ANTIMICROBIANOS Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica

Apresentação em tema: "ANTIMICROBIANOS Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica"— Transcrição da apresentação:

1 ANTIMICROBIANOS Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica
Depto. de Patologia Universidade Federal Fluminense

2 MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO
ANTIMICROBIANOS: MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO Inibição da síntese da parede celular Inibição da síntese de proteínas Inibição da síntese de ácidos nucléicos Alteração da membrana Alteração de via metabólica

3 Síntese de ácidos nucléicos Síntese da parede celular DNA THFA mRNA 50
V DNA THFA mRNA 50 50 DHFA 30 30 Alteração da via metabólica Síntese de proteínas PABA Membrana celular

4 Síntese da Parede Celular
Inibição da Síntese da Parede Celular N-Acetil-murâmico N-Acetil-glicosamina Ligações peptídicas -lactâmicos Glicopeptídeos PENICILINAS VANCOMICINA CEFALOSPORINAS TEICOPLANINA MONOBACTÂMICOS CARBAPENÊMICOS

5 -lactâmicos PENICILINAS Penicilinas naturais
- Penicilina G cristalina - Penicilina G benzatina Penicilinas semi-sintéticas 1. Resistentes à ação das -lactamases - Oxacilina - Meticilina 2. De amplo espectro - Ampicilina - Amoxicilina Associação de -lactâmico + inibidor da -lactamase - Amoxicilina/clavulanato (® Clavulin) - Amoxicilina/sulbactam (® Unasyn) - Piperacilina/tazobactam (® Tazocin)

6 -lactâmicos CEFALOSPORINAS 3a Geração: 1a Geração: 2a Geração:
- Cefotaxima (® Claforan) - Ceftriaxona (® Rocefin) - Ceftazidima (® Fortaz) 4a Geração: - Cefpirona (® Cefron) - Cefepima (® Maxcef) 1a Geração: - Cefalotina (® Keflin) - Cefalexina (® Keflex) 2a Geração: - Cefoxitina (® Mefoxin) - Cefuroxima (® Zinacef)

7 -lactâmicos MONOBACTÂMICOS CARBAPENÊMICOS - Aztreonam (® Azactam)
- Imipenem (® Tienam) - Meropenem (® Meronem) - Ertapenem (® Invanz)

8 Glicopeptídeos - Vancomicina (® Vancocina) - Teicoplanina (® Targocid)

9 Inibição da Síntese de Proteínas
Aminoglicosídeos Amicacina (®Amicacina) Arbecacina (®Harbekacin) - Gentamicina (®Gentamicina) - Netilmicina (®Netrocina) Tetraciclinas - Doxiciclina (® Vibramicina) - Minociclina (® Minomax) Glicilciclinas - Tigeciclina (® Tigacyl) Macrolídeos - Eritromicina (®Pantomicina; Ilosone) - Claritromicina (® Klaricid) - Azitromicina (® Zitromax) Cloranfenicol Lincosaminas - Lincomicina (® Frademicina) - Clindamicina (® Dalacin C) Oxazolidinonas - Linezolida (® Zivox) Estreptogramina - Quinupristina/dalfopristina (® Synercid) Pristinamicina (® Piostacina)

10 Síntese de Ácidos Nucleicos
Inibição da Síntese de Ácidos Nucleicos Quinolonas - Ácido nalidíxico (®Wintomylon) - Ciprofloxacina (®Cipro) - Norfloxacina (®Floxacin) - Levofloxacina (®Levaquin) - Gatifloxacina (®Tequin) Rifampicina (®Rifaldin) Metronidazol (®Flagyl)

11 Alteração de via metabólica
Alteração da membrana Lipopeptídeos - Polimixina B - Colistina Alteração de via metabólica - Sulfametoxazol-trimetoprim (®Bactrim)

12 PRINCIPAIS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
ENZIMA BOMBA DE EFLUXO PERMEABILIDADE DIMINUIDA ALTERAÇÃO DO ALVO

13 Alteração do alvo PBPs (“Penicillin Binding Proteins”) RNA ribossomal
Ex: b-lactâmicos RNA ribossomal Ex: aminoglicosídeos DNA girase Ex: quinolonas

14 Schweitzer, H P . 2003. Genet. Mol. Res. 2: 48-62
Sistemas de efluxo Schweitzer, H P Genet. Mol. Res. 2: 48-62

15 Produção de enzimas - LACTAMASES (esquema de Ambler)
Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos (EMAs) Enzima modificadora do Cloranfenicol - LACTAMASES (esquema de Ambler) Classe A: penicilinases, cefalosporinases, - lactamases de espectro estendido (ESBL) Classe B: Metalo-- lactamase (carbapenases) Classe C: - lactamase cromossômica (plasmidial em algumas espécies) Classe D: oxacilinases

16 Classe A: - lactamases clássicas
(Ex. TEM1, SHV1) Atualmente, são produzidas pela maioria dos bacilos Gram-negativos hospitalares Os genes são plasmidiais (alta freqüência de transmissão para bactérias da mesma espécie e gêneros diferentes) As bactérias produtoras são resistentes às penicilinas de amplo espectro e às cefalosporinas de primeira geração As bactérias são sensíveis às associações com inibidores de -lactamases (clavulanato, sulbactam e tazobactam) e às cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações

17 Classe A: - lactamases de espectro extendido (ESBL)
Derivadas das - lactamases clássicas Os genes são plasmidiais Produzidas por qualquer BGN, sendo Klebsiella spp. e Escherichia coli os mais freqüentes As bactérias produtoras são resistentes a todas as cefalosporinas (exceto as de 2a geração) e ao aztreonam OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E ASSOCIAÇÕES COM INIBIDORES DE - LACTAMASES

18 Classe C: - lactamases cromossômicas (AMP-C)
Produzidas somente quando induzidas pela desrepressão de genes Os - lactâmicos indutores mais potentes são: cefoxitina e imipenem Gêneros de BGN onde mais ocorre: Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Providencia OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E CEFEPIMA

19 Classe B: Metalo--lactamases
(Carbapenemases) Hidrolisam todos os b-lactâmicos (incluindo os carbapenêmicos), com exceção do aztreonam 6 tipos: IMP, VIM, SPM, GIM, SIM, AIM Detectada em: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., etc. Não é inibida por inibidores de beta-lactamases (ex.: ácido clavulânico) Inibida por substâncias quelantes (EDTA e compostos derivados de thióis)

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22 Resistência em S. aureus
Década de 40: resistência a penicilina Década de 60: resistência a meticilina (MRSA) Década de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired) Infecções Hospitalares Resistência a todos os b-lactâmicos/ Multirresistência Gene mecA

23 Resistência em S. aureus PRODUÇÃO DE - LACTAMASE
Década de 40: resistência a penicilina Resistente a: - Penicilinas naturais - Penicilinas de amplo-espectro Sensível a: - Oxacilina - Cefalosporinas - Carbapenêmicos PRODUÇÃO DE - LACTAMASE (>90%)

24 Resistência em S. aureus PRODUÇÃO DE PBP ALTERADA: PBP2a
Década de 60: resistência a meticilina PRODUÇÃO DE PBP ALTERADA: PBP2a (50%) Resistente a: - Oxacilina (MRSA/ORSA) - TODOS os b-lactâmicos

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26 Resistência em S. aureus
Década de 90: resistência a vancomicina 1996: VISA (Japão/EUA) 2002: VRSA (EUA; gene vanA)

27 RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS RESISTÊNCIA INTRÍNSECA
Aminoglicosídeos (baixas concentrações) Lincosaminas Trimetoprim-Sulfametoxazol (somente “in vivo”) b-lactâmicos (valores de CMI relativamente elevados) Vancomicina (E. casseliflavus, E. gallinarum; níveis baixos)

28 RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS RESISTÊNCIA ADQUIRIDA
Aminoglicosídeos (níveis elevados) Estreptomicina: ribossômica / adenil-transferase Gentamicina: acetil-transferase + fosfo-transferase b-lactâmicos Glicopeptídeos (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG) Fluoroquinolonas Macrolídeos Cloranfenicol Tetraciclinas

29 Ocorrência de VRE no Brasil
1996: primeiro relato de isolamento de amostras com resistência a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium vanD 1997: vários hospitais em São Paulo, SP. E. faecalis vanA e E. faecium vanA. 2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ. 2000: Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA 2002: Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ. E. faecalis, vanA.

30 Ocorrência de VRE no Brasil
Atualmente no HUAP: outras amostras, tanto clínicas quanto intestinais de E. faecium resistentes a vancomicina e de outras espécies, apresentando o genótipo vanA, têm sido isoladas no HUAP (raras). Importância de um programa de vigilância para a detecção precoce de pacientes colonizados com amostras VRE, para o controle da disseminação deste tipo de resistência dentro do ambiente hospitalar.

31 Distribuição temporal de amostras de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina isoladas em hospitais do estado de Rio de Janeiro ( ) Magda de Souza Conceição

32 Distribuição geográfica dos clones de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina nas cidades do Rio de Janeiro e Niterói Magda de Souza Conceição

33 MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS
Bactérias Gram negativas Klebsiella pneumoniae; Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter spp. ALTERAÇÃO DO ALVO (PBPs): raro DIMINUIÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA EXTERNA BOMBA DE EFLUXO PRODUÇÃO DE -LACTAMASES (ESBL, AmpC, MbL, OXA)