Mutações (cromossômicas & Gênicas)

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1 Mutações (cromossômicas & Gênicas)
Dr. Cláudio C Silva Mestrado em Genética Disciplina: Mutagênese e Mecanismos de Reparo de DNA

2 Alterações permanentes no material genético de um organismo.
introdução Alterações permanentes no material genético de um organismo. Mutações podem ser causadas por: [a] Erros na cópia do material durante a divisão celular [b] Exposição a radiação, mutagênicos químicos ou vírus Dogma Central

3 introdução Dogma Central

4 introdução Dogma Central

5 introdução Sistemas enzimáticos de reparo garantem a manutenção e a transmissão fiel da informação genética de geração em geração. No entanto, nenhum sistema biológico é perfeito o suficiente para garantir que não ocorra erros durante ou após a duplicação do DNA. As modificações permanentes no material genético e que são passíveis de serem herdadas pelas células filhas ou pelos descendentes são denominadas mutações

6 introdução Nem todas as mutações resultam em alteração no fenótipo das células afetadas, pois pequenas alterações no genoma pode não modificar a fisiologia celular. Por outro lado, existem situações em que uma mutação acaba sendo prejudicial pois alteram proteínas importantes na fisiologia celular Porém, mesmo sendo potencialmente prejudiciais, as mutações são a fonte primária de toda a variação genética encontrada dentro das espécies.

7 introdução Metabolismo Celular Radiação Ultravioleta
Radiação Ionizante Exposição Química Erros de Replicação Alterações nos Pontos de Checagem do Ciclo Celular Alterações nos Transcritos Indução de Morte Celular (Apoptose) Alterações nos complexos enzimáticos relacionados com o sistema de reparo

8 introdução

9 introdução Diagrama da divergência dos grupos taxonómicos modernos em relação aos seus ancestrais comuns.

10 Mutação (Processo & Produto)
Definição  Mudança súbita e hereditária no material genético (DNA) Mutante  Célula ou organismo que exibe a forma (fenótipo) alterada como resultado de uma mutação Uma mutação nova que não foi herdada de nenhum dos pais é chamada mutação de novo. levedura Mutação no gene Ipl1 (Aurora kinase) Célula tumoral Drosophila sp

11 Mutação em região não-crítica, sem modificação da estrutura primária
Princípio fundamental Agentes naturais e artificiais Gene Proteína variante Propriedades distintas Propriedades mantidas Efeito fenotípico Fenótipo é mantido Albinismo Mutação em região não-crítica, sem modificação da estrutura primária

12 introdução Polimorfismo
Nem toda proteína variante tem consequência clínica ou deletéria Coexistência de duas ou mais variantes na população: Estruturalmente distintas Geneticamente diferentes Relativamente comuns Claytonia virginica Theridion grallator

13 introdução Porque estudar mutações?
Podem ter consequências deletérias ou vantajosas para os organismos ou seus descendentes Permite compreender os processos biológicos (Evolutivos) São o maior componente da variabilidade genética, correspondendo ao combustível da evolução Mutações germinativas Organismos multicelulares Mutações somáticas

14 Características dos fenótipos, não dos genes...
Mutação Efeitos Funcionais Dominantes ou recessivas? Características dos fenótipos, não dos genes... [a] Mutações de ganho de função  Caráter dominante [b] Perda de função  Carácter recessivo (*) Exemplo: Acondroplasia (Nanismo rizomélico)  Ganho de Função Albinismo  Perda de Função Haploinsufiência

15 Leucemia Mielóide Crônica
LMC Leucemia Mielóide Crônica

16 Leucemia Mielóide Crônica
LMC Leucemia Mielóide Crônica LMC Origina o desenvolvimento de uma nova proteína (Ganho de Função)

17 Leucemia Mielóide Crônica
LMC Leucemia Mielóide Crônica

18 Leucemia Mielóide Crônica
LMC Leucemia Mielóide Crônica

19 A (normais) S (afetados)
Anemia Falciforme (Perda de Função) Seqüência de aminoácidos Seqüência de nucleotídios - Pro - Glu - Glu - - CCT - GAG - GAG - Tipo de Hb A (normais) S (afetados) - Pro - Val - Glu - - CCT - GTG - GAG - intron 0,2 kb 1,1 kb Mst II Southern blotting + cDNA da -globina marcado A S 1,1kb 0,2kb AS

20 mutação Tipos básicos ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
mudanças grosseiras na estrutura dos cromossomos 6x10-4/divisão celular Ex: Translocações, deleções e inversões LMA

21 Leucemia Mielóide aguda
LMA Leucemia Mielóide aguda

22 3n 4n mutação Tipos básicos MUTAÇÃO GENÔMICA / CROMOSSÔMICA
Não disjunção dos cromossomos 10-2/divisão celular Ex: Euploidias & Aneuploidias Hyla versicolor 3n 4n Bc. Binosa

23 mutação Tipos básicos MUTAÇÃO GÊNICA Mutações puntiformes nos genes
10-10/pb/divisão celular ou 10-5 a 10-6/locus/geração Ex: Substituição de bases OBS: Tecnicamente as mutações puntiformes não são visíveis como anormalidade citológica

24 mutação Tipos básicos

25 mutação Tipos básicos Bases Moleculares das Mutações Gênicas
Pareamento correto das Bases Nitrogenadas

26 Considerando que os humanos têm 5x104 genes
mutação Considerações Gerais Taxa de Mutação TM=no mutações novas/locus/geração 10-5 a 10-6 e/l/g; DP = 10-4 a 10-7 Considerando que os humanos têm 5x104 genes 1:10 chance do indivíduo receber uma mutação nova de um dos genitores Frequência de mutações novas 10-10  erros de replicação  divisões celulares (adulto) Milhares de mutações novas  qqr nt  qqr região do DNA

27 mutação Considerações Gerais Taxa de Mutação
Podemos estimar a taxa de mutações observando a frequência de mutações que ocorrem nos autossomas e a freqüência de mutações ligadas ao cromossomo X (homens são hemizigotos) Exemplo: Acondroplasia (HAD) Ocorre esporadicamente (famílias sem história prévia) como resultado de mutação nova no gene FRFG3 Se um estudo detectar 7 RN com Acondroplasia esporádica em um ano entre nascimentos Taxa (freqüência) é: 7/242,257 x 1/2 (2 alelos/zigoto) = 1.4 x 10-5

28 Todos os pb de um gene são igualmente suscetíveis à mutação?
Considerações Gerais Taxas de mutação por gene podem ser intrinsecamente diferentes Todos os pb de um gene são igualmente suscetíveis à mutação? Tamanho do gene: Alguns genes são grandes e tem TM maior Localização: genes dispostos em regiões cromossômicas mais acessíveis ao dano genético Sequência de nucleotídeos: mais suscetíveis a mutações espontâneas Hot spots

29 mutação Considerações Gerais Taxa de Mutação TM Global em humanos é estimada em: ~1x10-6/gene/geração Semelhante entre procariotes e microrganismos eucariotes Maioria das mutações são recessivas e não são expressas no heterozigoto TM estimada  impacto na probabilidade de alterações genéticas a cada geração: 1x10-6 mutações/gene x 5x104 genes/genoma haplóide = 5x10-2 mutações/gameta (=5/100 ou 1/20). 1/20 x 2 gametas/zigoto = 1/10 chance de cada zigoto conter um mutação nova em qualquer lugar no genoma

30 Mutações germinativas
mutação Considerações Gerais Mutações germinativas Cada ovócito = 22 mitoses e 1 meiose Espermatogônia (109) = 30 mitoses de embrião a puberdade 20 a 25 mitoses/ano e 1 meiose Cada espermatozóide = resultado de VÁRIAS divisões! Homem (25-30 anos) = ~100 mutações novas Ejaculado com 108 sptz = mutações novas!!

31 mutação Considerações Gerais Tipo Mecanismo Freqüência Exemplo
Genômica Não-disjunção /dc S. de Down Cromossômica Rearranjo x10-4/dc LMC Gênica Alteração na sequência /pb/dc Hemoglobinopatias Mutação de ponto a 10-6/l/g Câncer

32 Mutação Causa da Patologia Região codificadora Região Reguladora
Proteína Anormal Proteína Normal Causa da Patologia Concentração reduzida Perda da função Ganho da função Concentração aumentada Nova propriedade