Novas perspectivas no tratamento do diabetes do tipo 2 Papel da insulinoterapia basal diante delas.

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1 Novas perspectivas no tratamento do diabetes do tipo 2 Papel da insulinoterapia basal diante delas

2 sem diabetes pré- diabetes com diabetes tipo 2 resistência à insulina produção de insulina nível de glicose Progressão da Resistência/ deficiência rumo ao diabetes tipo 2 Rickheim et al. Diabetes BASICS, Int. Diabetes Center, 2000 tempo

3 A perda da resposta de primeira fase de secreção de insulina ocorre mais precocemente do que se pensava

4 Brunzell JD, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222-229 Embora o diagnóstico do diabetes seja feito com glicemia de jejum 126 mg% a resposta de primeira fase é perdida com glicemia de jejum 108 mg%

5 Adaptado de RiddLe M. Endo Metab Clin NA 1997;26:65977. RiddLe M. Am J Med 2004;116:3595. Estratégias de tratamento para o DM2 Tratamento baseado em metas 7 9 A1c (%) 8 Diagnóstico Modificação do estilo de vida Anos Monoterapia com AO: em geral SU ou MET Combinações de AOs: SU + MET Insulina basal /3ºADO Insulinização plena

6 O algoritmo do consenso ADA/EASD para diabetes mellitus tipo 2 (2006) reconhece que: Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:171121. 1. A meta geral de controle é A1c 7%, mas a meta de A1c 6% deve ser buscada sempre que não houver risco inaceitável de hipoglicemia. Ex: monoterapia com metformina,TZD, etc. 2. Para atingir essas metas, o tratamento precoce mais agressivo é necessário -> tratamento farmacológico no diagnóstico 3. Metformina é eficaz, segura, e barata

7 Algoritmo do consenso ADA/EASD para diabetes mellitus tipo 2 (2006) Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:171121. HbA 1c 7% Diagnóstico Alteração de estilo de vida e metformina NãoSim a HbA 1c 7% Não Sim a NãoSim a NãoSim a HbA 1c 7% NãoSim a NãoSim a Adicionar insulina basal c mais efetivo Adicionar sulfoniluréia mais barato Adicionar glitazona Sem hipoglicemia a Checar HbA 1c cada 3 meses até que HbA 1c esteja <7%, e depois ao menos a cada 6 meses. b Embora 3 agentes orais possam ser utilizados,a iniciação ou intensificação da insulinoterapia é preferível, baseada em eficácia e custo. c Ver Nathan et al para iniciação e ajuste da insulina. Insulinização intensiva + metformina +/ glitazona Adicionar insulina basal ou intensificar c Adicionar glitazona b Intensificar insulina c Adicionar insulina basal Adicionar sulfoniluréia b Alteração de estilo de vida e metformina

8 Anos após diagnóstico Função das células beta (%) Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl 1):S21-S25. UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258. Copyright 1998. Reprinted with permission from Elsevier. -12-10-8-6-4-20246 0 20 40 60 80 100 estímulo de curto prazo de secreção da insulina dano às células beta a longo prazo diminuição da secreção de insulina O algoritmo do consenso ADA/EASD reconhece que o diabetes tipo 2 é uma condição progressiva – dif med

9 Kahn S et al. N Engl J Med 2006;355:2427-2443 Kaplan-Meier Estimates of the Cumulative Incidence of Monotherapy Failure at 5 Years e que os agentes orais tem efeito temporário e mudanças são eventualmente necessárias ( checar a cada 3 -6 meses)

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12 Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86 Perfil glicêmico no diabetes tipo 2 Glicemia plasmática (mg/dl) 300-200-100-0-0600 12001800 2400 0600 Tempo (horas) Picos prandiais da glicose:secreção prandial de insulina Hiperglicemia em jejum:secreção basal de insulina Normal café almoço jantar O algoritmo do consenso ADA/EASD não considera a A1c inicial do paciente

13 0100200300400 6 7 8 9 10 11 12 A1c (%) Glicemia Plasmática Média (mg/dl) Correlação entre glicemia plasmática média e A1C ADA Standards of Medical Care 2004. Diabetes Care. 27 (suppl 1):S15-S35, 2004.

14 Contribuição relativa da hiperglicemia de jejum e da pós-prandial para o nível de A1c Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881 5. 290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOs GJ normal definida como 110 mg/dl 100 0 50 Contribuição relativa (%) <7,3 7,3 8,4 8,5 9,2 9,3 10,2 >10,2 Quintis para a A1C (%) jejum 70% pp 70% 50%

15 Nathan D. Finding new treatments for diabetes - How many, how fast...how good? N Engl J Med 2007;356:437-440 O algoritmo do consenso ADA/EASD não considera os novos tratamentos

16 Diabetes tipo 2 é uma doença intestinal Toft-Nielsen M, et al. J. Clin Endoc Metab 2001;86:3717-3723

17 Efeito da incretina após glicose oral está diminuida no diabetes tipo 2 *p 0.05 vs respective value after oral load; IR=immunoreactive Adapted from: Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. efeito diminuído de incretinas efeito normal de incretinas glicose oral (50 g/400 ml) glicose intravenosa isoglicêmica 0 –10 10 15 20 glicose plasmática venosa (mmol/L) 5 60120180 Tempo (min) 0 40 60 80 insulina IR (mU/L) 20 controls sadios (n=8) diabetes tipo 2 (n=14) 0 10 15 20 5 Tempo (min) 0 40 60 80 20 –5–1060120180–5 –1060120180–5–1060120180–5 * * * * * * * * * * glicose plasmática venosa (mmol/L) insulina IR (mU/L)

18 Célula L (íleo) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH 2 ] Célula K (jejuno) ProGIP GIP [1-42] GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Adapted from: Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. GLP-1 e GIP são sintetizados e secretados a partir do intestino em resposta à ingestão dos alimentos

19 GLP-1 encontra-se diminuido em pacientes com intolerância glicose (IG) ou diabetes mellitus tipo 2 (DM2) Data from Toft-Nielsen M, et al. J. Clin Endoc Metab 2001;86:3717-3723 *p <0,05 entre DM2 e normais Média (DP) Refeição Tempo (min) Normais Pacientes IG Pacientes DM2

20 Ação do GLP-1 glicose-dependente em pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2 Tempo (min) Glicose (mg/dl) 0 45 90 136 181 226 272 316

21 A resposta diminuída de incretinas se correlaciona com a menor supressão do glucagon

22 No diabetes tipo 2, insulina insuficiente e secreção elevada de glucagon resultam em hiperglicemia

23 glicose glicose e. neural insulina

24 Meier JJ, Diabetes,2004 insulina mU/L insulina pmol/L bolusbolusbolusbolusbolusbolus No diabetes tipo 2 há resistência à ação do GIP diabéticos normais

25 No diabetes tipo 2, a massa de células beta nas ilhotas pancreáticas está reduzida

26 Secreção e inativação do GLP-1 Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131 Ações agudas do GLP-1 secreção insulínica induzida pela glicose secreção insulínica induzida pela glicose secreção do glucagon e produção hepática da glicose secreção do glucagon e produção hepática da glicose Retarda o esvaziamento gástrico GLP-1 (9- 36) Inativo Maior liberação do GLP-1 GLP-1 (7-36) Ativo Aliment omisto DPP4 Ações de longa duração do GLP-1 biossíntese de insulina biossíntese de insulina Promove diferenciação das células ß em roedores t1/2 = 1 a 2 min

27 Sitagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1c Placebo controlado (24 semanas) Ashner et al, #1995, ADA 2006

28 Charbonnel B, et al. American Diabetes Association, 2006. diminui A1C em terapia mono- ou combinada melhora glicemia pós-prandial atinge o target se A1c inicial ~7,5% Sitagliptina 24-semanas -0,57 -0,8 -1,52 -1,8 -1,6 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 AIC 9% 7.39 8.369.58 Redução na A1C (%) n=62 n=130 n=37

29 Vildagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1c HbA1c média (%) Placebo controlado (24 semanas) 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 -404812162024 Tempo (semanas) Placebo Vildagliptina (50mg/ d) Vildagliptina (50mg 2x/d) Vildagliptina (100mg/ d) Pratley R et al. Diabetes 2004, 53(52),A83

30 Vildagliptina atinge o target se A1c inicial ~7,5% melhora a glicemia pós-prandial DAlessio DA, et al. American Diabetes Association 2006; Abstract 454-P. A1C 8 Basal: 7.6% A1C >8 Basal: 9.3% A1C >9 Basal: 9.9%

31 Eventos resultantes da inibição de DPP4 aumento fisiológico dos níveis de GLP-1 aumento fisiológico dos níveis de GLP-1 redução da glicemia principalmente da pós-prandial redução da glicemia principalmente da pós-prandial inibição da secreção de glucagon e diminuição da produção hepática de glicose inibição da secreção de glucagon e diminuição da produção hepática de glicose não altera o esvaziamento gástrico nem o peso não altera o esvaziamento gástrico nem o peso redução da A1c em ~1% redução da A1c em ~1%

32 Algoritmo do consenso ADA/EASD para diabetes mellitus tipo 2 (2006) Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:171121. Diagnóstico HbA 1c 7% Não Sim a NãoSim a NãoSim a HbA 1c 7% Alteração de estilo de vida e iDPP-IV NãoSim a HbA 1c 7% NãoSim a NãoSim a Adicionar insulina basal c mais efetivo Adicionar sulfoniluréia mais barato Adicionar iDPP-IV Sem hipoglicemia Insulinização intensiva + metformina +/ glitazona Adicionar insulina basal ou intensificar c Adicionar glitazona b Intensificar insulina c Adicionar insulina basal Adicionar sulfoniluréia b

33 Racional para o uso dos inibidores da DPPIV Clivagem de GIP e GLP-1 pela DPPIV Toft-Nielsen M, et al. J. Clin Endoc Metab 2001;86:3717-3723

34 Exendina-4 e GLP-1 seqüência dos aminoácidos afinidade de ligação com o receptor de GLP-1 identidade parcial das seqüências produtos de genes diferentes do monstro de Gila ambos se ligam ao receptor de GLP-1 humano in vitro exendina-4 NÃO é substrato para a DPP-4 Eng et al, J.Biol.Chem.1992 Chen et al, J.Biol.Chem,1997 Data on file, Amylin Pharm.,Inc

35 Fineman et al, Diabetes Care 26:2370,2003 com sulfa ou metformina ou ambos (N=109) Exenatida e o controle glicêmico no diabetes tipo 2 com sulfa ou metformina ou ambos (N=109) IMC:27-40 kg/m 2, glicemia jejum 201-221 mg/dL, A1c:9,1-9,4% seguimento: 28 dias Exenatida 1-3 x/dia 0,08 ug/kg vs. placebo

36 Metformina + Exenatida Redução da A1c basal (8,1-8,2%) até a semana 30 placebo BID (n=113); BL= 8,1-8,2% 5 ug. Exenatide BID (n=110); BL= 8,1-8,2% 10 ug. Exenatide BID (n=113); BL= 8,1-8,2% De Fronzo, Diabetes Care, 2005 0,0 -0,46 -0,86

37 Redução progressiva da perda de peso nos pacientes em uso de Exenatida R. Ratner ADA -2006

38 R.Ratner ADA 2006 Redução sustentada de A1c nos pacientes em uso de Exenatida associada a SU + MET

39 -0.5 -1.5 0 -0.9 * -0.6 * +0.1 -0.7 -1.4 * -1.9 * -2.0 -1.5 -0.5 0 Estudos clínicos de fase III (combinados): Exenatide reduziu A1C e peso ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p<0.005; Weight was a secondary endpoint. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Alteração na A1C(%) Alteração no peso (kg) Placebo BID Exenatide 5 µg BID Exenatide 10 µg BID

40 Heine et al. Annals Internal Med.,2005 Exenatide vs. Insulin glargine em pacientes sem controle ótimo com SU +MET (A1c inicial ~8,1%) redução igual da A1c em 26 semanas : com Exenatida - glicemia pós-prandial com glargina - glicemia de jejum limitações: estudo aberto (dose titulada vs. dose fixa taxa de drop-out maior no grupo Exenatida (54 casos vs. 25 casos) eventos adversos (27 vs 2) maioria dos pacientes não alcançou alvo dose de glargina usada muito baixa (25 U/dia vs. 44 U/dia no TTT)

41 Contribuição relativa da hiperglicemia de jejum e da pós-prandial para o nível de A1c Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881 5. 290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOs GJ normal definida como 110 mg/dl 100 0 50 Contribuição relativa (%) <7,3 7,3 8,4 8,5 9,2 9,3 10,2 >10,2 Quintis para a A1C (%) jejum 70% pp 70% 50%

42 Estudo Comparator (Exenatide/Insulin Glargina) : Exenatide reduziu excursões glicêmicas pós-prandiais glicemia (mmol/L) ITT sample; Mean ± SE shown. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians. 6 8 10 12 14 basal semana 26 6 8 10 12 14 basal semana 26 Exenatide Insulin Glargina Pré- café da manhã Pré-almoço Pré-jantar 03:00 Pré-café da manhã Pré-almoço Pré-jantar 03:00

43 Eventos adversos gastrintestinais são comuns durante o tratamento com análogo de GLP-1 (Exenatide) Vômitos Diarréia Náuseas Proporção de pacientes (%)

44 125 37 36 33 31 28 25 39 41 43 10 04681012141618 100 150 200 206 128 135 135 142 153 175 16 44 0 10 20 30 40 50 2 * 100 150 200 153 121 118117116 Dose diária total ± SE (UI/d) GJ Média ± SE (mg/dl) Semanas no estudo Rosenstock J et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A129-A130. Ambos os grupos de tratamento Dose de insulina vs glicemia de jejum Dose de insulina* GJ * NPH ou glargina N= 756

45 Redução na A1C média 6 7 8 9 04812162024 8,61 7,47 7,10 6,916,94 A1C média (%) 58,0% 7% 8,56 7,40 7,11 6,956,94 Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. Semanas de tratamento glargina NPH 57,3% 7% N= 756

46 Proporção de Pacientes que alcançam A1c 7% na semana 26 No TTT 75% dos pacientes com A1c inicial menor que 8.5% atingiram o target Glarginan=110/229 Exenatiden=117/252 Heine et al. Ann. Internal Med.,2005 46,4 48,0 porcentagem de pacientes avaliados 50 40 30 10 0 20

47 Ratner, ADA 2006, poster 485 Indicações relativas ao uso de Exenatida em pacientes que falharam a terapia oral dupla se a A1c 8%, adicione terceiro ADO ou Exenatida se a A1c 8%, adicione terceiro ADO ou Exenatida se o paciente estiver em SU, diminua dose pela metade se o paciente estiver em SU, diminua dose pela metade se A1c estiver entre 8 e 9% em paciente obeso, terceiro ADO (MET) ou Exenatida (reduzir a SU se hipo ) se A1c estiver entre 8 e 9% em paciente obeso, terceiro ADO (MET) ou Exenatida (reduzir a SU se hipo ) se A1c > 9%, introduzir insulina se A1c > 9%, introduzir insulina

48 Papel da terapia baseada em GLP-1 Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881 5. 100 0 50 Contribuição relativa (%) <7,3 7,3 8,4 8,5 9,29,3 10,2 >10,2 Quintis para a A1C (%) 70% 30% Jejum mono comb

49 Adaptado de RiddLe M. Endo Metab Clin NA 1997;26:65977. RiddLe M. Am J Med 2004;116:3595. Estratégias de tratamento para o DM2 Tratamento baseado em metas 7 9 A1c (%) 8 Diagnóstico Modificação do estilo de vida / insulina Anos Monoterapia com ADO + DPPIV Combinações de ADOs + GLP-1 Insulina basal /3ºADO / GLP-1 Insulinização plena

50 Papel da terapia baseada em GLP-1 Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881 5. 100 0 50 Contribuição relativa (%) <7,3 7,3 8,4 8,5 9,29,3 10,2 >10,2 Quintis para a A1C (%) 70% 30% Jejum mono comb

51 Algoritmo do consenso ADA/EASD para diabetes mellitus tipo 2 (2006) Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:171121. Não Diagnóstico HbA 1c 7% Não Sim a NãoSim a HbA 1c 7% Alteração de estilo de vida e metformina NãoSim a HbA 1c 7% NãoSim a NãoSim a Adicionar insulina basal c mais efetivo Adicionar sulfoniluréia mais barato Adicionar GLP-1 Sem hipoglicemia Insulinização intensiva + metformina +/ glitazona Adicionar insulina basal ou intensificar c AdicionarGLP-1 b Intensificar insulina c Adicionar insulina basal Adicionar sulfoniluréia b

52 O contato com o líquido de revestimento alveolar faz com que as partículas de EXUBERA se dissolvam rapidamente, sendo absorvidas através da membrana alveolar O contato com o líquido de revestimento alveolar faz com que as partículas de EXUBERA se dissolvam rapidamente, sendo absorvidas através da membrana alveolar Partícula de EXUBERA Líquido alveolar Epitéliopulmonar Epitéliocapilar Capilar Distribuição Pulmonar de EXUBERA

53 Perfil Farmacodinâmico de EXUBERA 0 20 40 60 80 100 0120240360480600 Taxa de Infusão de Glicose Média (Porcentagem do Máximo) Tempo (min) EXUBERA 6 mg Insulina regular humana SC 18 UI Insulina Lispro SC 18 UI Copyright © 2005 American Diabetes Association from Rave K et al. Diabetes Care, Vol. 28, 2005; 1077-1082. Modificado com permissão de The American Diabetes Association.

54 EXUBERA em diabetes tipo 2 Falha de dois AOs: Rosenstock et al. Falha de 2 AOs 2 AOs (n = 102) EXUBERA Isolada (n = 105) 2 AOs + EXUBERA Pré-prandial (n=102) Rosenstock J et al. Ann Intern Med. 2005;143:549-558. Desenho do estudo 3 meses A1c > 8%

55 EXUBERA em diabetes tipo 2 Falhas de 2 AOs: Rosenstock et al. Rosenstock J et al. Ann Intern Med. 2005;143:549-558. -2 0 Alteração Média na A1c (%) 2 AOs EXUBERA EXUBERA + 2 AOs Δ - 0,2 * Δ - 1,4 * Δ - 1,9 Alterações na A1c Diferença ajustada na Semana 12 (última observação prospectiva): EXUBERA – AO: 1,18%; intervalo de confiança (IC) 95%, -1,41 a -0,95; EXUBERA + AO – AO: -1,67%; IC 95%, -1,90 e -1,44.

56 Adaptado de RiddLe M. Endo Metab Clin NA 1997;26:65977. RiddLe M. Am J Med 2004;116:3595. Estratégias de tratamento para o DM2 Tratamento baseado em metas 7 9 A1c (%) 8 Diagnóstico Modificação do estilo de vida / insulina Anos Monoterapia com ADO + DPPIV Combinações de ADOs + GLP-1 Insulina basal /3ºADO / GLP-1 Insulinização plena Exubera

57 Glicemia plasmática (mg/dl) 300-200-100-0- 0600 12001800 2400 0600 Tempo (horas) Picos prandiais da glicose:secreção prandial de insulina Hiperglicemia em jejum:secreção basal de insulina Normal Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86 Perfil glicêmico no diabetes tipo 2 café almoço jantar

58 Contribuição da hiperglicemia de jejum para a glicemia global Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881 5. 290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOs GJ normal definida como 110 mg/dl 100 0 50 Contribuição relativa (%) <7,3 7,3 8,4 8,5 9,2 9,3 10,2 >10,2 Quintis para a A1C (%) jejum 70% pp 70% 50%

59 Algoritmo do consenso ADA/EASD para diabetes mellitus tipo 2 (2006) Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:171121. Diagnóstico HbA 1c 7% Não Sim a NãoSim a NãoSim a HbA 1c 7% Alteração de estilo de vida e metformina NãoSim a HbA 1c 7% NãoSim a NãoSim a Adicionar insulina basal c mais efetivo Adicionar sulfoniluréia mais barato Adicionar TZD Sem hipoglicemia Insulinização intensiva + metformina +/ glitazona Adicionar insulina basal ou intensificar c Adicionar glitazona b Intensificar insulina c Adicionar insulina basal Adicionar sulfoniluréia b

60 Algoritmo do consenso ADA/EASD para diabetes mellitus tipo 2 (2006) reconhece que: Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:171121. 1. A insulina basal é o tratamento mais efetivo para o controle da glicemia no diabetes do tipo 2 2. Pode ser usada já na falha ao primeiro agente oral 3. O único fator limitante é a hipoglicemia

61 Adaptado de Polonsky K, et al. N Engl J Med 1988;318:12319. Tempo do dia (horas) 400 300 200 100 0 66101418222 Glicemia plasmática (mg/dl) Normal RefeiçãoRefeiçãoRefeição O tratamento da hiperglicemia de jejum diminui todo o perfil de glicemia plasmática de 24 horas Hiperglicemia causada pelo aumento na glicemia de jejum aumento na glicemia de jejum DM2 DM2 Controles vs pacientes DM2 (p<0,001)

62 A produção excessiva de glicose hepática é a principal causa de hiperglicemia de jejum A insulina basal suprime a produção hepática de glicose e diminui os níveis AGL Adaptado de DeFronzo R. Diabetes 1988;37:667 87. Glicemia de jejum (mg/dl) Produção hepática de glicose (mg/kg.min) Normal (n=73) DM2 (n=77) Faixa normal

63 Vasodilatação dependente do endotélio melhora após início do tratamento com insulina basal 18 pacientes com diabetes tipo 2 não controlados por MET idade ~58 anos, IMC ~29 6 meses apenas MET ou MET + NPH ao deitar A1c 9% antes e 7,6% após insulina Fluxo sanguíneo máximo no antebraço após 15 umol/min. acetilcolina intra-arterial Yki-Jarvinen H et al., Asterioscl. Throm. Vasc. Biol. 2000; 20: 545-50 Yki-Jarvinen H et al., Asterioscl. Throm. Vasc. Biol. 2000; 20: 545-50 Normal11,6 Antes da insulina 7,5 Depois da insulina10,8+44% (P<0,05) mL/dL/min

64 Dandona et al, J. clin.Endrocrinol.Metab.,2001 100 -21%p,0,05 -12%p,0,05 -42%p,0,05MCP-1sICAM-1PAI-1 Marcadores plasmáticos da inflamação são suprimidos por infusão de insulina 10 obesos saudáveis, idade ~48, IMC ~42 insulina + glicose, infusão por 4 horas % do basal

65 Terapia intensiva com insulina em pacientes criticamente doentes - benefícios na morbidade e mortalidade van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:1359–1367. Porcentagem de Redução -60 -50 -40 -30 -20 -10 0MortalidadeSepseDiálisePolineuropatiaTransfusão34% 46% 41% 44% 50%

66 Contribuição da hiperglicemia de jejum para a glicemia global Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881 5. 290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOs GJ normal definida como 110 mg/dl 100 0 50 Contribuição relativa (%) <7,3 7,3 8,4 8,5 9,29,3 10,2 >10,2 Quintis para a A1C (%) 70% 30% mono comb A1c >9% = insulinoterapia

67 Adaptado de Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239. Efeito do tratamento da hiperglicemia basal sobre a glicemia de 24 horas Diabético não tratado (A1c ~9,2%) Terapia com insulina é efetiva mas metade dos pacientes necessitará tratamento prandial

68 Wysham C, ADA 2006 Introdução da Exenatida em diversas associações A1c (%) basal 3 meses peso (kg) TZD + ins SU+METbulaTZDinsSU+MEbulaTZDTZD ins 100 1101205 6 7 8

69 Degraus no manejo do DM

70 Adaptado de RiddLe M. Endo Metab Clin NA 1997;26:65977. RiddLe M. Am J Med 2004;116:3595. Estratégias de tratamento para o DM2 Tratamento baseado em metas 7 9 A1c (%) 8 Diagnóstico Modificação do estilo de vida Anos Monoterapia com AO: em geral SU ou MET Combinações de AOs: SU + MET Insulina basal /3ºADO Insulinização plena

71 Potencial de redução da A 1c pelos antidiabéticos orais CLASSE TERAPÊUTICA AÇÃO SOBRE RESISTÊNCIA INSULÍNICA AÇÃO SOBRE A SECREÇÃO DE INSULINA REDUÇÃO DO NÍVEL DE HbA 1c SULFONILURÉIAS Tradicionais Glimepirida 0/+ + + + + + + 1% a 2% GLINIDAS0+ 0,9% a 1,7% METFORMINAS+ + +01% a 2% GLITAZONAS+ + 00,5% a 1,3% INIBIDORES DA -GLICOSIDASE 000,5% a 1% Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander- Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41 / Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176 / Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549 - Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579 / Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903

72 Bell and Ovalle. Diab.Obes.Metabol. 8:110,2006 Durabilidade (ou a falta de) de resposta da terapia tripla com agentes orais (TZD + SU +MET)

73 Apesar da nova terapia oral, mais de 50% dos diabéticos apresentavam controle inadequado da glicemia Adultos entre 20 e 74 anos com diabetes previamente diagnosticado que participaram da entrevista e e exames do NHANES, 1999-2000 e 1999-2002 Saydah et al. JAMA,2004, Resnick et al., Diabetes Care 2006. 20 - 0 40 - 60 - 80 - 100 - 1999-20001999-2002 >8% 7-8% <7% A1c A1c em %

74 Objetivos da HbA1c na prática clínica 10.09.59.08.58.07.57.06.56.05.5 A1C - % -30% dos DM2 em uso de insulina <8% Limite superior de normalidade: 6% AACE/ACE: recomenda HbA1c <6.5% ADA: recomenda HbA1c <7% ADA: Diabetes Care 2003; 26 (suppl 1): S33-S50 ACE: Endocrine Practice 2002; 8 (suppl 1); 5-11 NCQA: Health Plan Employer Data and Information Set (HEDIS), 2000 NCQA: The State of Managed Care Quality, 2001 -20 to >40% tem A1C >9.5% -40 to >50% tem A1C >8%

75 Opções terapêuticas para o tratamento do DM2 Intervenção A1C VantagensDesvantagens Dieta e exercícios1 a 2%Baixo custo Melhora de vários parâmetros Pouca aderência após os 1º s meses Metformina1,5%Neutralidade sobre o peso Baixo custo Efeitos GI, acidose lática (rara) Sulfoniluréias1,5%Baixo custoGanho peso, hipoglicemia TZDs0,5 a 1,4% Melhora do perfil lipídico Retenção de líquido, ganho de peso, alto custo

76 Intervenção A1C VantagensDesvantagens Glinidas0,5 a 1,5%Curta duração de ação Posologia 3x/dia, alto custo Inibidor da - glicosidase 0,4 a 0,8%Neutralidade sobre o peso Efeitos GI frequentes, posologia 3x/dia, alto custo Pramlintide0,5 a 1,0%Perda de pesoInjetável, posologia 3x/dia, alto custo, pouca experiência Opções terapêuticas para o tratamento do DM2

77 Intervenção A1C VantagensDesvantagens Exenatida0,5 a 1,0%Perda de pesoInjetável, efeitos GI frequentes, alto custo, pouca experiência Inibidores da DPP- IV 0,5 a 0,9%Neutralidade sobre o peso Alto custo, pouca experiência InsulinaSem limiteSem limite de dose, melhora do perfil lipídico Injetável, monitorização, ganho de peso, hipoglicemia Opções terapêuticas para o tratamento do DM2

78 A Rubino et al. Oral # 324, ADA 2006 Estudo populacional do tempo decorrido para o início da insulinoterapia após falha à terapia oral em DM2 na Inglaterra pacientes com A1c > 8% ( com e sem complicações) - tempo médio para iniciar insulina 4,9 anos pacientes com A1c > 8% ( com e sem complicações) - tempo médio para iniciar insulina 4,9 anos após 1 ano de falha apenas 15% estão em insulina após 1 ano de falha apenas 15% estão em insulina pacientes com A1c > 9% - tempo médio para iniciar insulina 4,2 anos pacientes com A1c > 9% - tempo médio para iniciar insulina 4,2 anos pacientes com A1c > 7% - tempo médio para iniciar insulina 6,3 anos pacientes com A1c > 7% - tempo médio para iniciar insulina 6,3 anos

79 Escolha o tratamento baseado na A1c do paciente, no potencial de diminuição da A1c da droga e não permaneça no mesmo patamar por um tempo maior do que o necessário se o resultado não for satisfatório As novas terapias trarão um melhor controle do diabetes? Adapted from Camptell IW Br J Cardiol 2000: 1:625-31 Diet OAD Combination OAD Combination titration OAD + insulin Diabetes duration 98769876 HbA1c (%) Hyperglycemia Target HbA1c OAD monotherapy

80 O grande desafio é a inércia clínica o problema não é número de degraus na escada, é o tempo que se permanece parado em cada degrau Utilizando adequadamente as novas terapias com as associações certas, temos as ferramentas para conseguir que a grande maioria dos pacientes atinja as metas do bom controle inicie a insulinoterapia no momento oportuno !!