Esquizofrenia: Como e o que Tratar?

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1 Esquizofrenia: Como e o que Tratar?
Dr. Ulysses Castro Médico-Psiquiatria

2 Esquizofrenia, o que é?

3 Esquizofrenia: O que é? É uma doença cujos sintomas duram, pelo menos, 6 meses e inclui 1 mês de sintomas ativos (com 2 ou mais dos seguintes: delírios, alucinações, fala desorganizada, comportamento catatônico ou desorganizado ou sintomas negativos); Normalmente há prejuízo das funções sociais e uma disfunção da dimensão psico-sócio-ocupacional normal do indivíduo (DSM-IV TR). A prevalência pode variar de 0,2 a 2,0% durante toda a vida. Embora 2/3 dos pacientes tratados necessitem de internação, apenas 50 % de todos os pacientes com esquizofrenia recebem tratamento.

4 Esquizofrenia: O que é? Há um componente genético para a doença : concordâncias de: 8% para irmão não gêmeo; 12% para gêmeos dizigóticos; 12% se um dos pais tem esquizofrenia; 40% se dois pais têm esquizofrenia; 47% para gêmeos monozigóticos). Há alterações neuropsiquiátricas freqüentemente identificáveis: as estruturas mais implicadas são o lobo límbico, frontal e os gânglios basais, bem como o tálamo. Observa-se alterações arquiteturais e/ou metabólicas na TC (aumento dos ventrículos laterais e do 3o ventrículo; menor volume cortical geral), RNM (menor volume no complexo parahipocampo-hipocampo-amígdala), SPECT (hipoatividade dos lobos frontais, hiperatividade dos gânglios basais, menor ativação cortical geral nos testes neuropsicológicos).

5 Esquizofrenia: O que é? Epilepsia parcial complexa: pacientes com tal patologia podem apresentar sintomas semelhantes (epilepsia de lobo temporal); Potenciais evocados: P300: menor e mais lenta que em controles; N100: desenvolve-se de forma lenta; Disfunção de movimentos oculares: inabilidade para seguir um objeto que se move; independe do tratamento e do uso de drogas; é mais freqüente em parentes de 1º grau; presente em 50 a 80% dos pacientes (25 % em pacientes psiquiátricos e 10 % na população geral); Psiconeuroimunologia: menor produção de interleucina 2 pela célula T; menor nº de linfócitos e menor responsividade dos mesmos; reatividade humoral e celular anormal aos neurônios; presença de anticorpos anti-cérebro. Psiconeuroendocrinologia: (1) resposta anormal ao teste de supressão à dexametasona; (2) baixa concentração de LH-FSH; (3) baixa resposta da prolactina e do GRH à estimulação do GnRH e do TRH, e (4) baixa resposta do GRH à estimulação apomorfínica (correlação com sintomas negativos);

6 Como se Inicia?

7 Sinais e Sintomas Pré-mórbidos
São aqueles que ocorrem antes dos sintomas prodrômicos da doença. Existem antes do processo da doença se instalar. História pré-mórbida: Os pacientes apresentam características esquizóides e esquizotípicas: quietude, passividade e introversão; criança com poucos amigos; Adolescentes que não têm amigos, não saem; passam a ver tv e escutar músicas para evitar o contato; início abrupto de sintomas obsessivo-compulsivos; A família pode notar que o paciente mudou e nota uma queda no funcionamento ocupacional, social e pessoal. O paciente pode desenvolver interesse em idéias abstratas, ocultismo, filosofia e questões religiosas; Comportamento muito peculiar, afetividade anormal, fala estranha, idéias bizarras, experiências perceptuais estranhas;

8 Sintomas Alvo

9 Esquizofrenia: Principais Sintomas
I. Sintomas positivos Delírios Alucinações Discurso desorganizado Catatonia II. Sintomas negativos Afeto embotado Alogia Avolição Anedonia Disfunção social / ocupacional Trabalho Relações interpessoais Cuidados pessoais III. Sintomas cognitivos Atenção Memória Funções executivas (ex. , abstração) IV. Sintomas do humor Disforia Ideação suicida Desesperança

10 O Problema

11 Disfunção Neurocognitiva
Problemas multifacetados e amplos nas medidas neurocognitivas: função executiva, atenção e na memória de trabalho. A disfunção cognitiva é um problema precoce na doença e alguns aspectos podem preceder o início do processo. Goldberg et al (1993): após o 1º episódio, alguns pacientes permaneciam com alterações neurocognitivas pequenas e pouco flutuantes ao longo do tempo; outros desenvolviam alterações progressivas que podiam chegar à demência. Braff et al (1991) e Goldberg et al (1988): estimam que cerca de 40% dos pacientes apresentam prejuízos neurocognitivos. Braff et al (1991) e Saykin et al. (1991): evidenciaram déficits principalmente na função executiva (abstração/flexibilização), atenção, aprendizado verbal e memória verbal, memória de trabalho verbal e espacial, memória semântica e na performance psicomotora. Relacionadas com anormalidades nas áreas frontais e temporais bem como na conectividade entre elas.

12 Disfunção Neurocognitiva
Palmer et al (1997 – 171 pacientes esquizofrênicos x 63 controles): apenas 27% dos pacientes apresentavam-se neuropsicologicamente normais; Outros estudos demonstram anormalidades neuropsicológicas em 75% dos pacientes; É parte intrínseca da doença e está presente em jovens e pacientes virgens de tratamento; Os esforços para explicar a esquizofrenia como conseqüência desses déficits neurocognitivos não tem sido validados; O prejuízo cognitivo tem relação intrínseca com o prognóstico funcional e social dos pacientes.

13 Distúrbios do Humor Pacientes com esquizofrenia têm distúrbios afetivos; Apresentam vários graus de depressão e sintomas hipomaníacos e maníacos; Os sintomas afetivos devem ser tratados e fazem parte do objetivo terapêutico. Cerca de 50% dos pacientes experimentarão um episódio depressivo ao longo da doença; Cerca de 50% dos pacientes tentam suicídio e 9-13% concretizam.

14 Qualidade de vida e Funcionamento Social e Laboral
Apenas 20% dos pacientes com esquizofrenia estão empregados; Os efeitos colaterais das medicações, os distúrbios de humor, as alterações neurocognitivas e a falta de planejamento terapêuticos para essa dimensão da vida do paciente atrapalham sua qualidade de vida, seu funcionamento social e seu engajamento no trabalho. Cerca de 25 a 50% dos pacientes abusam do uso de álcool ou drogas em algum momento de sua vida. Tal comportamento piora a qualidade de vida por potencialmente piorar os sintomas positivos, piorar a função cognitiva e aumentar o risco problemas médicos; Maior morbidade geral para esses pacientes. Maior mortalidade para causas circulatórias, digestivas, endócrinas, respiratórias e cerebrais que controles; doenças fatais relacionadas ao fumo;

15 O Alvo do Tratamento

16 Os Alvos Os sintomas produtivos; Os sintomas negativos;
Os sintomas afetivos; Amenizar as perdas neurocognitivas intrínsecas da doença: diagnóstico precoce, tratamento psicofarmacológico e psicossocial efetivos, reengajamento sócio-ocupacional; Tratamento dos efeitos colaterais iatrogênicos;

17 Evolução

18 Psicofarmacoterapia Antes da introdução da farmacoterapia em 1950, na grande maioria dos casos, a esquizofrenia evoluía para uma psicose crônica com um mau prognóstico. Opióides e sedativos, bem como o coma insulínico, eram usados na primeira metade do século 20 sem produzir melhoras específicas na psicopatologia ou no curso da doença. O primeiro tratamento somático efetivo foi a eletroconvulsoterapia que hoje tem um uso limitado. A descoberta da clorpromazina em 1954 (Laborit, Delay e Deniker) na França foi o início da nova era da farmacoterapia da esquizofrenia.

19 Psicofarmacoterapia A elucidação do papel de bloqueio dos receptores pela clorpromazina levou à descoberta de outras fenotiazinas com eficácia antipsicótica (flufenazina, perfenazina e tioridazina) de outras classes de antipsicóticos igualmente eficazes (haloperidol, sulpirida, molindona, pimozida e tiotixeno). Todos esses agentes produziam sintomas extra-piramidais (SEP): reações distônicas, rigidez muscular, tremores, prejuízo dos movimentos associativos e acatisia. Após meses ou anos de tratamento com neurolépticos, movimentos involuntários anormais da língua, lábios, face e membros (discinesia tardia), ou distonias permanentes (distonia tardia), desenvolveram-se em alguns, mas não todos os pacientes.

20 Psicofarmacoterapia A eficácia dos antipsicóticos resulta do bloqueio dos receptores dopaminérgicos D2 na via mesolímbica cerebral. Os SEP são o resultado do bloqueio do mesmo receptor na via nigro-estriatal (gânglios da base). Descoberta da clozapina em 1959: a busca de medicações que não provocasse tais SEP levou à sua descoberta. Virtualmente ela não produz SEP em humanos. Foi introduzida em 1969 para uso, mas foi logo retirada devido à agranulocitose que produzia. Foi reintroduzida em 1989 por ter sido mais eficaz que os antipsicóticos típicos no tratamento da esquizofrenia refratária. Percebeu-se que não produzia discinesia tardia ou distonia tardia, mas também que poderia suprimir tais sintomas em alguns pacientes.

21 Psicofarmacoterapia Desenvolvimento da classe de Antipsicóticos Antagonistas dos receptores serotonérgicos e dopaminérgicos: A hipótese de que o efeito diferenciado da clozapina referia-se à sua baixa potência de bloqueio de D2 e à sua alta potência de antagonismo dos receptores 5HT2A levou ao desenvolvimento de um grupo com propriedades farmacológicas similares: risperidona, olanzapina, quetiapina e ziprasidona). Prioridade: tal classe de medicações têm sido usadas com maior freqüência e prioridade à medida que trabalhos recentes demonstram sua eficácia maior tanto em sintomas produtivos quanto nos sintomas negativos da doença.

22 Tratamento

23 Tratamento na Fase Pré-mórbida
Fase pré-mórbida precoce: déficits sutis no campo social, comportamental, cognitivo e intelectual antes do início dos sintomas prodrômicos e psicóticos ativos: Déficits cognitivos, baixa inteligência, desenvolvimento motor retardado, coordenação motora prejudicada, sinais neurológicos leves, isolamento social, timidez, hiperatividade e transtorno de conduta – Baixo valor preditivo (1-2%); Cornblatt et al (2000): déficits de atenção medidos pelo “Continuous Performance Task” é uma boa marca preditiva para os transtornos de espectro esquizofrênico.

24 Tratamento na Fase Pré-mórbida
Fase pré-mórbida tardia: Keshavan et al (2000 – adolescentes filhos de esquizofrênicos): identificou os seguintes riscos: transtorno de eixo I, problemas de atenção, leves sinais neurológicos, disfunção dos movimentos oculares e evidência de alterações cerebrais leves à RNM semelhante àquelas da esquizofrenia; Davidson et al ( ): identificou déficits no funcionamento social e no QI que juntos tiveram valor preditivo de 72%;

25 Tratamento na Fase Prodrômica
Huber e Klosterkoetter (2000): alterações sutis da experiência subjetiva dos afetos, do processo do pensamento e da percepção, e sintomas de alteração da motivação e baixa tolerância ao estresse. Moller (2000): enfatiza aspectos como distúrbios na percepção do self e uma extrema preocupação com idéias; problemas de absenteísmo na escola, mudança ou perda do interesse, mudança na aparência e no comportamento; depressão e ansiedade; clara queda no funcionamento; Desenvolvimento de Escalas para o acesso correto aos sintomas: Comprehensive Assessment of At Risk Mental States (CAARMS): grupo de Melbourne; Lencz et al (2000): International Personality Disorder Examination (IPDE); Scale of Prodromal Symptoms (SIPS); Structured Interview for Prodromal Symptoms; Taxas de conversão para a psicose: variam de 21 a 41%;

26 Tratamento na Fase Prodrômica
O tratamento nessa fase demonstra benefícios aos pacientes: previne o início do quadro, retarda o aparecimento do quadro e reduz a severidade dos sintomas; Phillips e McGorry ( ): Pacientes em fase prodrômica, randomizados e seguidos por 6 meses; trat com risperidona, 1-2 mg/d, antidepressivos e ansiolíticos SOS; sessões de terapia cognitiva-comportamental – 32 x 28); Conversão para psicose: 36% dos controles x 12,5% dos tratados (P< 0,05);

27 Tratamento da Fase Aguda
Período de aumento dos sintomas positivos Objetivos: o controle dos sintomas positivos e o preparo do paciente para o tratamento ao longo prazo; Não é incomum que os pacientes tenham cerca de 20 a 30 episódios agudos em suas vidas. Tais recorrências podem advir do não uso da medicação, falha na prescrição de clozapina a pacientes resistentes à risperidona ou olanzapina; Existem evidências de que cada episódio psicótico prolongado sem tratamento pode ter conseqüências prejudiciais; Período de remissão dos sintomas Os sintomas reaparecerão se o paciente interromper o tratamento: recaída em dias ou meses; Objetivos: supressão dos sintomas, prevenção de recaídas e reabilitação à função laboral e social; Fase residual O risco de exacerbação dos sintomas sem o antipsicótico é menor. Os pacientes podem não precisar do neuroléptico; Objetivo: reabilitação e integração social;

28 Psicofarmacologia na Fase Aguda
Os antipsicóticos atípicos podem ser preferíveis devido ao baixo perfil para SEP; Os antipsicóticos típicos e atípicos são efetivos no tratamento de uma exacerbação dos sintomas; O índice de remissão é de 75% em dias ou meses; Cerca de 10% dos pacientes no 1º surto não respondem com os antipsicóticos típicos e necessitam dos atípicos; A maioria dos pacientes mostram uma máxima resposta em 6 semanas; caso não haja melhora do quadro nesse tempo, deve-se tentar os atípicos; Não existem evidências de melhor eficácia entre os neurolépticos típicos (Baldessarini et al, 1988; Kane e Marder, 1993);

29 Antipsicóticos Atípicos
Características dos Antipsicóticos Atípicos: Menor risco de efeitos colaterais neurológicos; Menor aumento da secreção de prolactina; Perda do antagonismo dopamínico como principal ação; Possui ação antagonista não-dopamínica importante; Possui maior eficácia no tratamento de sintomas negativos. Drogas de primeira escolha (exceto a clozapina); Sintomas negativos: melhor resposta com ARSD  melhoram a qualidade de vida; Estudos farmacoeconômicos  a melhor eficácia sobrepõe-se ao custo aumentado (2o ano);  no de suicídios,  uso de cigarro,  risco de intoxicação hídrica,  risco de discinesia tardia; Estabilizadores do humor: risperidona, olanzapina e ziprasidona (possível);

30 Antipsicóticos Atípicos
Risperidona Eficácia igual ou superior aos típicos; É tão eficaz quanto o haloperidol no tratamento das exacerbações agudas e mais eficaz para o tratamento dos sintomas negativos; Green et al (1997): melhora a memória de trabalho; Não existem evidências consistentes de que o risco para discinesia tardia seja menor que dos típicos; Está associada com aumento dos níveis de prolactina comparável aos convencionais; Pode induzir hipomania em alguns pacientes; Dose ótima próxima de 4 mg/d; Aumento de peso: 88% < 10kg; 8,6% > 10kg; 25 % perde peso;

31 Antipsicóticos Atípicos
Olanzapina Mostra-se efetiva no tratamento dos episódios agudos e nas formas crônicas; eficaz no 1º episódio; Baixo perfil de SEP, mesmo em doses altas; melhor tolerância que a risperidona; É estruturalmente relacionada à clozapina; Eficaz nas doses de 5-20 mg/d; Eficácia superior ao haloperidol quanto aos sintomas positivos e negativos (Tollefson e Sanger, 1997); Há evidências de que é eficaz no tratamento de esquizofrenia refratária; Estudos mostram que o tratamento a longo prazo com a olanzapina está associado melhor adesão, poucas recaídas, e grande melhora da qualidade de vida;

32 Antipsicóticos Atípicos
Olanzapina Menor risco na produção de discinesia tardia (7%) comparada ao haloperidol (16,2%): estudo comparando 707 pacientes com olanzapina em 237 dias x 197 pacientes com haloperidol em 203 dias. Principais efeitos colaterais são ganho de peso (66% = <10kg; 7% > 20kg; 20% perde ou não ganha peso) e sedação; Não aumenta os níveis de prolactina; A aderência ao tratamento é maior com a olanzapina; Possui efeitos benéficos quanto às funções cognitivas; Pode produzir sintomas hipomaníacos; Apresenta-se como um bom estabilizador de humor; Apresenta características antidepressivas e tem sido usada com sucesso como auxílio eficaz na depressão refratária;

33 Antipsicóticos Atípicos
Olanzapina García-Gabeza et al (2001 – pacientes ambulatoriais com esquizofrenia usando olanzapina (10mg/d), risperidona (6,0 mg/d) e haloperidol – 10 mg/d); A resposta subjetiva foi medida com o Drug Attitude Inventory (DAÍ-10); A adesão ao tratamento foi medida por psiquiatras usando uma medida categórica de 4 pontos; Amostra: olanzapina (2128), risperidona (417) e haloperidol (112); Olanzapina: significativamente mais escores no DAI-10 e melhor adesão ao tratamento; comparada à risperidona e ao haloperidol. Risperidona: maior DAI-10 e adesão que o haloperidol; Aumento de peso: mecanismo não muito bem compreendido. Fatores de risco: bom prognóstico e evolução, aumento do apetite, IMC normal; o ganho de peso tende a chegar a um platô em 36 semanas

34 Antipsicóticos Atípicos
Olanzapina Dossenbach et al (2001 –Estudo aberto, multicêntrico de 34 pacientes não responsivos ou intolerantes à risperidona em 46,3 dias de tratamento – dose entre 4-12 mg/d de risperidona, anos): Escala: PANSS (119,4 ±26,9); Eficácia: melhora dos sintomas em 6 semanas (-22,2 ± 19,5) e em 14 semanas (-28,7 ± 22,3); 58,8% dos pacientes atingiram uma redução ≥ 20% na PANSS. 50% melhorou em 4 semanas; Melhora dos sintomas positivos, negativos, na psicopatologia geral e nos sintomas de humor;

35 Antipsicóticos Atípicos
Quetiapina Eficácia superior ao placebo e comparável à clorpromazina (Goldstein e Arvanitis, 1995; Small et al, 1997); Não houve evidências de superioridade quanto aos sintomas positivos e negativos comparada ao haloperidol (Arvanitis, 1997); Deve ser administrada em 2 doses diárias ( mg/d – dose ótima = 300 mg/d); Não produz aumento da prolactina e tem um dos melhores perfis para não produzir SEP (igual ao placebo); Efeito colateral potencial: catarata;

36 Antipsicóticos Atípicos
Ziprasidona Está associada ao prolongamento do intervalo QT; Tem um ação agonista de 5HT1A: possível ação benéfica como ansiolítico e antidepressivo; Eficaz no tratamento de sintomas positivos, negativos e sintomas de humor; Produz menos ganho de peso que os demais atípicos e tem um perfil favorável quanto aos SEP e ao aumento da prolactina;

37 Antipsicóticos Atípicos
Clozapina Não é um antipsicótico de primeira linha pelo fato de potencialmente produzir agranulocitose (0,8%, mortalidade de 0,01%); É tão eficaz quanto outros antipsicóticos convencionais; Há evidências que demonstram sua eficácia superior para o tratamento da esquizofrenia refratária em relação aos demais antipsicóticos, principalmente quanto às medidas cognitivas (Lee et al, 1994); Tem o menor perfil para a produção de SEP e discinesia tardia; É a melhor opção de tratamento para a discinesia tardia moderada ou grave; Eficaz na diminuição dos sintomas maníacos e depressivos nos pacientes com transt. esquizoafetivo resistente; Diminui o nº de suicídios em pacientes com esquizofrenia ou transt. esquizoafetivo resistentes ao tratamento.

38 O Futuro: Aripiprazole
É um estabilizador do sistema dopaminérgico: Agonista parcial dos receptores D2; Agonista parcial de 5HT1A; Antagonista do receptor 5HT2A. Significativamente melhor que o placebo na prevenção de recaídas; Melhor tolerabilidade e eficácia que o haloperidol; Estudo de 52 semanas com 1294 pacientes esquizofrênicos com recaída: Associação com melhora dos sintomas positivos, negativos e depressivos; Sintomas positivos: eficácia comparada ao haloperidol; Sintomas negativos e depressivos: mais eficaz que o haloperidol; Poucos SEP e acatisia comparado ao haloperidol; Estudo de 26 semanas com 310 pacientes na esquizofrenia crônica estável: Previniu a recaída 2 vezes mais que o placebo; Melhora dos sintomas produtivos; Não alterou peso e não houve SEP diferentes do placebo; Estudo de 311 pacientes esquizofrênicos estáveis (troca de olanzapina, risperidona e haloperidol para aripirazole): Melhora dos sintomas e redução dos efeitos colaterais de todos os grupos;

39 Tratamento Baseado em Evidências
Treinamento para o auto-cuidado Medicação Tratamento Ideal Trabalho Assistido Tratamento Comunitário Assertivo Tratamento de pacientes com abuso de drogas Psicoeducação familiar

40 Treinamento para o auto-cuidado
Psicoeducação: Informações sobre a natureza da doença e característica dos sintomas; Ação medicamentosa e efeitos colaterais; Explicação das metas e regras do tratamento; Aprender a manejar o estresse; Reconhecer os sinais precoces de recaída; Treinamento para tarefas sociais Formação; Lazer; Feedbacks positivos e corretivos; Programa para prática de tarefas em situações de vida real; Terapia cognitiva Ensina a avaliar a realidade mágica dos pensamentos delirantes, testar suas crenças, formular alternativas, encontrar explicações mais plausíveis; Treinamento para lidar com estresse Relaxamento, melhorar a conversa intra-pessoal para o manejo de sintomas delirantes, alucinações ou depressão persistentes;

41 Treinamento para o auto-cuidado
Eficácia O Treinamento que combina psicoeducação e outras estratégias são mais efetivas para a melhora do prognóstico da doença comparado ao tratamento convencional; Claramente melhora o funcionamento social, os relacionamentos sociais, o lazer e a habilidade de cuidar de si próprio; Apresenta pouca eficácia na prevenção de recaídas e hospitalização; A terapia cognitiva tem demonstrado eficácia na diminuição da severidade dos sintomas psicóticos e alguns trabalhos mostram uma diminuição da utilização de serviços psiquiátricos;

42 Tratamento Comunitário Assertivo
Envolve a coordenação e a providência adequada para o suporte direto quanto às medicações, as finanças, a moradia e ao acesso aos serviços de apoio. Composto de um time multidisciplinar, poucos pacientes por médico (10), ajuda a domicílio, rápido acesso aos serviços médicos; Melhora substancialmente a utilização dos serviços hospitalares e melhora a qualidade de vida independente; O Custo é mais barato comparado ao sistema tradicional;

43 Psicoeducação Familiar
Dá suporte educacional e aumenta a capacidade de lidar e tolerar o estresse na família melhorando a qualidade do cuidado familiar e diminuindo as hospitalizações; Promove um relacionamento colaborativo entre a família, o paciente e a equipe; Melhora o suporte social e a empatia; Dá informações sobre a doença e seu cuidado; Fornece estratégias para lidar com o estresse e evitá-lo; Tem pequeno impacto na severidade e no curso da doença; Intervenções familiares a longo prazo têm um efeito positivo, reduzindo o risco de recaída em 25 a 50% em 2 anos. Melhora a qualidade de vida da família;

44 Trabalho Assistido Consiste no apoio para o reengajamento laboral do paciente: busca por empregos adequados, atenção à escolha do paciente e suporte prolongado e individualizado; Consistentemente produz uma melhor competitividade e melhora do número de horas de trabalho;

45 Tratamento do abuso de substâncias
Tais pacientes tendem a não ser tratados pelos serviços especializados em abuso de drogas; Tais indivíduos estão mais sujeitos a comorbidades e morbi-mortalidade, bem como para a vida nas ruas, prisões, hospitalizações, HIV e a um custo maior para o serviço de saúde; Adequação do serviço a tais pacientes, medicações, moradia, reabilitação vocacional e a intervenção familiar são necessários; Tal tratamento gera melhora dos sintomas e está associado a uma melhora do abuso reduzindo o risco de recaídas.

46 Resumo O tratamento da esquizofrenia deve ser pautado num planejamento multidisciplinar para que o paciente possa ter capacidade mínima de se reengajar nas atividades sociais e manter sua funcionalidade; Deve-se focalizar a melhora cognitiva, a adesão ao tratamento, o controle dos efeitos colaterais das medicações;

47 Referências Meltzer, Y. Herbert, M.D., Fatemi, S. Hossein, M.D., PhD; “Treatment of Schizophrenia”; em “Essentials of Clinical Psychopharmacology”; “Schatzberg, Alan F. M.D; American Psychiatric Publishing, Inc.; 2001; pag ; McGlashan, Thomas H., M.D.; “Treating Schizophrenia Earlier in Life and The Potential for Prevention”; em “Currents Psychiatry Reports”, 2000, 2: ; O’Carroll, Ronan; “Cognitive Impairment in Schizophrenia”; em “Advances in Psychiatric Treatment”, 2000, vol. 6, p ; Brown, Steve; “Causes of the excess mortality of Schizophrenia”; em “British Journal of Psychiatry”, 2000, 177, p ; Drake, Robert E., M.D; “Evidence-based Treatment of Schizophrenia”; em “Current Psychiatry Reports”, 2000, 2, p ; Barclay, Laurie, M.D.; “Aripiprazole May Change Schizophrenia Treatment”; em MedscapeWire 2002;