAR Dependente da enzima transcriptase reversa (INNTR e INTR) 3. INTEGRAÇÃO NO GENOMA CELULAR (PROVIRUS) Dependente da enzima integrase (RAL) 4. HIV PROTEASE CLIVA GAG e GAG-POL (IP) 5. BLOQUEIAM A MATURAÇÃO (PA-457)

31 Outras etapas na replicação viral
ALVOS Enzimas Protease Transcriptase Reversa Integrase Outras etapas na replicação viral fusão Celular Receptores celulares CD4 Co-receptores - CCR5, CXCR4 (quimiocinas)

32 TRATAMENTO TARV Objetivos do tratamento inicial Manifestações clínicas
Melhora na qualidade de vida Reduzir morbidade e mortalidade pelo HIV e infecções oportunistas Supressão virológica máxima e duradoura Manter carga viral indetectável < 50 cópias Preservação ou reconstituição imune Elevação da contagem das células CD4+

33 Drogas podem interagir com outras drogas pela
Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Efeito sinérgico ou antagonista

34 ANTI-RETROVIRAIS E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
OCORREM PRINCIPALMENTE COM IP E ITRNN PRINCIPAIS DROGAS QUE INTERAGEM COM DROGAS ANTI-RETROVIRAIS: ANTIFÚNGICOS ANTIDEPRESSIVOS E HIPNÓTICOS ANTI-HISTAMÍNICOS (TERFENADINA E ASTEMIZOL) ANTIARRÍTMICOS E ANTICONVULSIVANTES TUBERCULOSTÁTICOS (RIFAMPICINA) ITRN NÃO INTERAGEM COM RIFAMPICINA

35 Prevenção Vacina: AINDA NÃO SATISFATÓRIA
Monitoramento bancos de sangue Campanhas educativas estimulando o uso de preservativos Não compartilhamento de agulhas Tratamento de gestantes com terapia combinada (ITRN + ITRNN) Desenvolvimento de Microbicidas (GRANDE ESPERANÇA – Trans. Heterosexual)

36 Patogênese e Patologia
SIDA Patogênese e Patologia Charlie Dauguet: Friday, 4 February 1983, at 5:45 p.m. Pasteur Institute

37 Patogênese Viremia Estágios da doença Aguda Inicial Intermediária
Tardia Viremia

38 Inibidores de Ligação (gp120-CD4)

39 gp 120

40 HIV-1 Inibidores de entrada
CD4+ Binding Coreceptor Binding Virus-Cell Fusion CCR5 antagonists Maraviroc Vicriviroc CCR5mAb004 PRO140 Enfuvirtide BMS TNX-355 gp41 gp120 V3 loop CD4+ CCR5/CXCR4 (R5/X4) Cell membrane CXCR4 antagonists AMD11070 Adapted from: Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:

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42 INIBIDORES DE ENTRADA

43 HR-2

44 T-20 Mutações na posições da HR-1 causam resistência ao T-20.

45 Tratamento com inibidores de co-receptores (CCR5) do vírus;
Trofile - teste de tropismo por co-receptor de vírus-recombinante

46 Co-receptor usados pelo HIV-1
X4 (SI) HIV R5 (NSI) HIV CD4+ CXCR4 CCR5 T-Cell Lines Primary Lymphocytes Monocytes/Macrophages CD4+ naive CD4+ memory