Associação entre abortamentos recorrentes, perdas fetais, má história obstétrica e pré-eclâmpsia grave com a presença de trombofilias hereditárias e/ou.

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1 Associação entre abortamentos recorrentes, perdas fetais, má história obstétrica e pré-eclâmpsia grave com a presença de trombofilias hereditárias e/ou adquiridas Prof. Dr. Ernesto Antonio Figueiró-Filho Dep. Gineco-Obstetricia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (FAMED-UFMS)

2 A Gestação Sistema vascular útero-placentário: Circulação placentária:
Modulação e interação: Endotélio vascular, células imunocompetentes e determinantes antigênicos; Processo de adesão, ativação e migração celular, via rede de modificações em citocinas locais; Circulação placentária: Modificações nas artérias espiraladas; Hipercoagulabilidade gestacional; Pereira, et al., 2005

3 A Gestação Elevação dos fatores pró-coagulantes e redução dos fatores anticoagulantes e de fibrinólise. Krabbendam, et al., 2005

4 Trombofilias São classificadas em hereditárias ou adquiridas;
Deficiências de Antitrombina (Antitrombina III), Proteína C e Proteína S; Mutações genéticas do Fator V Leiden; Gene G20210A da protombina; Mutação do gene C677T (variante termolábel da enzima metilnotetrahidrofolato redutase); Adquiridas: presença de anticorpos antifosfolípides (anticorpo anticardiolipina e anticoagulante lúpico); Combinação de Fatores hereditários e adquiridos: Hiper-homocisteínemia; Resistência a Proteína C ativada (RPCA); Martinelle, et al., 2002; Krabbendam, et al., 2005; De Santis, et al., 2006; Robertson, et al., 2006.

5 Deficiência de Proteína C e S
Deficiências de PC e PS: defeitos em uma das vias da anticoagulação - sistema da PC ativada; Importante inibidor do processo de coagulação; Reações potencializadas pela PS - co-fator não enzimático; PCativada - ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina; Inibição da coagulação, cliva e inativa os fatores Va e VIIIa; Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Berek, 2005

6 Deficiência de Proteína C e S
Deficiências de PC e PS: defeitos em uma das vias da anticoagulação - sistema da PC ativada; Importante inibidor do processo de coagulação; Reações potencializadas pela PS - co-fator não enzimático; PCativada - ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina; Inibição da coagulação, cliva e inativa os fatores Va e VIIIa; Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Berek, 2005

7 Deficiência de Proteína C e S
Deficiências de PC e PS: defeitos em uma das vias da anticoagulação - sistema da PC ativada; Importante inibidor do processo de coagulação; Reações potencializadas pela PS - co-fator não enzimático; PCativada - ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina; Inibição da coagulação, cliva e inativa os fatores Va e VIIIa; Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Berek, 2005

8 Deficiência de Proteína C e S
Deficiências de PC e PS: defeitos em uma das vias da anticoagulação - sistema da PC ativada; Importante inibidor do processo de coagulação; Reações potencializadas pela PS - co-fator não enzimático; PCativada - ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina; Inibição da coagulação, cliva e inativa os fatores Va e VIIIa; Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Berek, 2005

9 Modificado de Duarte, et al., 2002.

10 Deficiência de Proteína C e S
Deficiências de PC e PS: defeitos em uma das vias da anticoagulação - sistema da PC ativada; Importante inibidor do processo de coagulação; Reações potencializadas pela PS - co-fator não enzimático; PCativada - ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina; Inibição da coagulação, cliva e inativa os fatores Va e VIIIa; Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002; Berek, 2005

11 Proteína Ca + Proteína S
Via Extrinsica Via Intrinsica Contato XII + XI Fator Tecidual + VII VIII IX V X Proteína Ca + Proteína S II II ANTITROMB INA Modificado de Berek, 2005.

12 Deficiência de Antitrombina
Inibidor primário da atividade da trombina; Efeito inibitório sobre outras enzimas da coagulação (IXa, Xa, e XIa); Acelera a dissociação do complexo fator VIIa-fator tecidual e impede sua re-associação; Deficiência de antitrombina: piores prognósticos de todas as trombofilias hereditárias durante a gestação; Franco, et al., 2001; Berek, 2005

13 Deficiência de Antitrombina
Inibidor primário da atividade da trombina; Efeito inibitório sobre outras enzimas da coagulação (IXa, Xa, e XIa); Acelera a dissociação do complexo fator VIIa-fator tecidual e impede sua re-associação; Deficiência de antitrombina: piores prognósticos de todas as trombofilias hereditárias durante a gestação; Franco, et al., 2001; Berek., 2005

14 Deficiência de Antitrombina
Inibidor primário da atividade da trombina; Efeito inibitório sobre outras enzimas da coagulação (IXa, Xa, e XIa); Acelera a dissociação do complexo fator VIIa-fator tecidual e impede sua re-associação; Deficiência de antitrombina: piores prognósticos de todas as trombofilias hereditárias durante a gestação; Franco, et al., 2001; Berek, 2005

15 Proteína Ca + Proteína S
Via Extrinsica Via Intrinsica Contato XII + XI Fator Tecidual + VII VIII IX V X Proteína Ca + Proteína S II II ANTITROMB INA Modificado de Berek, 2005.

16 Deficiência de Antitrombina
Inibidor primário da atividade da trombina; Efeito inibitório sobre outras enzimas da coagulação (IXa, Xa, e XIa); Acelera a dissociação do complexo fator VIIa-fator tecidual e impede sua re-associação; Deficiência de antitrombina: piores prognósticos de todas as trombofilias hereditárias durante a gestação; Franco, et al., 2001; Berek, 2005

17 Hiper-homocisteínemia
Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos; Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta; Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l; Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez; Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase; Deficiências de Vitamina B6 e B12; Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.

18 Hiper-homocisteínemia
Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos; Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta; Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l; Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez; Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase; Deficiências de Vitamina B6 e B12; Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.

19 Hiper-homocisteínemia
Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos; Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta; Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l; Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez; Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase; Deficiências de Vitamina B6 e B12; Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.

20 Hiper-homocisteínemia
Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos; Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta; Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l; Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez; Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase; Deficiências de Vitamina B6 e B12; Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.

21 Hiper-homocisteínemia
Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos; Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta; Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l; Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez; Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase; Deficiências de Vitamina B6 e B12; Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.

22 Hiper-homocisteínemia
Homocisteína: aminoácido essencial para crescimento dos tecidos; Fonte: metionina - presente nas proteínas (animal) ingeridas na dieta; Concentração normal em não gestantes: 5.8 e 12.8 mmol/l; Gestantes: níveis mais baixos - resposta fisiológica à gravidez; Mutação na enzima metilenotetrahidrofolato redutase; Deficiências de Vitamina B6 e B12; Nelen, et al., 2000; Steegers-Theunissen et al., 2004; Berek, 2005.

23 Homocisteína Proteína da Dieta Metionina Folato Cistationina Cisteína
Vitamina B12 + Metiona Sintetase (MS) Homocisteína metiltransferase + betaína Folato Tetraidrofolato NS-metil-tetraidrofolato MTHFR CS + Vitamina B6 Cistationina -cistationase + Vitamina B6 Cisteína Excreção Urinária Modificado de Neves, et al., 2004.

24 Hiper-homocisteínemia
Disfunção endotelial; Proliferação muscular lisa; Anormalidades da coagulação; Geração de Oxigenio reativo; Stress oxidativo e disfunções endoteliais; Trombogenese da circulação placentária; Redução da fonte fetal de sangue; Alteração do curso normal da gravidez; De La Calle, et al., 2003; Steegers-Theunissen et al., 2004.

25 Mutação no Fator V (Leiden)
Mutação no nucleotidio 1691 Guanina (G)  Adenina (A) ; Resultado: substituição na posição do aminoácido 506 de Arginina (R)  Glutamina (Q); Aminoácido 506: sítio de clivagem da PC ativada na molécula do fator V; Fator V resistente a neutralização da Proteína C ativada (PCa) Franco, et al., 2001; Duarte, et al., 2002;

26 Mutação do Fator V (Leiden)
 da hipercoagulabilidade e suscetibilidade para ocorrência de tromboembolismo venoso (TVE); Risco: 3-8X heterozigotos e X homozigotos; Associada com perdas fetais no 2° e 3° trimestre de gestação, RCIU severa, DPP, pré-eclâmpsia grave e eclâmpsia e parto pré-termo; Hellgren, et al., 1995; Franco, et al., 2001; Krabbendam, et al.,

27 Anticorpos Antifosfolípides
Anticorpos antifosfolípides: Imunoglobulinas (IgM e IgG), reconhecem e se ligam a proteínas plasmáticas associadas a fosfolípides de membrana; Alvos antigênicos: β2-glicoproteína I (β2GPI) e protrombina (fator II); Apoliproteína H (Apo H), PTC, PTS, Anexina V, Fator X, Cininogênio de alto peso molecular, Fator XI e Heparan-sulfato Figueiró-Filho, et al., 2007; Berek, 2005; Louzada Jr, et al., 1998; Branch, et al., 1997

28 Anticorpos Antifosfolípides
Anticorpo antifosfolípide - inibe a secreção de gonadotrofina coriônica - desenvolvimento embrionário afetado; Interfere com a proteína placentária anticoagulante (PAP) – anticoagulante natural, que têm alta afinidade aos fosfolípides aniônicos - inibição competitiva da PAP; Aumenta a síntese de tromboxano e reduz a síntese de prostaciclinas nos vasos placentários - ambiente protrombótico que leva a constrição vascular, adesão plaquetária e infarto placentário. Berek, 2005; Louzada Jr., et al., 1998

29 Trombofilia Hereditária e Gestação Robertson. Br J Haematol 2005
Risco 1º TEV OR (95% IC) TEV/1000 gestantes Deficiência de Antitrombina 4,7 (1,3-17.0) 5 Deficiência de Proteína C 4,8 (2,2-10,6) Deficiência de Proteína S 3,2 (1,5-6,9) 3 Fator V Leiden +/- 8,3 (5,4-12,7) 8 Fator V Leiden +/+ 34,4 (9,9-120) 34 Mutação da Protrombina +/- 6,8 (2,5-18,8) 7 Mutação da Protrombina +/+ 26,4 (1,2-600) 26 Robertson. Br J Haematol 2005 29

30 Anticoagulação na Gestação
RISCO DA ANTICOAGULAÇÃO RISCO DE TROMBOSE 30

31 Risco Trombótico na Gestação Risco Absoluto de TEV/ano
Incidência: 0,6 – 1,3 TEV/ 1000 partos Gestação: ↑ 5-10x risco de TEV Mortalidade materna por EP: USA: 2,3 óbitos/ partos1 Reino Unido: 1,2 óbitos/ partos2 Idade (anos) Risco Absoluto de TEV/ano <20 1/ 20-40 1/10.000 1. Chang J. MMWR Surveill Summ 2003 2. 6th Report of Confidential Enquiries. RCOG Press 2004 31

32 Risco Trombótico na Gestação
Parto TVP1 (85%) ← / → ← / → 20% 30% 50% 6 semanas Parto TEP2 (15%) ← / → ← / → 6 semanas 1. Ray. Obstet Gynecol Survey 1999 2. Gherman. Obstet Gynecol 1999 32

33 Risco Trombótico no Puerpério
1,6 9 84 9 Pomp et al. J Thromb Haemost 2008 ( MEGA study) 33

34 Estudos Recentes

35 Tranquilli, et al., 2004 31 pacientes com eventos adversos na gestação (Síndrome HELLP, DPP e morte fetal intra-uterina); 12 pacientes normais (grupo controle); Ocorrência de fatores para trombofilia = maior risco de eventos adversos na gestação;

36 Tranquilli, et al., 2004

37 Mezzesimi, et al., 2007. Grupo de estudo (sangramento entre 8 e 12 semanas): 32 pacientes – gestação a termo; 45 pacientes – perda fetal; Grupo Controle – 15 pacientes; Presença de anti-2 glicoproteína I - risco aumentado para perdas fetais;

38 Mezzesimi, et al., 2007.

39 Vora, et al., 2008. Grupo de estudo:
162 pacientes com perdas precoce (1° trimestre); 142 pacientes com perdas tardias (2° e 3° trimestre); 126 pacientes com perdas precoces e tardias; Grupo Controle – 100 pacientes normais; Anticorpo anticardiolipina e anticoagulante lúpico – mais efetivos na detecção de anticorpo antifosfolípide; anti-2 glicoproteína I, anti-anexina V – exames complementares;

40 Vora, et al., 2008.

41 Dusse, et al., 2007. Mulheres Brasileiras;
30 pacientes com pré-eclâmpsia severa – Grupo de estudo; 83 pacientes normais – Grupo de controle; Sem relação entre mutações no gene do Fator V Leiden, gene da protrombina e metilenotetrahidrofolato redutase, e a ocorrência de pré-eclâmpsia grave;

42 Dusse, et al., 2007.

43 Facchineti, et al., 2009. 172 mulheres com pré-eclâmpsia em gestação anterior e gestação atual; É aconselhável a pesquisa de trombofilias em pacientes com histórico de pré-eclâmpsia;

44 Facchineti, et al., 2009.

45 Facchineti, et al., 2009.

46 Pesquisa conduzida HU-FAMED-UFMS
Figueiró-Filho & Oliveira, Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(11):561-7 Figueiró-Filho et al., FEMINA | Abril 2008 | vol 36 | nº 4 Figueiró-Filho et al., FEMINA | Janeiro 2007 | vol 35 | nº 1

47 Exames Realizados. Pesquisa de anticorpos antifosfolípide;
Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; Anticoagulante lúpico; Anti-2 Glicoproteína I; Pesquisa de trombofilias; Dosagem total de Proteína C; Dosagem total de Proteína S; Dosagem total de Antitrombina; Dosagem total de Homocisteína plasmática; Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;

48 Grupos Perdas fetais, abortos repetição, má história obstétrica;
Pré-eclâmpsia grave anterior; LES.

49 Grupo AB – Abortamento recorrente, perdas fetais e má história obstétrica
SAAF Grupo AB – Abortamento recorrente, perdas fetais e má história obstetrica. TOTAL SIM NÃO n % Presente 13 7,6 27 15,7 40 23,3 Ausente 73 42,4 59 34,3 132 76,7 Total 86 50,0 172 100,0 p = 0,01 Trombofilias Grupo AB – Abortamento recorrente, perdas fetais e má história obstetrica. TOTAL SIM NÃO n % Presente 41 23,8 24 13,0 65 37,8 Ausente 45 26,2 62 36,0 107 62,2 Total 86 50,0 172 100,0 p = 0,01 RR=2,35 (1,19-4,67)

50 Grupo PE – Pré eclâmpsia grave em gestação anterior.
SAAF Grupo PE – Pré-eclâmpsia grave TOTAL SIM NÃO n % Presente 17 9,9 23 13,4 40 23,3 Ausente 44 25,6 88 51,1 132 76,7 Total 61 35,5 111 64,5 172 100,0 Trombofilias Grupo PE – Pré-eclâmpsia grave TOTAL SIM NÃO n % Presente 17 9,9 48 27,9 65 37,8 Ausente 44 25,6 63 36,6 107 62,2 Total 61 35,5 111 64,5 172 100,0 p = 0,002

51 Prevalência de trombofilias hereditárias e adquiridas nos grupos de estudo
Grupo AB – Abortamentos recorrentes e perdas fetais (n/%) Grupo PE – Pré-eclâmpsia grave em gestação anterior (n/%) Deficiência de proteína C 5/4,6% 2/2,9% Deficiência de Proteína S 21/19,3% 10/14,3% Deficiência de antitrombina 22/20,2% 7/10,0% Hiper-homocisteinemia 10/9,2% 4/5,7% Mutação no Fator V (Fator V Leiden) 2/1,8% Anticorpo anticardiolipina IgM 13/11,9% Anticorpo anticardiolipina IgG 7/6,4% 3/4,3% Anticoagulante lúpico 18/16,5% 12/17,1% Anti-β2 glicoproteína I 1/0,9%

52 Casos de deficiência de Proteína S no grupo AB (Abortamentos recorrentes, perdas fetais e má história obstétrica) Paciente Idade Gesta Para Aborto História Obstétrica 1 19 2 óbito fetal com 8 meses 21 4 3 3 abortos no 1° trimestre abortos de repetição 24 RCIU, parto pré-termo, oligoamino 5 25 2 abortos 1° trimestre e 2 óbitos fetais 6 3 abortos espontâneos 7 26 3 abortamentos espontâneos 8 27 óbito fetal 9 2 OF c/ 36 semanas 10 28 1 aborto e 1 óbito perinatal 11 29 DPP e óbito fetal 12 31 PE leve, ITU 13 32 1 pré-termo c/ óbito peri natal, 1 aborto 14 15 33 2 abortamentos de 1° trimestre 16 35 5 abortos 17 2 partos pré-termo 18 36 aborto anterior c/ trombose placentária, RCIU severo 5 abortamentos espôntaneos 20 37 parto pré-termo pré-eclâmpsia e óbito fetal c/ 39 semanas

53 Casos de deficiência de antitrombina em pacientes do grupo AB (Abortamento recorrente, perdas fetais e má hist´roria obstétrica) Paciente Idade Gesta Para Aborto História Obstétrica 1 24 2 RCIU, parto pré-termo, oligoamino RCIU gesta atual 3 25 5 2 abortos 1° trimestre e 2 óbitos fetais 4 3 abortos espontâneos 26 3 abortamentos espontâneos 6 27 7 Abortos aos 4 meses (ACA e LAC +, pré gravidico) 8 28 1 aborto e 1 óbito perinatal 9 29 2 abortamentos espontâneos 10 DPP e óbito fetal 11 30 1-eclâm/óbito 2-PEG/óbito 3-RCIU/óbito 12 31 2 partos c/ 24 sem, 1 aborto 13 32 PPT c/ óbito perinatal 14 óbito fetal com 5 meses (PT natural) 15 35 5 abortos 16 2 abortamentos 17 36 1 parto PT, 1 OF e 1 aborto 18 aborto anterior c/ trombose placentária, RCIU severo 19 3 abortos no 1° trimestre 20 39 3 partos pré-termo 21 40 óbito fetal c/ 27 semanas e pt pré termo 22 43 RCIU 2° gestação

54 Casos de Anticoagulante Lúpico no grupo AB (Abortamentos recorrentes e perdas fetais)
Paciente Idade Gesta Para Aborto História Obstétrica 1 21 2 óbito fetal I-cerclagen c/24sem 23 pré-eclampsia c/ PPT e óbito 3 24 4 25 1 aborto e 2 óbitos peri-natais, parto PT antes 36 sem. 5 óbito fetal 6 27 Abortos aos 4 meses 7 óbito perinatal 8 28 abortos de 1° trimestre 9 obito fetal 10 parto pré termo e trombose pós parto 11 29 1 óbito fetal, 1 aborto espontâneo 12 abortos de repetição 13 32 óbito fetal com 5 meses (PT natural) 14 33 parto pré-termo c/ óbito perinatal 15 34 1 PPT c/ óbito perinatal, 1 aborto 16 36 3 abortos no 1° trimestre 17 38 18 40 5 abortos espontâneos

55 Obrigado!!!