1. Quando a análise molecular é útil para a definição terapêutica dos carcinomas endometriais ? Filomena Marino Carvalho 2.

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2 Quando a análise molecular é útil para a definição terapêutica dos carcinomas endometriais ? Filomena Marino Carvalho filomena@usp.br 2

3 Modelo de Bokhman 3

4 Am J Surg Pathol. 1982 Mar;6(2):93-108. Descrição do tipo histológico seroso 4

5 Carcinoma do endométrio Tipo 1Tipo 2 Faixa etáriaPré- e perimenopausaPós-menopausa Menopausa>50 anos<50 anos Perfil epidemiológico Obesidade, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia ndn Endométrio não neoplásicohiperplasiaPolipo, atrofia Tipo histológicoendometrioideseroso Grau histológicobaixoalto Sensibilidade a progestagênios altabaixa EstadiamentoConfinado ao útero Disseminação peritoneal precoce Evoluçãoindolenteagressivo 5 Bokhman. Gynecol Oncol 1983; 15:10-17

6 Diferenças moleculares entre os carcinomas de endométrio tipos 1 e 2 Tipo 1Tipo 2 Instabilidade microsatélites20-40%0-5% Inativação do PTEN35-50%10% Mutação gene da beta-catenina (CTNNB1) 25-40%0-5% Mutação K-ras15-30%0-5% Mutação p5310-20%90% Inativação p1610%40% Alteração E-caderina10-20%80-90% Amplificação HER-2/neu10-30%45% 6 Virchows Arch 2004; 444:213–223. Pathology 2007; 39: 46–54. J Clin Pathol 2009;62:777-85

7 Genes diferencialmente expressos entre carcinomas endometrioide e não endometrioide 7 Prat et al. Pathology 2007; 39:72-87

8 Aplicações da análise molecular  Diagnóstico diferencial com outras neoplasias e condições benignas  Determinação de sítio primário em neoplasias metastáticas  Definição tipo histológico  Síndrome do câncer colorretal não polipoide (Lynch)  Determinação de alvos terapêuticos 8

9 DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS 9

10 Diagnósticos diferenciais  Condições benignas  Adenocarcinoma secundário 10

11 Condições que mimetizam câncer endometrial  Endométrio menstrual  Hiperplasias endometriais  Pólipos complexos  Metaplasias  Neoplasia intraepitelial endometrial (hiperplasia complexa atípica) Arias-Stella 11

12 Benigno X Maligno  Pesquisa imunoistoquímica de produtos de genes relacionados a eventos precoces na carcinogênese endometrial – p53 – PTEN – PAX-5 – Bcl-2 e BAX  Atividade proliferativa – Ki-67 PTEN 12

13 Neoplasias secundárias  Não ginecológicas  Ginecológicas – Colo uterino – Tubo-ovarianas 13

14 CK7+/CK20+ CK7-/CK20-CK7+/CK20- CK7-/CK20+ CK7+/CK20- Perfil coordenado de citoqueratinas

15 Marcadores imunoistoquímicos específicos Sítio primárioMarcadores PulmãoTTF1 Carcinoma seroso ginecológicoWT1, PAX8 IntestinoCDX-2, CEA MamaMamaglobina, GCDFP-15, RE MesotélioCalretinina, WT1, CK5, podoplanina Cordões sexuaisInibina, FOXL2, CD10, WT1 Células germinativasAlfa-fetoproteina, HCG, PLAP, OCT4, CD30 TireoideTTF1, tireoglobulina 15

16 Carcinoma endometrial vs. endocervical MarcadorEndometrialEndocervical RP+- HPV-+ p16- (endometrioide) + Vimentina+- CEA-+ Mamoglobina+- 16 Mod Pathol 2006;19:1091-1100. Adv Anat Pathol 2011:18:415-37

17 17 Adv Anat Pathol 2011:18:415-37 Carcinoma endometrial vs. endocervical

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19 Carcinomas sincrônicos ovariano e endometrial 19 J Gynecol Oncol. 2011 December; 22(4): 239–243.

20 Avaliação de tumores ovariano e endometrial concomitantes  Estádio  Uni/bilateralidade  Comparação da morfologia e dos perfis moleculares  Marcadores (limitado): – Ovário: WT1 – Endométrio: HER2 20 Adv Anat Pathol 2011:18:415-37

21 DETERMINAÇÃO TIPO HISTOLÓGICO 21

22 Carcinomas do endométrio  Endometrioide e variantes  Mucinoso  Seroso  Células claras  Escamoso  Transicional  Células pequenas  Indiferenciado 22

23 DIFICULDADES NA TIPAGEM HISTOLÓGICA 23

24 Bartosch et al. Adv Anat Pathol 2011;18:415-37 Carcinoma seroso com arranjo glandular 24

25 Carcinoma endometrioide com arranjos papilares p53-; RP+ 25

26 indiferenciadoendometrioide G3 Critério diagnósticoTotalmente sólido Predominantemente sólido N1633 Média de idade5968 Estádios I/II46%70% Estádios III/IV54%30% Óbito em 5 anos62,5%36,4% 26 Carcinoma indiferenciado Altrabulsi et al. Am J Surg Pathol 2005;29:1316–1321

27 Carcinoma endometrioide dediferenciado  Carcinoma indiferenciado com adenocarcinoma endometrioide G1 ou G2  Diagnósticos diferenciais – Endometrioide G2 – Carcinossarcoma – Colisão  Comparação na sobrevida em 5 anos: – Grau 2  90% – Dediferenciado  25% 27 Silva et al. Int J Gynecol Pathol. 2006;25:52-8 e Pathology 2007;39:134-8

28 Carcinoma endometrioide grau 3 vs. carcinoma indiferenciado ou dediferenciado CK18 28

29 Carcinoma de células claras vs. endometrioide com células claras vs. seroso HNF-1  29

30 Perfil prático de classificação Tipo histológicoRE/RPp53p16PTENCK Endometrioide, baixo grau+++--- Endometrioide, alto grau+/++-/++-/+-+++ Seroso-+++ + Células claras-/+++++++ Indiferenciado/dediferenciado+-/+ Carcinossarcoma+/+++++ + 30

31 31 Am J Surg Pathol 2012;36:753-761 N=35 Perfil molecular intermediário entre tipos 1 e 2 Estádio é o mais importante fator prognóstico

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33 33 Voss et al. Gynecol Oncol 2012; 124:15-20 N=156

34 34 Adv Anat Pathol 2012;19:231-8

35 Carcinomas endometriais relacionados à síndrome do câncer colorretal não polipoide (Lynch)  Mutações na linhagem germinativa de genes de reparo do DNA (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) Adv Anat Pathol 2011; 18:415-37; Adv Anat Pathol 2012;19:231-8 35

36 Prevalência síndrome de Lynch: 29% X 1,8% população geral X 8-9% em mulheres <50 anos 36

37 Características histológicas sugestivas de síndrome de Lynch  Alto grau (controverso)  Embolização vascular  Características morfológicas ambíguas  Carcinoma indiferenciado/dediferenciado  Neoplasia permeada por linfócitos com reação linfóide tipo Crohn  Carcinoma ovariano sincrônico 37 J Clin Pathol 2009; 62:679-84; Semin Diagn Pathol 2010; 27:261-273; Adv Anat Pathol 2012:19:231-8

38 38 Possibilidades de terapia alvo nos carcinomas de endométrio Curr Opin Oncol. 2012;24(5):554-63

39 Conclusões  Carcinomas de endométrio tipos 1 e 2 são distintos, mas cada um deles é muito heterogêneo do ponto de vista molecular  Papel do perfil molecular é auxiliar: – diagnóstico de neoplasia – diagnósticos diferenciais com outros tumores e na definição do tipo histológico – Identificação da síndrome de Lynch  Ensaios clínicos devem contemplar a heterogeneidade clinicopatológica e molecular para testar novas possibilidades terapêuticas 39