Sepse Neonatal (bacteriana e fúngica)

Sepse Neonatal (bacteriana e fúngica)
<> Paulo R. Margotto I Congresso Materno-Infantil e Adolescente do Piauí 19 a 22 de agosto de 2008

Uso Racional de Antibióticos Objetivo: evitar esta situação!
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Uso Racional de Antibióticos Objetivo: evitar esta situação!
Frankenbusch K et al, 2006

Uso Racional de Antibióticos
-UTI Neonatal: 75% com antibiótico (peso < 1500g: 100%): estão todos infectados? -Uso mais inadequado: profilaxia (cefoxitina para profilaxia de cirurgia/ 3 dias) -Uso de cefotaxima Induz resistência a todo o grupo de cefalosporina e a si próprio (Desrepressão genética [libera gen produtor] de betalactamase) Uso racional: epidemiologia das infecções na Unidade ( perfil da microbiota) Richtmann, 2001 Tavares, 1996 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Uso inadequado ou discutível de antibióticos RN pré - termo de muito baixo peso Rotura prematura de membranas Aspiração de mecônio Corioamnionite Febre materna Infecção do trato urinário materno RN com procedimentos invasivos (cateter vascular;ventilação:trocar circúito cada 7 dias ou mais) Richtmann, 2001 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Uso Racional de Antibióticos Fatores de Risco para infecção neonatal
Periodontite (Inflamação destrutiva do periodonto (afeta aproximadamente 30% da mulheres na idade de procriar) Infiltração bacteriana do periodonto Toxinas bacterianas estimulam a resposta inflamatória crônica, com destruição do periodonto e formação de bolsas que tornam-se eventualmente infectadas Pode induzir bacteremia recorrente, iniciando a produção de citocinas, prostaglandinas (PGE2) e interleucinas (IL-6, IL-8) que podem afetar a gestação Parece provável que a cascata inflamatória pode iniciar o trabalho de parto prematuro a causa de RN de baixo peso: a PGE2 restringe o fluxo placentário, causando necrose placentária e restrição do crescimento intra-uterino Si Silk H, 2008

Periodontite (mecanismo imunologicamente mediado): Tratamento x parto prematuro -Diminui risco (Jeffcoat MK et al,2003-estudo piloto; Lopez NJ et al,2005- estudo randomizado: gengivite x tratamento: Odds ratio de 2,76;IC: 1,29 a 5,88) -Não altera o risco (Michalowwicz BS et al, 2006-estudo randomizado (Odds ratio de 1,04; IC a 95%:0,68-1,58) Sem resposta a respeito do valor do tratamento da periodontite Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Vaginose bacteriana: -Desequilíbrio da flora vaginal normal com um supercrescimento de bactérias anaeróbicas (Gardnela vaginalis) e a falta da flora lactobacilar normal Associado com o nascimento de pré-termos: principalmente se Mycoplasma hominis e fibronectina positiva - Tratamento previne parto prematuro? McDonald HM et al (2007):588 mulheres -uso de antibióticos <20 semanas: OR=0,63, IC a 95%: 0,48-0,84 -Colégio Americano de GO recomenda triagem (tratar mulheres que tiveram parto prematuro) Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Streptococcus do Grupo B (GBS) -triagem reto-vaginal entre semanas (vaginose bacteriana: grande risco para infecção pelo GBS) -Perinatal Group B Streptococcal Disease after universal screening recommendations-United States, MMWR, July 20, 2007/ 56[28]: : Triagem universal: antibiótico intraparto se cultura positiva -Outras indicações para antibiótico intra-parto: histórico de sepse neonatal pelo GBS, status GBS da mulher desconhecido que tem parto prematuro com tempo de bolsa rota acima de 18 horas, temperatura intraparto de 38oC Polin R,2007 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Para evitar a sepse precoce pelo Estreptococo do Grupo B
-irrigação do canal de parto com clorexidina aquosa -forte campanha em relação ao uso de antibiótico intraparto (4 horas antes do parto ou no mínimo 2 horas) nos seguintes casos: - caso prévio de Estreptococo do Grupo B, bacteriúria por Estreptococo do Grupo B, cultura + (anal e/ou vaginal por Estreptococo do Grupo B), colonização por Estreptococo do Grupo B, mas trabalho de parto <37 semanas ou bolsa rota >18 horas ou febre materna intra-parto. Penicilina (5 milhões de UI ataque e daí, 2,5 milhões de UI de 4/4 horas até o parto) Uso de Ampicilina: não Ampicilina: maior número de casos de sepses precoce pelo Estreptococo resistente a ampicilina Se não for feito antibiótico nenhum, 50% dos RN de mães colonizadas nascerão colonizados. Richtmann, 2005

Exames Complementares Hemograma (HC) - total de neutrófilos ( Manroe e cl) - I/T : VPP: 43% /VPN : 100% - Imaturos - Leucocitose > 25000 - Leucopenia < 5000 Realizar com 12 horas de vida - Contagem de Plaquetas: < - Proteina C Reativa - Gasometria: Acidose metabólica persistente pH < 7,25 (RN >=1500g) pH:<7,20 (RN<1500g) / HCO3- < 15 Margotto,PR,2006 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS
Exames laboratoriais -para a sepse precoce procuramos testes diagnósticos com ALTO VALOR PREDITIVO NEGATIVO -Quando você pede exames laboratoriais, não é dizer que esta criança está infectada; o que você que falar é que aquela criança NÃO está infectada e você quer parar o antibiótico ou não iniciar (alto valor predictivo negativo) -Ottolini (2003)*:detecção de sepse nos RN assintomáticos: HC alterado: Sens.41%; Especif 73% * VPP: 1,5%; VPPN: 99% ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS Uso Racional de Antibióticos <5000;>30000 NT (1500;I/T:>02 <5000;>30000 NT (1500;i/t:.02 Polin R, 2007 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS Manroe et al, 1979

ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS Sexo feminino: 2000 neutrófilos/mm3 a mais x sexo masculino* Trabalho de parto difícil: 3500 neutrófilos/mm3 a mais* Manroe et al, ; Schmutz, 2008*

Mouzinho,1994

Células p/mm3 Manroe et al, 1979

Manroe et al, 1979

Stoll BJ, 2005 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Exames Complementares Interleucinas: glicoproteinas (mediadores da resposta inflamatória) -TNF – α: pico: 1 h; com 3 h: desaparece -IL-1-ß:pico: 2h; com 4 h: desaparece -IL-6:pico: 3h; com 6h: desaparece (mais valiosa) -Proteina C Reativa: sintetizada no fígado em resposta a IL h após o início da sepse (vida média: 19h) Procianoy, 2002

PCR: - resposta de fase aguda; - esperar horas tem alta sensibilidade. Como todos os testes, a PCR é um valor para VPN - 2 PCR normais,excluindo a colhida ao nascimento, tem um VPN de 99%. O VPP é de 35%. Polin R, 2007

Exames Complementares Proteína C Reativa a medida que a infecção é tratada Bomela e cl (2000): PCR repetida: VPN de 99% Ehl e cl (1997): RN > 1500g, não entubada, s/ cateters centrais: -PCR negativa 24 h após o antibiótico identificou 120 de 121 RN não necessitando de antibioticoterapia PCR seriada: sucesso da terapêutica? delimita a duração do antibiótico ? Richtmann (2005): de cada 10 PCR negativa, 72 horas após o início do antibiótico, em 8 foi possível retirar o antibiótico (VPN de 80%). Posen, De Lemos, 1998 Richtmann, 2005 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

PROCALCITONINA: SEPSE TARDIA Vazzalwar R et al. (2005) A procalcitonina (PCT) gera a calcitocina nas células C da glândula tireóide. A origem da PCT relatada durante a sepses é extratireóide e pensa-se que a sua secreção seja induzida pelas toxinas bacterianas. Os níveis de PCT diminuíram com 24-48hs e 5 dias após o inicio da antibioticoterapia, o que não ocorreu com a PCR -a PCT (0,5ng/ml) foi mais sensível do que a PCR na predicção da sepse tardia do RN pré-termo de muito baixo peso.

A PCR elevada é útil para indicar infecção quando determinada em série
BERGER. Eur J Pediatr, ,1995

Hemocultura: Periférica; cateter central >7dias: incluir a central
Uso Racional de Antibióticos Hemocultura: Periférica; cateter central >7dias: incluir a central -volume de sangue: Schelonka RL et al ,1996; Connel TG et al, 2007: quanto mais sangue, maior será a probabilidade da hemocultura ser positiva 0,5 ml: 80% de probabilidade de ser positividade; 1 ml:97% de probabilidade de ser positiva e 2 ml de sangue: 100% de probabilidade de ser positiva.; 0,5 ml de sangue é inadequado quanto à sensibilidade e o tempo na detecção da bacteremia

Hemocultura -quanto mais sítios maior será a positividade? Sarkar S et al, 2006: única hemocultura com volume sanguíneo de 1 ml deve ser suficiente para documentar “verdadeiros” Gram positivos, Gram negativos ou sepse fúngica em neonatos Sepse em neonatos pode ser detectada sem perda de precisão com uma única hemocultura com volume sanguíneo ≥ 1ml -

Hemocultura -tempo para a positividade? Kumar Y et al, 2001: 99% das culturas (sistema automatizado) para bactérias torna-se positiva em 36 horas, sendo este temo mais do que suficiente; um período de 36 horas é suficiente para excluir sepse nos recém-nascidos assintomáticos e 3 dias de incubação é suficiente para detectar todas as infecções clinicamente importantes

Hemocultura -tempo para a positividade? Garcia-Prats JA et al: todas as hemoculturas para microrganismos gram-positivo e gram-negativo foram positivas após 24 a 36 horas de incubação; culturas crescendo S.epidermidis foram virtualmente todas positivas após horas de incubação.

Jeffrey R Kaiser et al (2002) -99% das culturas tornam-se positivas em 48 horas -a suspensão da antibioticoterapia para os RN com possível sepse tardia com culturas negativas com 48 horas é apropriado e tornou-se um novo padrão de cuidado na UTIN onde este estudo foi realizado. -os autores encontraram considerável suporte para a diminuição do uso empírico de antibiótico (até 48hs) nos RN com suspeita de sepse e avaliações negativas para sepses tardia. Tratar 3 ou 7 dias faz uma grande diferença na flora da sua Unidade (Richtmann,2005)

HEMOCULTURAS CONSIDERADAS CONTAMINADAS PARA ESTAFILOCOCOS COAGULASE NEGATIVA (Scon) (Tese de Mestrado da Dra.Denise Nogueira da Gama Cordeiro, UnB, 17/12/2007) Se os RN apresentam: 1) apenas fatores de risco para infecção (CAVU, CVC, PICC, dissecção venosa, VM, CPAP nasal, NPT, procedimentos cirúrgicos, drenagem) e/o u apenas um dos sistemas orgânicos acometidos ou 2) evolução satisfatória do quadro infeccioso sem o uso de antibióticos específicos ou 3) o isolamento concomitante de outro agente etiológico em hemocultura. c

HEMOCULTURAS CONSIDERADAS POSITIVAS PARA ESTAFILOCOCOS COAGULASE NEGATIVA (Tese de Mestrado da Dra.Denise Nogueira da Gama Cordeiro, UnB,17/12/2007) Se os recém-nascidos apresentam: três ou mais dos seguintes critérios: 1) procedimentos invasivos até duas semanas antes e depois da coleta da hemocultura: -CAVU (cateter arterial ou venoso umbilical), -CVC (cateter venoso central), -PICC (cateter central de inserção periférica -Dissecção venosa, -VM (ventilação mecânica), -CPAP nasal, NPT (nutrição parenteral total), procedimentos cirúrgicos, drenagem;

HEMOCULTURAS CONSIDERADAS POSITIVAS PARA ESTAFILOCOCOS COAGULASE NEGATIVA (Tese de Mestrado da Dra.Denise Nogueira da Gama Cordeiro, UnB, 7/12/2007) 2) quadro clínico (na semana que antecedeu e na semana que sucedeu o isolamento do SCoN): taquipnéia e/ou episódios de apnéia, hipertermia ou hipotermia e outros sintomas como hipoatividade, letargia, baixa digestibilidade, vômitos, icterícia, distensão abdominal; -presença de dois sinais clínicos alterados de sistemas orgânicos diferentes (respiratório, circulatório, instabilidade da temperatura, dificuldade na alimentação, alteração hematológica) e um procedimento invasivo. 3) envolvimento de um ou dois sistemas orgânicos e que não receberam antibioticoterapia específica e foram a óbito.

Conferência Consenso Internacional sobre Sepse Pediátrica
Definições de Sepse e Disfunção de Múltiplos Órgãos em Pediatria (International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics) Brahm Goldstein, MD; Brett Giroir, MD; Adrienne Randolph, MD; and the Members of the International Consensus Conference on Pediatric Sepsis Pediatr Crit Care Med 2005; 6:2-8

Conferência Consenso Internacional - Sepse Pediátrica Definições
(resposta inflamatória sistêmica)

Conferência Consenso Internacional - Sepse Pediátrica Definição
Infecção É uma infecção suspeita ou comprovada (pela cultura positiva) causada por algum patógeno ou síndrome clínica associada a uma alta probabilidade de infecção. A evidência da infecção inclui achados positivos no exame físico ou nos exames complementares. Sepse SIRS na presença de infecção suspeita ou comprovada Choque Séptico: sepse com disfunção cardiovascular

SEPSE Precoce Tardia :11,4% (51% RN <=1000g)
Até 72h de vida →Relaciona-se a fatores da gestação e parto 85% nas primeiras 24h 5% entre 24-48h 10 % > 48h Tardia :11,4% (51% RN <=1000g) Após 72 horas → Relaciona-se a fatores ambientais Principais fatores de risco: -cateter vascular central (RR:3,81; IC a 85%: 2,32-6,25) -nutrição parenteral (RR: 5,72; IC a 95%: 3,49-9,49) Sohn ,2001 Vieira M

Apresentação Clínica: Multissistêmica e Inespecífica
Hipo ou Hipertermia Hiperglicemia e hipoglicemia Apnéia, bradipnéia, gemência, taquidispnéia Palidez, cianose, pele marmórea, enchimento capilar lentificado (> 3 seg) Icterícia idiopática Taquicardia, bradicardia, hipotensão Vômitos, resíduos gástricos, distensão abdominal. Hemorragias (CIVD) Vieira M

Sepse Precoce: < 72 h Streptococcus do grupo ß Enterobactérias gram - negativas (origem materna) - E. coli - Klebsiella sp - Enterobacter 100 a 200 mg/Kg/dia 12/12 h 2,5 - 5 mg/Kg/dia - 1 X/dia + Ampicilina Gentamicina Mãe internada >5 dias: cefepime e amicacina Vieira M,2006 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Sepse Precoce: < 72 h Quando iniciar antibiótico: - Bolsa rota > 24 h - ITU não tratada ou tratada < 72 h - Febre materna - Leucocitose materna - LA fétido ou purulento - Colonização materna pelo Streptococcus grupo ß - Gemelaridade (RN < 1000g): 5 X risco de SGB - Hemograma, PCR, hemocultura - PCR diário (3 dias) RN assintomático com IG < 34 semanas com fatores clássicos INICIAR O ANTIBIÓTICO Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Margotto PR

Delimitação da Idade Gestacional < 34 semanas IG na qual inicia - se o aparecimento de substâncias protetoras no LA: peptideos catiônicos, Betalisina, Complexo de zinco, Transferina, peroxidase, Todas as classes de imunoglobulinas Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Mataloun, 1997

RN assintomático com IG >34 semanas com ou sem fatores de risco clássicos: Não iniciamos o antibiótico Hemograma com h PCR seriado (3 dias) Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Margotto PR

Iniciar o antibiótico se: DMH que não responde ao surfactante / cursa com hipotensão necessitando de drogas vasoativas Acidose metabólica persistente Hiperglicemia Distermia Má perfusão Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Margotto, PR.

Não usar o hemograma como único parâmetro na decisão Após resultados de cultura, PCR diário (3 dias) e conforme evolução clínico/laboratorial (hemograma, plaquetas) suspender o antibiótico A decisão mais difícil tem que ser a RETIRADA do antibiótico e NÃO a sua introdução ( a briga tem que ser para suspender) Em um pré-termo extremo muito invadido que suspendemos o antibiótico: colher nova hemocultura com 48 h Richtmann,2001 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Sepses tardia > 72 h (Realizar Punção Lombar, sempre que possível) Perfil da microbiota da sua Unidade ( vária com o local) Tempo de internação no diagnóstico da sepses Momento epidemiológico (SURTO) Complexidade da Unidade Germes: Staphylococcus aureus (meticilino - resistente MSRA ou oxacilina - resistente - ORSA) / Staphylococcus epidermidis Vieira M,2006 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Uso Racional de Antibióticos Punção Lombar na sepse tardia
Stoll,2004 -34% (45/134) dos RN de muito baixo peso com meningite comprovada tiveram hemocultura negativa (1/3) -Risco para meningite: MENOR idade gestacional e SEPSE anterior

Agentes etiológicos de sepse neonatal
Ceccon et al. Pediatria ( São Paulo) 1999;21(4):

Germes isolados em hemoculturas na UTIN/HRAS nos anos de 2001-2006

Sepses tardia > 72 h Germes: Enterobactérias gram - negativas (origem hospitalar) Enterobacter sp Klebsiella sp:34%-produtoras de betalactamase Citrobacter sp E. Coli Serratia - Bactérias gram - negativas não fermentadoras - Pseudomonas aeruginosa - Acinetobacter sp - Outras bactérias: -Stenotrophomonas maltophia -Burkhodelia cepacea -2o Esquema: Cefepime + amicacina -3o Esquema: Meropenem + Vancomicina Ciprofloxacin Margotto, PR. Vieira M,2006

TEICOPLANINA: Dose: ataque: 10 – 16 mg/Kg EV 24/24hs (4 dias) Manutenção: 8mg/Kg EV 24/24hs Obs: A droga não penetra em concentrações adequadas no LCR, mesmo em pacientes com meningites. Neofax, 2004 MEROPENEM: Dose: Sepse: 20mg/Kg/dose EV (30min) 12/12hs. Meningite e infecção por Pseudomonas: 40mg/Kg/dose EV (30min) 8/8hs.

Neofax, 2004 CIPROFLOXACIM: Dose: 6 –8mg/Kg/dia EV 12/12hs; com 1 ano não se evidenciou clínica de artropatia e sem Efeito no crescimento (Drossou–Agakidou et al (2004) (não consta no Neofax, 2004)

CEFEPIME: Dose: 50mg/Kg/dose EV (30min) ou IM Pneumonia, infecção no trato urinário ou de pele: 12/12hs Infecções severas e meningite; especialmente devido a Pseudomonas aeruginosa ou Enterobacter spp: 8/8hs Neofax, 2004

AMICACINA Neofax, 2004

Neofax, 2004

Meningite : LCR*: PL em toda sepse tardia > 15 mm3 : Suspeito > 20/mm3 : Meningite Proteína: > 100 mg% Glicose: 80 % da glicemia PL atraumática: < 1000 hemácIas/mm3 Descontar hemácIas : nº hemácias /700 Descontar proteínas: 1000 hemácias : descontar 1,5 mg% Polin R Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Meningite Precoce: Ampicilina Gentamicina Meningite Tardia: Cefepime/Vancomicina Amicacina Enterocolite Necrosante: Ampicilina + Amicacina Metronidazol (72 horas) Se Insuficência Renal: Vancomicina Teicoplanina Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Vieira M,2006

Meningite: Resposta clínica adequada: não necessário controle liquórico Não usamos dexametasona: sem melhora no prognóstico - Complicações: * Abscesso cerebral (LCR : cel - linfócitos) * Ventriculite ( %) ( LCR - 50 cel) US cerebral semanal Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Vieira M,2006

Meningite Neonatal Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Margotto,PR,2002

Gangrena venosa-Sthaphylococcus aureus phlegmasia cerulea dolens:PCD:edema de extremidades, cianose e dor Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Ibrahim, 2001

Margotto,PR,2008

Gangrena venosa: Sthaphylococcus aureus :MECANISMO - trombose venosa profunda 2ária a lesão endotelial e ao choque séptico - alfa-toxina (potente toxina de lesão de membrana) - se liga a plaquetas e monócitos citocinas início da produção de mediadores inflamatórios (causam os sintomas do choque severo) - coagulase (proteina extracelular do S.aureus) - se liga a protrombina complexo staphylothrombin conversão do fibrinogênio em fibrina Ibrahim H (2001

Imunoglobulina Endovenosa(IGEV) Profilática: sem redução significativa nas taxas de infecção) Tratamento: mortalidade ( RN com IGEV; 6X menor) ( mg/Kg) – 1 dose Maior quantidade; bloqueio das cel do SRE piora da sepses Procianoy, 2002 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Imunoglobulina endovenosa para infecção comprovada Versus placebo ou não intervenção Mortalidade Margotto, PR (ESCS)

Imonoglobulina no RN com suspeita de infecção e no RN com infecção comprovada Comparison ou outcome Studies Participants Statistical method Effect size 01 IVIG vs placebo or no intervention for suspected infection 01 Mortality from any causes 5 318 RR (fixed), 95% CI 0,63 [0,40,1.00] 02 IVIG vs placebo or no intervention for proven infection 01 Mortaliy from any cause 7 262 0,55[ 0.31, 0.98] A significação estatística boderline para a redução de mortalidade e a imprecisa estimação do tamanho justifica mais estudos (Está sendo realizado um estudo internacional de Imunoterapia Neonatal, iniciado em 2001, sendo programado 5000 RN até setembro de 2003, havia 600 RN no projeto) Intravenous immunoglobulin for suspected or subsequently proven infection in neonates

Antibioticoterapia Empírica Uso Racional de Antibióticos
Duração do tratamento: Bacteremia confirmada: 10 dias -Se meningite: -Gram - positivos : 14 dias -Gram - negativos: 21 dias Benjamin Jr, Stoll, 2006 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Antibióticos-Profilaxia em Cirurgia Neonatal: - cirurgia limpa: cefalotina 30 min antes do procedimento -cirurgia de atresia de esôfago: ampicilina + gentamicina -cirurgia de cólon: gentamicina + metronidazol -cirurgia neurológica: cefuroxima Margotto, PR (ESCS) Richtmann, 2005

Brinquedos. Estudo de Davies MW, Mehr S, et al (Bacterial colonization of toys in neonatal intensive care cots. Pediatrics 2000;106:E18) Evidenciou que em 63% dos germens isolados na hemocultura do RN era a mesma que colonizou o seu correspondente brinquedo. O germe mais freqüente na colonização dos brinquedos foi o Estafilococo coagulase-negativa. Assim, com o tempo, todos os brinquedos na UTI tornam-se colonizados com bactérias, muita das quais potencialmente patogênicas.

Qual a conduta diante de Infecção Relacionada ao Cateter e Infecção Corrente Sanguínea? Permanência do cateter umbilicl venoso e infecção -Cateter venoso umbilical. quantos dias? 7 dias?14 dias? 28 dias? -PICC na extremidade superior ou extremidade inferior? Margotto, PR (ESCS)

Infecção Relacionada ao Cateter ‘‘life lines,’’
Uso Racional de Antibióticos Infecção Relacionada ao Cateter ‘‘life lines,’’ -Sepse relacionada ao catéter: complicação mais comum (0-29% de cateteres colocados e de 2 a 49/1000 cateteres dias) -Estafilococo coagulase negativa é o germe mais frequente, mas outros: germes, como Staphylococcus aureus, bactérias gram-negativas e Candida and Candida podem causar sepse relacionada a catéter (associação de hemocultura positiva com sinais clínicos e hematológicos evidentes de infecção) Ramasethu J,2008

Infecção Relacionada ao Cateter
Uso Racional de Antibióticos Infecção Relacionada ao Cateter A remoção do catéter é crucial para erradicar a infecção (mas nem sempre é possível) -Pronta remoção do catéter deve ser feita se sepse relacionada ao catéter por S aureus, bactéria gram-negativa não entérica e Candida -Para Estafilococo coagulase negativa: poderá ser tentado antibioticoterapia específica, mas se persistir a hemocultura positiva, o cateter deverá ser removido Ramasethu J (2008)

CATETERES E INFECÇÃO RN com cateter central em que suspeitaria que fosse ter infecção: retirar ou não Em infecção por gram-negativo: repetir a hemocultura em 24 horas para ver se você conseguiu esterilidade, caso contrário, remova o cateter -No coagulase negativa, colher uma cultura central e periférica: se houver crescimento na cultura central 2 horas antes da cultura periférica, há uma especificidade e sensibilidade altas para falar que está desenvolvendo uma infecção pelo cateter (Odds ratio de 5,27;IC a 95%:3,25-8,54) que deve ser removido (Raad I et al, ) Richtmann,2005

INFECCÃO ASSOCIADA A CATETER
CONDUTA

Richtmann,2006 HP:hemocultura periférica / CVC:catéter vascular central

ECN: Estafilococos Coagulase negativa

Em resumo: Infecção associada a cateter
-Infecção fúngica (cultura positiva): retirar; antifúngico por 14 a partir da 1a hemocultura negativa -Staphylococcus coagulase negativa: -remover o cateter e antibioticoterapia por 5-7 dias -caso mantenha: antibioticoterapia por 14 dias, hemocultura em 72 horas e desviar a nutrição parenteral -Staphylococcus aureus (patógeno “metastático”) -remover o cateter e antibioticoterapia por 14 dias -caso mantenha o cateter, hemocultura em 24 horas Bacilo gram-negativo -remover o cateter e antibioticoterapia por 14 dias; se manter, hemocultura em 24 horas. Richtmann, R,2006

PIC extremidade superior x extremidade inferior Viet Hoang et al (2008): Extremidades superiores: Taxas de complicações maiores para septicemia por Staphylococcus coagulase-negativa; Maior risco de colestase. Extremidades inferiores: Maior prevalência de infecção por gram negativos; Permanece funcional por mais tempo; Menores complicações. PICC em extremidade inferior deve ser considerada em caso de NPT prolongada em neonatos doentes.

Cateter umbilical venoso
Uso Racional de Antibióticos Cateter umbilical venoso Butler-O´Hara M et al (2006) RN com peso ao nascer ≤1250g - longa permanência: > 28 dias (106 RN) - curta Permanência (7-10 dias seguido do PICC):104 RN

RESULTADOS Sem diferenças entre os grupos quanto a infecção e outras complicações (a permanência do cateter por mais de 14 dias, como recomendado pelo CDC parece ser razoável

Infecção Fúngica Frankenbusch K et al, 2006
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Frankenbusch K et al, 2006

Infecção Fúngica Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Proporção de agentes infecciosos isolados em hemoculturas UTI - NEO / HRAS 1º Semestre de Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Gráfico das Infecções por Leveduras na UTI-Neonatal / HRAS Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Infecção Fúngica -1,2% dos recém-nascidos (RN) que ficam internados na UTI por mais de 3 dias( RN <1500g: 4-15%) -Mortalidade: 30-75% -Fatores de risco: -o uso de cateteres vasculares centrais -o uso de nutrição parenteral de soluções lipídicas; -tempo médio de entubação igual ou maior que 7 dias; -uso de antibióticos de amplo espectro -uso de bloqueadores H2 (a acidez previne a colonização no trato gastrintestinal) -uso de corticosteróides sistêmicos; -cirurgia abdominal; -período longo de jejum Procianoy, 2005

Fazer sempre a PL antes do uso da terapêutica , mesmo empírica
Infecção Fúngica Laboratório: - Isolamento do fungo no sangue: % - LCR: 33% com alterações - pleocitose 39% - Hipoglicorraquia 25% - Isolamento Candida 74% Fazer sempre a PL antes do uso da terapêutica , mesmo empírica - Urina: 14,87% (fungo isolado) - punção supra - púbica - Leucograma: 59,1% com alterações ( leucopenia, leucocitose, I/T) -Plaquetopenia: achado mais comum Sanchez, 2001 Makhoull, 2001 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Infecção Fúngica Clínica:
- Febre em pré termo: (> 38º C) : 42,8% na infecção fúngica X 1% na infecção bacteriana - Distensão Abdominal - Hiperglicemia - Hipotensão ( Infecção Grave) - 80% (sangue) ; SNC ( % 25%) ; Pulmão (80%) - Rins (60% 7%); Abscesso hepático (3%) Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Sanchez, 2001

Conduta: Terapia Empírica precoce x Profilaxia Precoce
Infecção Fúngica Conduta: Terapia Empírica precoce x Profilaxia Precoce TERAPIA EMPÍRICA PRECOCE Terapia fungicida em RN com fatores de risco para sepse fúngica (colher culturas) Benefício: ( mortalidade) : benefício maior que o risco (complicações da Anfotericina ) Sanhez, 2001 Makhoull, 2001 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Infecção Fúngica Hemocultura: baixa sensibilidade (29% com um órgão afetado); com 4 órgãos afetados:80%) Fazer o diagnóstico, iniciar o tratamento precoce Para evitar a progressão Os três seguintes critérios: -RN <1500g ou RN com mal estado geral -Clínica da infecção e/ou neutropenia (<1500 neutrófilos), trombocitopenia e/ou hiperglicemia de difícil controle -Uso de antibióticos de amplo espectro ou pelo menos 7 dias (cefalosporina de terceira geração, carbapenêmicos e/ou vancomicina) Procianoy,2006 Procianoy, 2005

Infecção Fúngica Com um ou mais dos seguintes fatores associados:
-Nutrição parenteral com lipídeos -Uso de corticosteróides -Uso de bloqueador H2 -Ventilação mecânica -Candidíase mucocutânea INICIAR ANFOTERICNA B na dose de 1 mg/kg/dia, após a coleta de hemocultura e líquor Deve ser feito rastreamento: FUNDO DE OLHO, ecocardiografia e ecoabodminal e cerebral (em 60% pode haver comprometimento renal, cardíaco e oftalmológico) Procianoy, , Makhoull, 2001, Baharwani,2008

Infecção Fúngica Terapia Profilática
RN abaixo de 1000g com cateter vascular central e/ou ventilação mecânica: vigilância de colonização do trato gastrintestinal (swab anal) e respiratório (aspirado traqueal), especificamente buscando fungo. Se houver colonização por fungo nestes RN: fluconazol (3mg/Kg/dia) por 3 semanas -Se na segunda semana, deixar o respirador e o catéter vascular central for removido, suspender a profilaxia. Prophylactic systemic antifungal agents to prevent mortality and morbidity in very low birth weight infants RR: 0,23 (IC- 0,11-0,46) – infecção fúngica RR: (IC ,03) - mortalidade Richtmann R, 2005

Infecção Fúngica Anfotericna B: 0,5 - 1 mg/Kg/dia-1x - Total: 40 mg
(iniciar com 0,25 a 0,5mg/Kg) Anfotericina Liposomal: 1 – 5mg/Kg/dia-1x (iniciar com 1mg/Kg) Monitorar Função renal Eletrólitos (K+) 2 x por semana 1/semana Sanchez, 2001 Makhoull, 2001 Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS

Mortalidade : 36% x 0% (retirada)
Infecção Fúngica Hemocultura positiva : retirar o cateter Mortalidade : 36% x 0% (retirada) Duração da terapia: -cultura positiva: hemocultura a cada 2 dias até que as mesmas tornem-se negativas -resistência a anfotericina: se após 14 dias a hemocultura continua positiva, associar Fluconazol -dose acumulativa: 30mg/kg (duração: 3-4 semanas) -tratamento empírico (hemocultura negativa): 3-a semanas Procianoy R Duara S, 2005

NOVOS ANTIFÚNGICOS Margotto,PR

CASPOFUNGINA Lipopéptido semi-sintético;
Derivado do fungo Glarea lozoyensis ; Inibe a síntese do 1,3-β- D-glucano ; 1,3-β- D-glucano: Parede celular de vários fungos patogênicos Não existe nas células humanas Estabilidade osmótica à parede celular Determinante para o crescimento e divisão celular Natarahan G, 2005

CASPOFUNGINA Atividade na candidíase invasiva ;
Altamente eficaz nas situações de resistência aos azóis; Vantagem: ausência de resistência cruzada; Perfil farmacocinético permite uma única dose diária; Principal eliminação: hepática; Principais limitações: Penetração pouco significativa no SNC Não existência de formulação oral Peso molecular elevado Elevado custo Natarahan G, 2005

VORICONAZOL Molécula derivada do fluconazol;
Substituição do anel triazólico por um grupo de pirimidina com um átomo de flúor; Adição de um grupo α-metil - maior potência e atividade antifúngica; Apresenta espectro de atividade maior: Fungos filamentosos como Aspergillus spp. Candida com resistência intrínseca ao fluconazol Cryptococcus neoformans. Natarahan G, 2005

VORICONAZOL Ação: inibição do ergosterol;
Ergosterol: estrutura lipídica que confere estabilidade à membrana celular fúngica; Fungistático para leveduras; Fungicida aos fungos filamentosos pois exerce maior atividade intrínseca na inibição da enzima 14-alfa-esterol desmetilase. Excelente biodisponibilidade VO e EV Natarahan G, 2005

VORICONAZOL O espectro de atividade do Voriconazol tem vantagem sobre os outros antifúngicos. É efetivo contra todas as espécies de Cândida, incluindo cepas resistentes. Ele tem até 60x a concentração inibitória mínima para Cândida. É eficaz contra Candida krusei, Candida glabrata e Candida albicans que são resistentes ao fluconazol. Kohli V et al et al (2008)

VORICONAZOL Interação medicamentosa
Uma das preocupações foi a interação medicamentosa. Todos os azóis trabalham inibindo as enzimas dependentes do citocromo p 450, que resulta na integridade da membrana celular. Outras drogas que trabalham na via do citocromo p 450 incluem fenitoína e warfarina, que podem interagir com Voriconazol. RNs cardiopatas graves usam várias drogas que poderiam interagir com o Voriconazol. As drogas que interferem com o Voriconazol são os Barbitúricos, Rifampicina, Cisaprida, Midazolam, Sildenafil, Tracolimus e Omeprazol. Kohli V et al et al ,2008

CASPOFUNGINA e VORICONAZOL
Fonte: Boletim do CIM Maio-Junho 2004

Caspofungina-Dose -Odio e cl (2004):
-10 RN, sendo 1 a termo e 9 pré-termos com candidíase invasiva, causada por Candida albicans (4), Candida tropicalis (2), Cândida parapsilosis (3) e Cândida glabrata (1). -A despeito da terapia inicial com Anfotericina B convencional, as culturas de sangue continuaram positivas em todos os pacientes por dias Dose: Caspofungina na dose de 1mg/Kg/dia por 2 dias, seguido de 2mg/Kg/dia (as cultura se negativaram entre 3-17 dias)

Caspofungina-Dose Smith PB et al( 2007 ): recém-nascido pre-termo extremo com infecção fúngica resistente ao fluconazole e ao voriconazol -Dose:dose de ataque de 8mg/kg, equivalente a 100mg/m2 seguido de 6mg/kg/dia, equivalente a 70mg/m2/dia por 48 dias -Complicação não relatada na literatura com o uso da caspofungina foi a hipercalcemia (16,8mg%) Nome comercial: CancidasR. Apresentação: frasco ampola de 70 e 50mg (77,7 e 55mg de acetato de caspofungina). Diluir em soro fisiológico a 0,9%, podendo ser armazenado até 1 hora na temperatura >25oC. Infundir em 1 hora.

Voriconazol-Dose -Kohli V et al et al (2008): 2 RN cardíacos
-Dose: é 4mg/kg/dose 12/12 horas EV (há autores que indicam 6mg/kg/dose cada 12 horas), uma dose maior do que a usada em adultos, devido ao clearance mais rápido da droga (os pacientes pediátricos tem maior capacidade para a eliminação do voriconazol por quilograma de peso do que adultos voluntários) e ao volume de distribuição diferente -A duração da terapia é em média de 2 a 3 semanas -Vantagens do voriconazol incluem a possibilidade do uso da via oral, a ausência de efeitos colaterais renais e na diminuição do número de plaquetas, além de menor custo em relação a anfotericina B lipossomal

Voriconazol-Dose -Frankenbusch K et al (2006): RN pré-termos extremos com aspergilose refratária a anfotericina B -endovenoso e posteriormente, por via oral (dose de 2mg/kg/dose a 3,5mg/kg/dose de 12/12 horas (10 a 28 dias) Muldrew KM et al (2005): combinação com outros antifúngicos -atividade sinérgica combinando voriconazol com uma equinocandina, (caspofungina ou micafungina) -voriconazol com anfotericina lipossomal em um recém-nascido pré-termo com infecção por Candida albicans resistente ao fluconazol por 19 dias (estava em uso de anfotericina lipossomal por 52 dias)

Voriconazol Apresentação comercial V FendR; comprimidos de 50 e 200mg; frasco-ampola de 200mg (pós para infusão endovenosa).

Sítio da Infecção X Duração do Tratamento Infections Disease Society of América (IDSA)
Fonte: IDSA Guidelines for treatament of candidiasis. Pappas et al - Clin Infect Dis. 2004

Candidemia Meningite Endocardite SÍTIO DA INFECÇÃO
DURAÇÃO DO TRATAMENTO Candidemia 14 dias após a última hemocultura + Meningite No mínimo 4 semanas após a resolução de todos os sinais e sintomas. Usar Anfotericina B + Fluconazol. Retirar válvula de derivação se houver. Endocardite Anfotericina B no mínimo 6 semanas. Requer seguimento cuidadoso por período prolongado (> 1ano). Fluconazol pode ser empregado como terapêutica de longo prazo após o tratamento inicial. O tratamento clínico isolado, sem cirurgia, tem se mostrado efetivo em recém-nascidos de baixo peso.

Osteomielite e artrite
SÍTIO DA INFECÇÃO DURAÇÃO DO TRATAMENTO Endoftalmite Anfotericina B até a completa resolução da doença ou estabilização - 6 a 12 semanas. O fluconazol pode ser usado para completar tempo de tto. Osteomielite e artrite Debridamento cirúrgico + Anf. B por 2-3 semanas, seguida de fluconazol p/ meses Candidíase cutânea congênita RN MBP e PT= terapia sistêmica (Anfotericina B ou Fluconazol). RNT sem evidências de candidemia, somente tto tópico Infecção urinária RN BP  valorizar candidúria. ITU isolada = Anfotericina B ou Fluconazol por 7 a 14 dias. Substituir o cateter de demora.

Ações de combate à Infecção na UTIN
Lavagem das mãos: mãos sujas são mãos assassinas! Lavem as mãos!!!!!

Mãos Sujas!!!!! Franz Novaes,2008 112

Mãos após lavagem com água e sabão
Franz Novaes,2008 113

Mãos após anti-sepsia com álcool 70%
Franz Novaes,2008 114

Aliança Franz Novaes,2008 115

Pano de Limpeza Franz Novaes,2008

Dinheiro Franz Novaes,2008 117

Cabelo Franz Novaes,2008

Mãos Sujas!!!!! Oelberg et al (2000)
marcador de DNA no gancho do telefone 8 horas após, 80% de amostras tinham o marcador a partir do telefone contaminado -locais mais consistentemente positivos para o marcador: os analisadores de gasometria, mouse do computador, telefone, prontuários médicos, ventiladores, botões de controle de calor radiante, monitores dos pacientes, e mãos das pessoas, sala de estar da Enfermagem, sala do café dos Staffs, área de estar dos Residentes Uma pessoa que contamina um equipamento tem um potencial de disseminar em toda a Unidade. Basta que uma pessoa não respeite as técnicas para causar um surto de infecção

Há mais de 150 anos Semmelweiss observou que a mortalidade materna periparto podia ser reduzida se os médicos lavassem as mãos antes da assistência

LAVEM AS MÃOS! USEM ÁLCOOL A 70%

É surpreendente que ainda haja pessoas tão preparadas que não se lembram que não lavar as mãos, tocar o nariz, tocar os bebês em seguida é uma violação de técnica (Duara S, 2006) -Troca de fralda lhe confere uma maior número de bactérias do que a passagem de um catéter venosos central.. O número de colônias com o uso de luva é a metade quando não se usa luva (66,83 versus 131,36 UFC-Unidades formadoras de colônias) Assim, no nosso Serviço, usamos luvas na troca de fraldas e assim, com esta medida simples, diminuímos a infecção por monília Duara S, 2006 Richtmann, 2005

-Uso do álcool 70% (com clorexidina:anti-séptico que tem uma ação residual mais longa, principalmente para coco gram-positivo ) : tão bom como lavar as mãos com desinfetante por 3 minutos; As mãos não devem ser contaminadas com secreção e sangue -Uso racional de antimicrobianos: -Conhecer a microbiota do próprio serviço = Germes e perfil de sensibilidade -Indicação e duração : criteriosa do tratamento Duara S, 2006

Estratégias para reduzir a frequência de infecções nosocomiais
Alison J. Carey, Lisa Saiman, Richard A. Polin (2008) uso do álcool nas mãos Evitar de esfregar a pele com escovas ou sabão irritante Gorro, máscara e luvas ao inserir cateteres ou troca de fraldas Evitar o uso de antibióticos de amplo espectro, como cefalosporina de 3ª e 4ª geração (usar antibióticos mais simples e mais efetivos)

Estratégias para reduzir a frequência de infecções nosocomiais
Alison J. Carey, Lisa Saiman, Richard A. Polin (2008) Evitar o uso de drogas associadas com aumento do risco de infecção(bloqueadores H2 e esteróides sistêmicos Minimizar r práticas que conduzem a quebra de barreira, como venopunção e punção com estilete Minimizar dias de cateteres venosos centrais Encorajar um agressivo aumento da dieta enteral e usar o leite humano Propiciar o isolamento de pacientes com patógenos resistentes ou virulentos Maximizar os espaço e adequar o número de profissionais

Melhoramento e Intervenção
A equipe identificou 5 áreas para melhoramento: Ambiente: melhorar a anti-sepsia das mãos e reduzir a contaminação por micróbios Acesso Vascular: limitar a duração da inserção de catéteres umbilicais e melhorar o treinamento de enfermeiros na inserção e manutenção periférica dos catéteres intravasculares centrais Nutrição: aumentar as taxas de aleitamento materno e reduzir duração de dietas enterais Antibioticoterapia: reduzir a duração de antibioticoterapia empírica em pacientes com culturas negativas Unidade Cultural: educação e envolvimento do staff para encorajar o máximo consentimento com as práticas de controle da infecção RL Schelonka,2006

Infecção Pós-Natal e Lesão Cerebral
Glass HC et al (Pediatrics, agosto de 2008): 133 RN <34 semanas com RM (quando estável; a termo ou quando transferido) -12 RN (9%) com lesão progressiva na substância branca Regressão logística (ajuste para a idade gestacional) Infecção recorrente:OR:8,3 (IC a 95%:1,5-45,3)

Considerações finais O melhor antibiótico é não usar o antibiótico Lembrar da desproporção na velocidade de novas drogas –Tartarugomicinas e a nova aquisição de resistência coelhases é muito maior Conhecer o perfil da microbiota do seu serviço Faça rodízio do antibiótico para evitar resistência Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS Richtmann,2001

E AGORA?

Obrigado pela atenção.

Sepse Neonatal (bacteriana e fúngica)

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