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Genómica Licenciatura em Ciências Biomédicas
Departamento de Ciências da Saúde, UCP Fevereiro 2013
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Sumário Epigenómica Metilação de DNA Mecanismos de Metilação Metilação em saude e doença Ambiente e metilação Genómica MJC
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Epigenética Cor nos ratos Abelhas obreiras e rainhas 06-05-2013
Genoma Epigenoma Fenótipo Cor nos ratos Abelhas obreiras e rainhas Genómica MJC
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Epigenoma A totalidade e localização de todas as alterações epigenéticas que ocorrem numa célula. Genómica MJC
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Paisagem epigenética Conrad Hal Waddington (1905-1975) 06-05-2013
Genómica MJC
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Epigenética/Epigenómica
Conrad Waddington, 1942: Estado e actividade ou expressão genética (Fenótipo) herdada por mitose ou meiose e que é independente da sequencia de DNA. Todas as alterações na estrutura da cromatina que alteram os padroes de expressão (transcrição) e silenciamento do mesmo genoma. Genómica MJC
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Epigenética/Epigenómica
As alterações epigenéticas alteram o fenótipo sem alterarem a sequência Epigenética refere-se ao estudo de um gene ou conjunto de genes e epigenomica refere-se ao conjunto de alterações epigenéticas de um genoma. Genómica MJC
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Herditariedade das alterações
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Mecanismos epigenéticos
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Metilação do DNA Adição de grupos metilo à sequencia de DNA:
Em células normais mantêm o controlo da expressão genética e estabilidade dos cromossomas. Em células cancerosas pode haver hipometilação e hipermetilação. Que genes estão sujeitos a uma e a outra? Genómica MJC
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Modificações das Histonas
Metilação mas também acetilação e fosforilação das caudas das histonas. Em células normais existe o código de histonas que mantem a estrutura de cromatina funcional. Em células cancerosas muitas vezes os genes que promovem a alteração das caudas das histonas ou a sua manutenção estão alteradas. Genómica MJC
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Outros mecanismos epigenéticos
Interações entre metilação do DNA,modificação das histonas e pequenos RNAs. Especificidade celular/tecidular e desenvolvimento. Interação entre genes e ambiente e susceptibilidade a doenças- Genómica MJC
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Anotações inconsistentes
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Metilação – a 5ª base Genómica MJC
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Metilação do genoma Não está distribuída de forma uniforme no genoma.
Em células somáticas – 60-80% das CpGs estão metiladas. A metilação é mais abundante em elementos repetitivos Associada sobretudo a ilhas CpGs. As zonas GC mantêm-se sem metilação As zonas promotoras dos genes estão em ilhas CpGs. Genómica MJC
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Os padrões de metilação são herdados
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Criação e manutenção da metilação
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As metil transferases Devem ser eliminados da anotação?
O facto de serem desconhecidos não dá muita informação Mas se um domínio ou proteína desconhecida for muito abundante pode corresponder a domínios conservados. Ou não? Genómica MJC
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Porquê a metilação? Defesa: silencia DNA parasítico endogeno (repetições, elementos transponíveis, etc). Imprinting Inativação do X Manutenção da heterocromatina, estabilidade cromossómica e tamanho dos telómeros Controlo da expressão genética. Genómica MJC
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A metilação é alterada durante o desenvolvimento e reprogramação epigenéticas
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Padrões normais de metilação
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Padrões de Metilação dentro do gene
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Padrões normais de metilação
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Mecanismos de silenciamento por metilação
Diretos Inibição da transcrição de factores de ligação (CTCF e UBF). Mecanismo não universal pois nem todos os locais de ligação de factores têm nucleotidos CG. Indiretos Inibição mediada por proteínas ligadoras de Metil-CpG (MeCP1/MeCP2) Recrutamento de complexos co-repressores incluindo as HDACs Alterações na conformação da cromatina. Genómica MJC
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Proteinas ligadoras de DNA metilado
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Metilação de DNA e cancro
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Inativação de genes supressores de tumores
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Metilação aberrante em cancro
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No cancro há regiões diferentes metiladas e desmetiladas
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Hipometilação e cacro Muitos tumores humanos têm um nivel global menos de 5-metilcitosinas (Gama-Sosa et al 1983) A hipometilação do c-Há-ras e c-Ki-ras foi identificada em tumoresprimarios do colon (Feinberg e Vogelstein, 1983) A perda de imprinting do IGF2 aumenta o risco de cancro colo retal (Cui et al 2003). Genómica MJC
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Consequências da hipometilação
Instabilidade cromossómica (ICF sindrome) Activação da transcrição de retrotransposões. Activação da transcrição de oncogenes. Genómica MJC
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Metilação promove mutação
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Trabalhos a realizar pelos alunos
Defeitos em imprinting: 1. João Síndromes Angelman e Prader-Willi 2. Jessica Diabetes Melitus neonatal transitório (Transient neonatal Diabetes melitus) Instabilidade nas respetições 3. Marya X Frágil 4. Pedro Distrofia muscular Fascioscapulohumeral (Fascioscapulohumeral muscular distrophy)
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Trabalhos a realizar pelos alunos
Defeitos na maquinaria de metilação 5. Mariana Lupus eritematoso sistémico (Systemic lupus erythemtosus (SLE)) 6. Eduardo Síndrome de Rett
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Imprinting Lembram-se o que é? É uma alteração epigenética
Uma cópia do gene é expressa e a outra é silenciada Os alelos silenciados normalmente são altamente metilados e estão condensados. Genómica MJC
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Imprinting Ainda há bastantes dúvidas:
O que marca um gene para que sofrer imprinting? Porque é que há genes que em que as duas cópias podem ser expressas e outros não. Como é imposto o imprinting? Há mecanismos diferentes para machos e fêmeas? Sabemos que há genes em que o alelo imprinted é sempre o da mãe ou o do pai. Genómica MJC
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Alterações epigenéticas
Com o ambiente Com a idade Genómica MJC
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Com a idade Genómica MJC
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Com o ambiente Genómica MJC
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Metilação do DNA e Cromatina
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O core do nucleossoma Genómica MJC
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Modificação (código) das histonas
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Modificação (código) das histonas
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Código das Histonas Genómica MJC
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Modificação das histonas e transcrição
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Repressão mediada por metilação
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Repressão independente de Metilação
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Repressão mediada pela metilação da H3k37
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Mecanismos de interação epigenética
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Referências Genómica MJC
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