BIOLOGIA E IMUNOLOGIA DOS TUMORES.

Apresentação em tema: "BIOLOGIA E IMUNOLOGIA DOS TUMORES."— Transcrição da apresentação:

1 BIOLOGIA E IMUNOLOGIA DOS TUMORES

2 As pessoas têm uma tendência natural a exibirem transformações malignas em suas células e esta tendência aumenta com a idade

3 MUTAÇÕES E DESENVOLVIMENTO TUMORAL
ALTERAÇÕES NO DNA: Inserção e/ou deleção de nucleotídeos; recombinação gênica e rearranjos cromossômicos, levando a alterações na proteína final. PARA ONCOGÊNESE SÃO NECESSÁRIAS, EM MÉDIA, 6 A 7 MUTAÇÕES NO MESMO GENE EXISTEM MECANISMOS GENÉTICOS QUE CONTROLAM O CICLO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR BEM COMO A MORTE CELULAR (APOPTOSE).

4 GENES SUPRESSORES DE TUMOR:
ONCOGENES: A célula funciona normalmente na presença destes genes. Promovem a proliferação celular normal. São danosos quando excessivamente expressos. GENES SUPRESSORES DE TUMOR: Também denominados antioncogenes ou genes de apoptose Os produtos de expressão destes genes inibem os eventos  câncer Inibem a proliferação celular Levam a apoptose Estabilizam o genoma

5 EXISTEM MECANISMOS QUE EVITAM QUE A PESSOA DESENVOLVA UM TUMOR
MECANISMOS ANTI-TUMORAIS MECANISMOS GENÉTICOS REGENERAÇÃO E REPARO AUTODESTRUIÇÃO (APOPTOSE)

6 O TUMOR É UMA DOENÇA MULTIFATORIAL
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA MEIO AMBIENTE Alimentação Estilo de vida AGENTES CARCINOGÊNICOS QUÍMICOS: Substâncias químicas FÍSICOS: Radiação (Raios Ultravioleta e Raio X) BIOLÓGICOS: Vírus (HPV, EBV, HTLV-1/HTLV-2, HBV, HCV)

7 AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS T TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS ALTERADOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: MUTAÇÕES

8 AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: REATIVAÇÃO OU SUPEREXPRESSÃO GÊNICA

9 MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO
RELACIONADOS A DESENVOLVIMENTO TUMORAL

10 MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO
Alfa fetoproteína (AFP) (células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo); Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca colon e tecido normal fetal de intestino, pancrêas e fígado); SUBUNIDADE  DA GONADOTROFINA CORIÔNICA (-HCG), (gestação, neoplasia trofoblástica gestacional, carcinomas de testículo); ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA), (células epiteliais prostáticas normais, câncer de próstata, monitoramento); CA 125 (ca ovário, processo inflamatório peritonial).

11 Alfa fetoproteína: concentrações
Concentração Normal : <20 ng/ml Concentrações Anormais possibilidade de hepatoma provável hepatoma características de um hepatoma > HEPATOMA

12 Utilização clínica da Alfa fetoproteína
AFP está aumentada em células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo Ajuda no diagnóstico do tumor e no grau de estadiamento do mesmo Ajuda na localização do tumor e das metástases

13 Utilização clínica da Alfa fetoproteína

14 Valor Normal <10ng/ml
Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica CEA como auxiliar de diagnóstico Pacientes com sintomas Valores de CEA elevados 5-10 vezes o limite normal Valor Normal <10ng/ml

15 Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca de cólon e tecido normal fetal de intestino, pancrêas e fígado) Ajuda no diagnóstico Ajuda no estadiamento e no prognóstico Monitora a resposta à terapia Detecta a recorrência do tumor

16 Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica

17 Imunologia dos Tumores
Evidência para uma resposta imunológica contra tumores Mudanças nas características celulares devido à malignicidade dos tumores Componentes do tumor e do próprio hospedeiro influenciam na progressão do tumor Uso dos antígenos tumorais em diagnóstico e imunoterapia

18 Imunidade contra tumores
Todos os componentes da imunidade específica (humoral e celular) e da imunidade inata influenciam na progressão e crescimento de um tumor

19 Tumores e estimulação da resposta imune
Animais podem ser imunizados contra tumores A imunidade pode ser transferida de um animal imune para um animal “virgem” Anticorpos específicos contra células tumorais podem ser detectados em humanos com alguns tumores malignos

20 Antígenos associados a tumores transplantados: antígenos comuns em tumores induzidos por vírus
Injeção do oncovírus (SV40) remove tumores A & B isola células tumorais 2 semanas imuniza com células do tumor A irradiadas Desafia com tumor A vivo Livre de tumor 2 semanas 2 semanas Desafia com tumor B vivo Livre de tumor Epitopos compartilhados entre os tumores A e B

21 Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B
RESPOSTAS IMUNES PROTETORAS CONTRA TUMORES PODEM SER DEMONSTRADAS EM SITUAÇÕES EXPERIMENTAIS Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B

22 Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B
Antígenos associados a tumores transplantados: Antígenos únicos em tumores induzidos quimicamente injeta carcinógeno remove tumores A & B isola celulas tumorais 2 semanas imuniza com células irradiadas do tumor A Desafia com tumor A vivo Livre do tumor 2 semanas 2 semanas Desafia com tumor B vivo tumor Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B

23 Células tumorais reconhecidas como estranhas
AS CÉLULAS TUMORAIS PODEM SER RECONHECIDAS E MORTAS POR CÉLULAS T CD8 ALOGÊNICAS Células tumorais reconhecidas como estranhas Não há resposta imune

24 Escape imunológico Falta de antígenos diferentes no tumor

25 Escape imunológico Falta de moléculas imunoestimulatórias

26 Escape imunológico Falta de MHC classe I

27 Escape imunológico Tumores secretam moléculas Imunosupressivas

28 Escape imunológico Tumores secretam seus antígenos

29 Ferramentas de tratamento e diagnóstico de tumores
Produção de anticorpos monoclonais Uso dos anticorpos para diagnóstico Uso dos anticorpos para terapia Estimulação da resposta in vivo específica Tratamento específico ativo Tratamento específico passivo Terapia adjuvante para aumentar a imunidade específica

30 Uso de anticorpos monoclonais contra antígenos associados a tumores
toxina tumor radioisótopo Enzima droga pródroga

31 Uso dos anticorpos monoclonais como ferramentas de diagnóstico

32 Imunoterapia de tumores
imunoterapia ativa Células tumorais mortas, purificadas ou antígenos recombinantes específica não- específica BCG, levamisol, etc. imunoterapia passiva Linfócitos killer, citocinas não- específica anticorpos sozinhos ou conjugados com outros agentes, LT ativados específica

33 Imunoterapia não-específica de tumores
produtos bacterianos BCG, P. acnes, muramyl dipeptide ativam macrófagos e células NK (via citocinas) moléculas sintéticas Produção de interferon pyran, poly I:C citocinas IFN- , IFN-, IFN- , IL-2, TNF-  ativam macrófagos e células NK

34 Imunoterapia com citocinas
Expressão aumentada de MHC-I, possíveis efeitos antitumorais Remissão das células cabeludas de leucemia e fraco efeito em carcinomas IFN-, - IFN- Expressão aumentada de MHC-I, ativação de Tc e NK Remissão de carcinoma ovariano IL-2 Proliferação de LT e ativação de NK Remissão de carcinoma renal e melanoma TNF-  Ativação de macrofagos e linfócitos Redução de ascites malígnas

35 Tentativas de tratamento genético do câncer
Transfecção com genes de Citocinas MHC-I Moléculas co-estimulatórias

36 TERAPIA GÊNICA PARA O CÂNCER COM CITOCINAS
Ex-vivo: Cultivo de células tumorais, transfeçção com genes de citocinas e administração In-vivo: Administração de genes de citocinas

37 Remoção cirúrgica do tumor
Suspensão de células tumorais e linfócitos T citotóxicos incubados com IL-2 As células tumorais morrem e os LT citotóxicos proliferam LT são transfectados com um vetor contendo o gene TNF Os LT citotóxicos transfectados são reinfundidos no paciente

38 Principais doenças e protocolos já aprovados para terapia gênica

39 Associação entre imunodeficiência e câncer
Tumores mais comuns causa da imuno-deficiência imunodeficiência primária (herdada) linfomas imunodeficiência secondária (adquirida) linfomas, câncer cervical, câncer de fígado, câncer de pele, sarcoma de Kaposi Linfoma de Burkitt malária autoimunidade linfomas

40 Incidência maior em crianças e em idosos
EXISTEM MUITAS EVIDÊNCIAS QUE OS TUMORES PODEM GERAR UMA RESPOSTA IMUNE Regressão espontânea (ex: melanomas, neuroblastomas) Aumento da incidência em pacientes imunodeprimidos Anticorpos e linfócitos T imunes (ensaios de citotoxicidade e mitogenicidade) Incidência maior em crianças e em idosos