Prevalência de hemoculturas positivas para Klebsiella pneumoniae produtora de beta lactamase de espectro ampliado (BLEA) em uma Unidade Neonatal Monografia.

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1 Prevalência de hemoculturas positivas para Klebsiella pneumoniae produtora de beta lactamase de espectro ampliado (BLEA) em uma Unidade Neonatal Monografia apresentada ao programa de residência médica em Neonatologia Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF Roberta Rassi Almeida Orientadores: Dr. José David Urbaez Brito Dra. Martha Gonçalves Vieira Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/SHRAS/SES/DF Brasília, 01/03/2012

2 INTRODUÇÃO Os progressos da neonatologia nas últimas décadas, proporcionaram a sobrevida de recém-nascidos prematuros de muito baixo peso e recém-nascidos portadores de algumas malformações, consideradas, anteriormente, como incompatíveis com a vida. Paradoxalmente junto com essa melhora, outros problemas começaram a surgir, entre eles, o aumento das infecções hospitalares, que passaram a ser um dos fatores limitantes para a sobrevida desses recém-nascidos.

3 INTRODUÇÃO O feto pode ser colonizado ou infectado na fase intra-uterina,via placentária ou ascendente (ruptura prematura da membrana). Após o nascimento,o processo de colonização continua por contato direto com a mãe,familiares,equipe do berçário e por contato indireto através de termômetros,estetoscópios.

4 INTRODUÇÃO A sepse ainda é uma das principais causas de morbidade e mortalidade no período neonatal. Acomete principalmente RN pré-termo com muito baixo peso ao nascimento (<1500 gramas), pois estes pacientes têm suas funções celulares e humorais diminuídas e a barreira física constituída pela pele ainda imatura, tornando as bactérias que normalmente seriam colonizadoras em potencialmente invasoras .

5 INTRODUÇÃO Os fatores de risco para infecção hospitalar inerente ao RN seriam: Prematuridade Peso ao nascimento Procedimentos invasivos Tempo de internação hospitalar Uso prévio de antimicrobianos Desproporção do número de RN internados e o número de profissionais da equipe de saúde.

6 INTRODUÇÃO No final da década de 80, houve um aumento na incidência das bactérias Gram- negativas produtoras de beta -lactamase de espectro ampliado (BLEA) nas UTIs Neonatais. Isto ocorreu possivelmente devido à maior utilização das cefalosporinas de terceira e quarta gerações, à necessidade freqüente de procedimentos invasivos e à não adoção de medidas específicas de controle de infecção hospitalar.

7 INTRODUÇÃO Um estudo realizado em em 7 unidades Neonatais de São Paulo,Rio de Janeiro e Campinas,verificou que a Klebsiella pneumoniae foi o 4º agente mais freqüente (abaixo do Staphylococcus coagulase negativo,Enterobacter sp e Staphylococcus aureus) correspondendo a 10% dos casos isolados.

8 ENTEROBACTÉRIAS Enterobactérias é a maior e mais heterogênea família de bactérias Gram-negativas de importância médica. São consideradas atualmente 27 gêneros,102 espécies e 8 grupos indefinidos. São bacilos Gram negativos, não esporulados, com motilidade variável e oxidase negativo. A maioria das enterobactérias é encontrada no trato gastrointestinal de humanos, no reino animal, na água, solo e vegetais. As enterobactérias representam 80% ou mais de todos os Gram -negativos de importância clínica isolados na rotina microbiológica,sendo em adultos responsável por 70% das infecções do trato urinário e 50% das septicemias.

9 ENTEROBACTÉRIAS Nas infecções hospitalares as principais enterobactérias são E.coli,Klebsiella spp. e Enterobacter spp. Os principais gêneros das enterobactérias (cerca de 99% de importância clínica) são: E.coli, Klebsiella ssp, Enterobacter spp, Proteus spp, Providencia spp, Morganella spp, Citrobacter spp, Salmonella spp, Shigella spp e Serratia spp.

10 Klebsiella pneumoniae
Klebsiella pneumoniae é um bacilo Gram-negativo da família das enterobactérias e está presente em indivíduos saudáveis,colonizando principalmente o trato intestinal (5-38%) e nasofaringe(1-6%). O principal fator de virulência da Klebsiella pneumoniae é o polissacáride capsular, que apresenta mais de 70 variantes antigênicas.

11 Klebsiella pneumoniae
Klebsiella pneumoniae pode atuar como patógeno causando infecções potencialmente graves, o que se deve à sua virulência e também a sua capacidade de desenvolver resistência aos antimicrobianos. Pode causar infecções comunitárias como pneumonia, infecção do trato urinário porém atualmente sua importância é bem maior nas infecções hospitalares.

12 Klebsiella pneumoniae
Bactérias Gram-negativas, como a Klebsiella pneumoniae são agentes infecciosos de sepse neonatal relacionados a altos índices de morbidade e mortalidade. Nos quadros sépticos por bactérias Gram- negativas de origem intra-hospitalar, que são de difícil tratamento e terapêutica limitada, observam-se, muitas vezes, hemoculturas positivas para cepas multirresistentes associadas à produção de beta lactamase de espectro ampliado (BLEA).

13 Klebsiella pneumoniae
Klebsiella pneumoniae produtora de beta- lactamase de espectro ampliado (BLEA) é atualmente um patógeno de grande importância nas infecções hospitalares em todo o mundo, ocorrendo de forma endêmica ou epidêmica.

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15 MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS
I.Inibição da síntese da parede celular Beta-lactâmicos: Penicilinas, cefalosporinas , carbapenêmicos ,monobactâmicos Glicopeptídeos:Vancomicina ,teicoplanina

16 MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS
II. Alteração da síntese protéica (Macrolídeos, lincosaminas,tetraciclinas cloranfenicol ,aminoglicosídeos, glicilciclinas ) III. Bloqueio de vias metabólicas específicas (Sulfonamidas trimetoprim ) IV. Alteração do metabolismo dos ácidos nucléicos (Quinolonas ,rifamicinas ) V. Alteração da permeabilidade da membrana (Polimixinas)

17 BETA-LACTAMASE As bactérias apresentam resistência a uma determinada droga porque são naturalmente resistentes (resistência intrínseca) ou porquê adquiriram algum mecanismo que as tornou menos suscetíveis a ela (resistência adquirida). A resistência intrínseca pode ocorrer quando a bactéria apresenta alguma barreira natural que impede a penetração do antimicrobiano na célula,quando há falta de um ponto de ação para a droga ou quando produtos do metabolismo normal da bactéria inativam determinadas drogas.

18 BETA-LACTAMASE A resistência adquirida é diretamente relacionada ao uso de antimicrobianos. Um germe sensível a um antibiótico pode ficar resistente a ele como mecanismo adaptativo ou de defesa. O principal mecanismo de resistência em Gram - é a produção de beta-lactamases. A produção dessas enzimas confere às bactérias a capacidade de hidrolisar os antibióticos beta-lactâmicos. Os genes que codificam a produção destas enzimas podem ser constitucionais ou adquiridos através de estímulos.

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20 BETA-LACTAMASE As beta-lactamases representam o principal mecanismo de resistência aos beta-lactâmicos nas bactérias Gram-negativas. São enzimas bacterianas que catalisam a hidrólise do anel beta-lactâmico, impossibilitando assim sua atividade antimicrobiana. A resistência irá depender da quantidade de enzima produzida, da habilidade dessa enzima em hidrolisar o antimicrobiano e da velocidade de penetração do antimicrobiano na membrana externa.

21 BLEA Beta-lactamase de espectro ampliado (BLEA) recebe esta classificação quando confere resistência a penicilinas, cefalosporinas de primeira,segunda ,terceira geração e monobactâmicos. E são inibidas por inibidores de beta-lactamase como o ácido-clavulânico,sulbactam e tazobactam. É conhecida mais de 200 BLEAs em Gram - As beta-lactamases podem ser classificadas em grupos (classificação funcional de Bush-Jacoby-Medeiros,grupos 1 a 4) e/ou pela constituição molecular das suas seqüências de nucleotídeos e aminoácidos (grupos A a D de Ambler).

22 OBJETIVOS Comparar os principais fatores de risco no RN associado à hemocultura positiva para Klebsiella pneumoniae produtora de beta- lactamase de espectro ampliado (BLEA) e a avaliação do seu respectivo antibiograma.

23 MATERIAIS E MÉTODOS Foi realizado um estudo retrospectivo e descritivo em recém-nascidos admitidos na UTI Neonatal do Hospital Regional da Asa Sul entre 1º de janeiro de 2006 à 31 de dezembro de 2010,com hemocultura positiva para Klebsiella pneumoniae produtora de beta-lactamase de espectro ampliado (BLEA).

24 MATERIAIS E MÉTODOS O estudo correlacionou dados do RN com hemocultura positiva para Klebsiella pneumoniae produtora de beta- lactamase de espectro ampliado (BLEA). Os dados avaliados dos RN foram: peso ao nascimento, Apgar, sexo, idade gestacional, uso prévio de antimicrobianos, suporte ventilatório, uso de cateter umbilical, nutrição parenteral e óbito. Realizado uma segunda análise com o perfil dos antibióticos (avaliação do antibiograma).

25 MATERIAIS E MÉTODOS O local de estudo foi a UTI Neonatal do HRAS.
HRAS foi inaugurado em 1966,e hoje presta assistência médica na área de pediatria e ginecologia/obstetrícia. No período de janeiro à dezembro de 2010, o HRAS realizou atendimentos e partos. A UTI Neonatal do HRAS conta com a maior unidade de terapia intensiva da Rede/SES. Possui 35 leitos, sendo 20 de Cuidados Intensivos e 15 de Cuidados Intermediários. É referência no atendimento da prematuridade extrema, malformações congênitas e cardiopatia neonatal.

26 MATERIAIS E MÉTODOS O levantamento de dados foi realizado através das hemoculturas positivas para Klebsiella pneumoniae produtora de beta-lactamase de espectro ampliado (BLEA), após a avaliação do antibiograma. As hemoculturas eram coletadas na UTI neonatal, nos frascos BD BACTEC® Peds Plus/F Culture Vials e eram semeadas dentro do instrumento da série fluorescente BACTEC para incubação e leituras periódicas.

27 MATERIAIS E MÉTODOS Cada frasco de hemocultura contém um sensor que consegue detectar aumentos no CO2 produzido pelo crescimento dos microrganismos. Uma leitura positiva indica a presença presuntiva de microrganismos viáveis no frasco. Após a detecção do microrganismo na série fluorescente BACTEC, aspira o material e coloca na placa de ágar sangue , ágar Macconkey e ágar chocolate .

28 MATERIAIS E MÉTODOS Esta colônia de microrganismo encontrada é pinçada através das alças de platina e diluída conforme os painéis MicroScan ® aparelho utilizado no HRAS. O MicroScan® é um método automatizado para avaliação da sensibilidade aos antimicrobianos e/ou na identificação da espécie de bacilos Gram-negativos, positivos e anaeróbios

29 MATERIAIS E MÉTODOS Em suspeita de bactérias BLEA , são utilizados painéis contendo ceftazidima, azetreonam, cefotaxima ou ceftriaxona ou cefpodoxima . Outra forma utilizada seriam os painéis contendo ceftazidima/ácido clavulânico e cefotaxima/ácido clavulânico.Este último utilizado no laboratório de microbiologia do HRAS.

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32 RESULTADOS No período estudado,foram encontradas cerca de 790 hemoculturas positivas (incluindo hemoculturas provavelmente contaminadas). Os Gram-positivos foram os agentes mais prevalentes no período citado(cerca de 65% ), dando destaque principalmente para o Staphylococcus epidermidis que ocupou a primeira posição.

33 RESULTADOS Os Gram -negativos estiveram em segundo lugar, sendo as enterobactérias responsáveis pelo maior número. E das enterobactérias,a mais freqüente foi a Klebsiella pneumoniae . No total, foram encontradas 53 hemoculturas positivas para Klebsiella pneumoniae, destas, 16 eram beta-lactamase de espectro ampliado (BLEA).

34 DADOS Pacientes N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N11 N12 N13 N14
Sub Total Total <1.000g 11 Peso 1.001 a 1.499g 3 1.500 a 2.000g 2.000 a 2.499g 14 APGAR 1° minuto 7 5 6 9 4 2 média 5,93 5° minuto 8 10 8,00 Sexo Masculino Feminino 26 a 28 semanas Idade 29 a 31 semanas Gestacional semanas > 35 semanas Uso prévio de Sim Antibiótico Não Ventilação 13 Mecânica 1 Cateter Umbilical Nutrição Parenteral Óbito Tabela 1:Perfil dos dados dos RN analisados

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36 ANTIBIÓTICOS Sensível Resistente Intermediário TOTAL% AMPICILINA
- 100,00 100 AMICACINA 87,50 6,25 AZTREONAM 75,00 18,75 CEFEPIME 81,25 12,50 CEFOTAXIMA 93,75 CEFTAZIDIMA 37,50 50,00 CIPROFLOXACINO GENTAMICINA IMIPENEM MEROPENEM PIPE/TAZO TRIME/SULFA 25,00

37 Antibióticos/Pacientes
AMPICILINA R AMICACINA S I AZTREONAM CEFEPIME CEFOTAXIMA CEFTAZIDIMA CIPROFLOXACINO GENTAMICINA IMIPENÉM MEROPENÉM PIPE/TAZO TRIME/SULFA Tabela 3- Perfil de sensibilidade e resistência

38 DISCUSSÃO A incidência de sepse neonatal é de 2 a 21:1000 nascidos vivos, com média de 6:1000 casos. Mesmo com a utilização de antibioticoterapia de amplo espectro e do avanço das medidas de suporte nas UTI Neonatais a taxa de mortalidade permanece elevada variando de 1 a 69%, sendo maior que 30% na maioria dos estudos.

39 DISCUSSÃO A sepse neonatal pode ser classificada em precoce ou tardia, de acordo com o momento de aparecimento. Segundo alguns autores, a sepse precoce ocorre até 72 horas de vida.Sendo freqüente a história de complicações obstétricas como ruptura prematura de membranas, trabalho de parto prematuro, corioamnionite ou febre materna. Os agentes envolvidos são aqueles provenientes do canal de parto como Streptococcus agalactiae, E. coli, Listeria monocytogenes.

40 DISCUSSÃO Já a sepse tardia geralmente ocorre com 72 horas de vida, sendo que as complicações obstétricas podem estar presentes, no entanto com uma freqüência menor. Os agentes envolvidos são as bactérias do trato genital materno e também aquelas adquiridas após o nascimento, por contato humano ou materiais contaminados. Os agentes mais freqüentes são as enterobactérias, estafilococos e fungos.

41 DISCUSSÃO Um dos principais fatores de risco para sepse neonatal seria o baixo peso, principalmente nos RN de extremo baixo peso (menor que 1000gramas). Este dado foi observado em nosso estudo, pois nenhum RN com hemocultura positiva para Klebsiella pneumoniae BLEA tinham acima de gramas.

42 DISCUSSÃO A prematuridade foi um fator de risco associado à hemocultura positiva para Klebsiella pneumoniae BLEA , principalmente em RN com menos de 34 semanas de idade gestacional. No presente estudo, 100 % dos RN tinham menos de 34 semanas, sendo que mais de 50% eram RN pré-termo extremo (abaixo de 30 semanas).

43 DISCUSSÃO O sexo masculino de acordo com a literatura têm um risco de 2 a 6 vezes maior de desenvolver sepse em comparação ao sexo feminino. No presente estudo, tivemos uma proporção igual entre os sexos (50% eram do sexo masculino e 50% do sexo feminino) com hemocultura positiva para Klebsiella pneumoniae BLEA.

44 DISCUSSÃO A asfixia é um fator de contribuição para quadros de sepse, pois a hipóxia e a acidose diminuem os mecanismos de defesa do hospedeiro. A Escala de Apgar,utilizada no presente estudo, a média tanto no 1º quanto no 5º minuto não mostrou asfixia. Portanto, aparentemente a asfixia não foi um fator de risco para hemocultura positiva para Klebsiella pneumoniae BLEA.

45 DISCUSSÃO O uso prévio de antimicrobianos,como as cefalosporinas de 3º geração induz a resistência e ao aumento de infecções causadas por BLEA. Alguns estudos referem que mesmo o uso de outras classes de antimicrobianos também induz ao desenvolvimento de BLEA. Em nosso estudo , 100% dos RN fizeram uso prévio de antimicrobianos, seja o 1º (ampicilina + gentamicina),2º(cefepime+amicacina) ou 3º (vancomicina +meropenem) esquema de tratamento adotado pela Unidade Neonatal do Hospital Regional da Asa Sul

46 DISCUSSÃO O uso de dispositivos invasivos como cateteres, nutrição parenteral ou ventilação mecânica também é relatado na literatura como fator importante para aquisição de BLEA. Entre 92,8 a 100% dos RN no presente estudo apresentaram estes fatores de risco.

47 DISCUSSÃO A mortalidade teve uma variação considerável na literatura.
No presente estudo, tivemos uma mortalidade de 43% dos casos. Um estudo realizado em uma unidade neonatal em São Paulo teve uma mortalidade semelhante de 42%. Em outro estudo realizado em uma unidade neonatal da Califórnia, a mortalidade foi de zero. Já um estudo realizado em uma unidade neonatal de Mansoura revelou uma mortalidade de 28%.

48 DISCUSSÃO Em relação à prevalência de hemoculturas positivas para BLEA,há uma grande variação tanto nacionalmente quanto mundialmente. Em nosso país esta faixa fica compreendida entre 6 a 54%. Mundialmente, fica situada entre 18 a 70%. A taxa encontrada neste estudo retrospectivo foi de 30%,estando portanto dentro da média nacional e mundial.

49 DISCUSSÃO Analisando o antibiograma, foi observado semelhança em relação ao perfil de sensibilidade e resistência em comparação com outros estudos. Em 100% dos casos tivemos sensibilidade em relação aos carbapenêmicos e as quinolonas. Alguns estudos em adultos, referem que a monoterapia com carbapenêmico é mais efetiva do que com a quinolona.

50 DISCUSSÃO Em relação aos aminoglicosídeos, a amicacina teve uma sensibilidade considerável de 87%. Já a gentamicina foi resistente em 94% dos casos. Em relação à resistência, 100% da ampicilina,75% do azetreonam e também 75% da piperacilina/tazobactam.

51 CONCLUSÃO Apesar do número pequeno de casos, podemos observar que a prematuridade com os seus fatores e conseqüências são de extrema importância para a aquisição de germes multirresistentes. A resistência bacteriana aos atuais antimicrobianos é um dos mais graves problemas mundiais, principalmente no ambiente hospitalar. E a população mais prejudicada nestes casos seriam os recém-nascidos.

52 CONCLUSÃO Recém- nascidos principalmente prematuros extremos e com baixo peso. Pois além da imaturidade do sistema imunológico, estão sempre acompanhados de procedimentos invasivos (cateter, ventilação mecânica, nutrição parenteral) uso prévio de antimicrobianos, que contribuem para a aquisição de infecções hospitalares. Associado à problemática,estes RN ainda deparam com dificuldades em relação às opções terapêuticas que muitas vezes não disponíveis ou sem estudos seguros nessa população extremamente frágil.

53 OBRIGADA! Dra. Roberta Rassi
Drs. Joseleide, Raulê, Miza, Paulo R. Margotto, José David Urbáez Brito (Infectologista), Ana Lúcia (Chefe-atrás), Fabiana Márcia, Evelyn-Coordenadora do Programa), Nathália Bardal, Roberta Rassi e Felipe Teixeira (Infectologista)