Hipercalcemias Prof. Liza Negreiros

Apresentação em tema: "Hipercalcemias Prof. Liza Negreiros"— Transcrição da apresentação:

1 Hipercalcemias Prof. Liza Negreiros
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO FACULDADE DE MEDICINA DISCIPLINA DE ENDOCRINOLOGIA Campus Macaé Hipercalcemias Prof. Liza Negreiros

2 CÁLCIO 99% no osso 1% circulante: - ligado a albumina
sob a forma livre (Ca iônico): 40-50% ligado a ânions inorgânicos Cálcio sérico corrigido: Cálcio total + [4-albumina]

3 CÁLCIO Funções: estrutura óssea - mineralização óssea
modificação da permeabilidade e características das membranas celulares diminui a excitabilidade neuromuscular “segundo mensageiro” - semelhante ao AMP cíclico

4 PTH A região amino-terminal é a biologicamente ativa.
Hormônio peptídico com 84 AA, cujo gene está localizado no braço curto do cromossoma 11. Produzido e armazenado pelas paratireóides . Provém de uma molécula precursora: pré-pró-PTH (115AA) , cuja clivagem origina PTH e pró-PTH (90AA). A região amino-terminal é a biologicamente ativa. Age através de receptores de membrana específicos presentes nos osteoblastos e nas cels. tubulares renais. Por intermédio da proteína Gs, a ligação do hormônio ao seu receptor estimula a adenilciclase, com consequente geração de cAMP. O resultado é a estimulação de diversas reações de fosforilação, responsáveis pelo efeito hormonal.

5 Manter os níveis de Ca e P séricos dentro da normalidade através:
O principal estímulo para a síntese e liberação do PTH é a queda dos níveis séricos do cálcio ionizado. Função: Manter os níveis de Ca e P séricos dentro da normalidade através: do aumento da reabsorção óssea - Ca, do aumento da reabsorção tubular renal de Ca da diminuição da reabsorção renal de bicarbonato e aumento da excreção renal de P do aumento da absorção intestinal de Ca: efeito indireto. Estimula a 1α hidroxilase. Ativa a vitamina D.

6 FÓSFORO 1% circulante 99% intracelular (80% deste no osso)
Seu metabolismo é regulado principalmente pela excreção renal. Funções: estrutura óssea estrutura de membranas, RNAs ativação de receptores hormonais através de ptnas fosforiladas, RNAs ação no metabolismo CH, ação nos músculos e SNC - fosfatos armazenamento de energia (ATP, ADP)

7 FÓSFORO Fósforo baixo: aumenta a 1,25(OH)2D que estimula a absorção intestinal de Ca e P e aumenta a reabsorção óssea. A regulação da produção da 1,25 (OH)2D3 é feita pelo cálcio. Cálcio baixo estimula o PTH, que estimula a transformação de 25(OH)2D em 1,25 (OH)2D. Esta faz feedback negativo diminuindo a secreção do PTH, consequentemente diminuindo a fosfatúria. O PTH participa do controle de fósforo, promovendo a fosfatúria, através da inibição do co-transportador de Na e P (NaPT2), responsável pela reabsorção tubular renal de fósforo (RTP).

8 MAGNÉSIO 66% encontra-se no osso
32% intracelular e 2% no extracelular. 65-85% circula ligado a proteínas Funções: Facilitador da absorção e ação do Ca Estimula a liberação do PTH Na hipomagnesemia crônica grave há redução na secreção do PTH, provavelmente porque a redução intracelular deste cátion interfere na secreção e nas respostas periféricas ao PTH.

9 VITAMINA D Origem endógena - 7-dihidroxicolesterol (vitamina D3-colecalciferol) exógena – dieta (vitamina D2- ergocalciferol) pele - principal reserva de 7-dihidrocolesterol (= pró-vitamina D3)  convertida em colecalciferol pelos raios ultra-violeta  hidroxilação na posição 25, no fígado (= 25-hidroxicolecalciferol ou calcidiol)  hidroxilação na posição 1, no rim, por ação do PTH (= 1,25-dihidroxicolecalciferol ou calcitriol).

10 VITAMINA D

11 Vitamina D

12 Fatores interferentes:
Funções: estimula absorção intestinal de Ca e P mobiliza Ca e P da matriz mineralizada inibe a secreção e síntese do PTH Fatores interferentes: Dieta inadequada síndrome disabsortiva doenças do parênquima hepático e/ou renal deficiência enzimática

13 Causas de hipercalcemia mediadas pelo PTH
Hiperparatireoidismo primário: - Adenoma: 80-95% casos. - Hiperplasia - Lipoadenoma - Carcinoma: <1-2% dos casos. - Cisto Hiperparatireoidismo secundário Hiperparatireoidismo terciário

14 Hiperparatireoidismo primário
Causa mais comum de hipercalcemia diagnosticada ambulatorialmente. Faixa etária: anos. Predomina no sexo feminino. Rara na infância. Fatores relacionados ao aparecimento da forma esporádica: Irradiação da cabeça e pescoço Uso do lítio (5%)

15 Hiperparatireoidismo primário
Etiologia: O oncogene ciclina D1 (PRAD1) está exageradamente expresso em 20-40% dos casos de adenomas e em uma proporção ainda maior de carcinomas. Há um aumento na transcrição de múltiplos genes necessários para a síntese do DNA e progressão do ciclo celular. Gene HRPT2: supressor tumoral que codifica a proteína parafibromina. Mutações são encontradas em 20% dos casos de carcinomas e na maioria dos pacientes com hiperparatireoidismo- tumor de mandíbula.

16 Adenomas Podem ser duplos (3-12%) e estar localizados ectopicamente na tireóide, no mediastino ou no ângulo da mandíbula. Raramente cursam sem hiperpara. Doença em múltiplas glândulas representa o achado usual em indivíduos com as síndromes de hiperpara familiar (10% dos casos).

17 Hiperparatireoidismo primário familiar
MEN-1 e tipo 2A; Síndrome de hiperparatireoidismo-tumor de mandíbula; Hipercalcemia hipocalciúrica familiar; Hipercalcemia e hipercalciúria familiar; Hiperparatireoidismo familiar isolado.

18 Hiperparatireoidismo primário familiar
MEN 1: hiperpara primário, tumor de ilhotas pancreáticas e tumor hipofisário. MEN 2A: Hiperpara, feocromocitoma e CMT. Sd. de hiperparatireoidismo-tumor de mandíbula: - Mutações no gene HRPT2. - Padrão autossômico dominante. - Tumores das paratireóides e fibromas ossificantes da mandíbula. O adenoma é mais comum que a hiperplasia (ao contrário das outras síndromes herdadas). Hipercalcemia na infância e na adolescência. -Outras manifestações: lesões renais como tumor de Wilms, rins policísticos e hamartomas. - Risco aumentado para carcinomas (até 15% dos casos).

19 Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (hipercalcemia benigna familiar):
- Autossômica dominante; Mutações inativadoras no gene que codifica o receptor sensor de cálcio. Mutações diminuem a capacidade do sensor ligar-se ao cálcio e os receptores mutantes funcionam como se os níveis do cálcio no sangue estivessem baixos. Há estímulo para a secreção do PTH. Nos rins: aumento na reabsorção tubular do cálcio, o que justifica a hipocalciúria. - Pequenas elevações no nível do PTH, hipercalcemia leve ou moderada, não progressiva, presente desde o nascimento e na grande maioria dos pacientes, não responsiva a cirurgia.

20 HHF X Hiperpara 1ª (HPTP):
Os pacientes com HPTP têm reabsorção renal de cálcio <99%, enquanto a maioria dos pacientes com HHF tem reabsorção >99%. Na HHF, a hipercalcemia geralmente é detectada nos familiares acometidos durante a primeira década de vida, enquanto a hipercalcemia raramente ocorre nos pacientes com HPTP ou NEM antes da primeira década de vida. O PTH pode estar aumentado na HHF, mas os valores geralmente estão normais ou são mais baixos para o mesmo grau de elevação do cálcio do que nos pacientes com HPTP. Na HHF a calciúria geralmente é inferior a 100mg/24horas e a relação cálcio urinário/clearance da creatinina é < 0,01(no HPTP >0,02).

21 Hiperparatireoidismo primário familiar
Hipercalcemia e hipercalciúria familiar: Mutações no gene do receptor de cálcio, porém sem o defeito renal. Responde a cirurgia. Hiperparatireoidismo familiar isolado: É uma doença rara em adultos. Deve-se primeiro excluir outras causas de hipercalcemia familiar.

22 Carcinoma da paratireóide
5% dos casos de hiperpara. Aderência do tecido glandular às estruturas adjacentes. Crescimento lento . Metástases: manifestação tardia. Mais comuns para pulmão e fígado. Raramente podem ser duplos ou localizados no mediastino. O tamanho do carcinoma é muito maior que o das lesões benignas (3-3,5X 1,5cm). Raramente os carcinomas são não funcionantes. Forma assintomática é rara. Os níveis da α e ß-hCG podem estar elevados. Características sugestivas: massa cervical palpável, concomitância de doença óssea com doença renal, PTH e cálcio muito elevados (cálcio>14mg/dl) e presença de sintomas compressivos.

23 Quadro clínico: Envolvimento ósseo: dores ósseas, fraturas, fraqueza muscular (geralmente proximal). Tumores ósseos (osteoclastomas) podem ser palpáveis, sobretudo nos ossos longos. Deformidades e comprometimento da deambulação. Assintomáticos. Osteíte fibrosa cística: reabsorção óssea subperiosteal (melhor evidenciada nas falanges e nas porções distais das clavículas). Tumores marrons: substituição da medula óssea por tecido fibroso vascularizado. Áreas líticas, sobretudo na pelve, ossos longos e ombros. Desmineralização em sal e pimenta do crânio. Perda da lâmina dura dos dentes: achado inespecífico. DO: maior comprometimento do osso cortical. Cintilografia óssea: áreas de hipercaptação focal ou difusa.

24 Quadro clínico: Manifestações renais: nefrolitíase recorrente (mais usual), nefrocalcinose, perda gradual da função renal. Outras manifestações clínicas: - Doença ulcerosa péptica, popliúria, polidipsia, prurido e manifestações gastrointestinais. - HAS, eventos coronarianos. - Calcificações ectópicas (pulmões, rins, artérias e pele). - Baqueteamento digital nos casos mais graves.

25 Achados laboratoriais
Hipercalcemia (Ca total >10,5mg/dl e Ca+ 5,5mg/dl). PTH elevado ou no LSN (na vigência de hipercalcemia). Hipofosfatemia (P< 2,5mg/dl). Acidose metabólica hiperclorêmica. Aumento do c AMP urinário.

26 Diagnóstico diferencial
Hipercalcemia relacionada a malignidades. Terapia com carbonato de lítio e tiazídicos. Dçs. granulomatosas e infecciosas: tuberculose, sarcoidose, Aids... Síndrome do leite alcalino Hipertireoidismo Intoxicação por vitamina A ou D Imobilização prolongada Insuficiência renal

27 Síndrome do leite alcalino
Ingestão de uma dose alta de carbonato de cálcio ou grande ingestão de leite. Aumento da absorção intestinal do cálcio→ hipercalcemia→ ↓PTH→ ↓excreção renal do bicarbonato→ alcalose→ ↑ reabsorção tubular do cálcio→ piora da hipercalcemia.

28 Doenças granulomatosas
Macrófagos ativados do granuloma produzem 1,25 (OH)2vitamina D. Produção autônoma: não é regulada pelo PTH e pelos níveis de fosfato. Suspeita: hipercalcemia, PTH baixo, 25(OH) vitamina D normal e 1,25 (OH)2vitamina D alta.

29 Malignidades: Hipercalcemia osteolítica local (LOH):
Envolvimento do esqueleto por metástases. Carcinoma da mama, carcinoma de pulmão (exceto o de pequenas células), mieloma múltiplo e outras malignidades de origem hematopoiéticas. A hipercalcemia resulta principalmente da produção na medula óssea de citocinas capazes de estimular a reabsorção óssea. Produção pelas metástases de PTH-rP podem também contribuir para a osteólise.

30 Malignidades: Hipercalcemia humoral da malignidade
Secreção pelo tumor de um peptídeo PTH-símile. Possui o fragmento amini-terminal idêntico ao PTH. Se liga ao receptor do PTH desempenhando a mesma função. Carcinomas escamosos (pulmão, rim, esôfago...) e carcinomas de rim, bexiga e ovário. Quadro clínico idêntico ao do HPTP, exceto por ter um curso mais rápido e sintomático.

31 PTHrp 70% de homologia nos treze primeiros aminoácidos da porção N terminal do PTH A secreção de PTHrP também foi descrita na hipercalcemia relacionada a tumores benignos de mama, feocromocitoma e em lesão benigna de ovário .

32 Hipercalcemia da malignidade
Secreção ectópica PTH (raro): Pequenas células de pulmão, pequenas células e adenocarcinoma de ovário, timoma, ca papilífero de tireóide, ca hepatocelular, tu neuroendócrinos indiferenciados Produção ectópica de 1,25 (OH)2D3 : Linfoma de células B, doença de Hodgkin, granulomatose linfomatóide Metástases com lesões líticas Mieloma múltiplo, linfomas, ca de mama, sarcoma Produção de citoquinas que causam reabsorção óssea (IL-6, IL-1 e TNF-b) Linfomas de células T, leucemias, linfoma não Hodgkin, outras doenças malignas hematológicas

33 Hiperparatireoidismo secundário
Aumento do PTH decorrente de um estado de hipocalcemia persistente. Principais causas: IRC e deficiência de vit. D. Queda dos níveis séricos de calcitriol ↓ ↓absorção intestinal de cálcio Hipocalcemia→ ↑ PTH

34 Hiperparatireoidismo secundário
O aumento do PTH pode normalizar a calcemia. Glândulas hipertrofiadas. Cálcio baixo ou LIN com PTH alto. IRC: fosfato elevado ( retenção renal). Deficiência de vit. D: hipofosfatemia. Tratamento na IRC: restrição de fosfato na dieta, uso de quelantes de fosfato as refeições e reposição de calcitriol.

35 Hiperparatireoidismo terciário
Ocorre em pacientes com hiperpara 2ª grave e prolongado (geralmente na IRC). Estímulo trófico permanente sobre a glândula pode permitir a formação de um tecido autônomo produtor de PTH. Hipercalcemia sintomática grave, pois a excreção renal de cálcio está prejudicada. Aumento de cálcio e fosfato: depósito de fosfato de cálcio nos tecidos moles. Tratamento cirúrgico: paratireoidectomia subtotal ou total.

36 HPTP: localização USG: sensibilidade de 60%
Cintigrafia com Sestamibi- mais sensível TC RM: pacientes com lesão no mediastino ou com recidiva após a cirurgia. Diagnóstico de hiperplasia pode ser difícil.

37 Tratamento do HPTP Cirurgia é o tratamento definitivo.
Pacientes com HPTP assintomáticos que não preenchem os critérios de indicação cirúrgica podem ser tratados de modo conservador. Hidratação Evitar tiazídicos e lítio. Dieta moderada de cálcio. Bifosfonatos: reduz os marcadores de remodelação óssea, causam um aumento da massa óssea sem modificar os níveis de PTH ou cálcio. Calcimiméticos: aumentam a sensibilidade do sensor receptor de cálcio aos níveis circulantes do cálcio, reduzindo assim a secreção do PTH e a calcemia. Ex: Cinacalcete (Sensipar®).

38 Indicações cirúrgicas
Nefrolitíase Osteíte fibrosa cística HPTP assintomático, associado a uma ou mais condições: Cálcio sérico >1mg/dl acima do LSN Clearance de creatinina <60ml/min/1,73m2 T score < 2,5 na coluna lombar, quadril e/ou antebraço Idade < 50 anos. Pacientes cujo acompanhamento médico não seja possível ou desejado.

39 Extensão da cirurgia Cirurgia tradicional: exploração cervical bilateral com a identificação de todas as paratireóides e retirada daquelas que se mostrarem anormais. Paratireoidectomia subtotal: retirada de 3 glândulas e da metade daquela que tem um aspecto mais normal. Cirurgia minimamente invasiva: localização pré-operatória do adenoma (cintilografia com 99Tc-sestamibi) e dosagem intra-operatória do PTH (queda ≥ 50% indica cura).

40 Eficácia da cirurgia Adenomas: exploração cervical bilateral: cura em 98% dos casos. Em casos de hiperplasia ou doença em múltiplas glândulas: a taxa de sucesso é menor e depende do tipo de cirurgia. Queda da calcemia: 4-12 hs com o nadir 4-7dias após. Queda do PTH e dos marcadores do turnover ósseo. Ganho de massa óssea (sobretudo na coluna lombar e no colo do fêmur) 6 meses após.