Arquivo Clearance Dúvidas denucci@gilbertodenucci.com Site: www.gilbertodenucci.com.

Apresentação em tema: "Arquivo Clearance Dúvidas denucci@gilbertodenucci.com Site: www.gilbertodenucci.com."— Transcrição da apresentação:

1 Arquivo Clearance Dúvidas Site:

2 Parâmetro Farmacocinético mais importante
Clearance Parâmetro Farmacocinético mais importante

3 Essencial para o cálculo da dose a ser administrada ao paciente
Clearance Essencial para o cálculo da dose a ser administrada ao paciente

4 Balanço das massas Órgão Artéria Veia Ca Cv Ca-Cv

5 Fração de Extração (E) Fração de extração (E) = Ca - Cv Ca

6 Fração de Extração (E) 0  E  1

7 Fração de Extração (E) Se Cv= 0, temos E = 1, ou seja, 100% da droga foi extraída da circulação pelo órgão em questão. O órgão neste caso possui alta capacidade de extração para esta droga.

8 Fração de Extração (E) Se Cv = Ca, temos E = 0, ou seja, a droga não é extraída da circulação pelo órgão em questão. O órgão neste caso não possui capacidade de extração para esta droga.

9 Balanço das massas Órgão Artéria Veia Ca Cv Ca-Cv

10 Balanço de massas Fx . (Ca - Cv) Ca Clearance Órgão Artéria Veia
Fx . Cv Fx . (Ca - Cv) Ca Clearance

11 Clearance Clearance = Fx . (Ca - Cv) Ca

12 Caso Clínico Paciente (sexo masculino, 25 anos de idade, 70 kg) apresenta-se no pronto socorro com crise asmática (broncoconstrição). Paciente é não fumante e não apresenta outras complicações. Qual a dose de aminofilina (broncodilatador) a ser infundida por via endovenosa (R0) para alívio dos sintomas deste paciente?

13 Aminofilina Medicamento que apresenta faixa terapêutica estreita (10-20 mg/L) e baixo índice terapêutico (concentrações tóxicas acima de 25 mg/L). No caso em questão, idealizamos uma concentração terapêutica de 15 mg/L. A meia vida da aminofilina é de 9 horas, e seu volume de distribuição é de 0.5 L/kg.

14 Caso Clínico Concentração desejada - 15 mg/L (vide diapositivo anterior) Clearance da aminofilina- 48 mL/min (para este tipo de paciente, ou seja, jovem, não fumante, sem outras complicações).

15 A administração de droga através de infusão por via endovenosa é expressa pela quantidade de droga (mg por exemplo) infundida por unidade de tempo (min por exemplo). A isto chamamos taxa de infusão e representamos por R0.

16 No estado de equilíbrio (ss)
Q que entra (Qin) = Q que sai (Qout) Infusão intravascular (F=1) Dose  = Cl . Css

17 Caso Clínico R0 = Cl . Css R0= 48 mL/min . 15 mg/mL R0= 720 mg/min

18 Caso Clínico O ataque de asma foi aliviado, o médico agora quer manter o paciente com o mesmo nível terapêutico usando medicação por via oral, em intervalos de 8, 12 ou 24h. A biodisponibilidade da aminofilina é 1.

19 Caso Clínico Administração extravascular F. Dose  = Cl . Css
Biodisponibilidade (F) . Dose Intervalo de tempo Cl . Css = F. Dose  = Cl . Css

20

21 Plasma theophylline concentrations (means ± SEM) vs
Plasma theophylline concentrations (means ± SEM) vs. Time curves obtained from 11 heathy adult volunteers after multiple dose administration of two different pharmaceutical forms of theophylline Pharmacokinetic profile of two different pharmaceutical formes of theophylline (as slow release tablet and a syrup) after multiple dose administration to healthy human volunteers Mem. Inst. Oswaldo Cruz, Rio de janeiro, Vol.88 (1): 157, jan/mar. 1993

22 Aminofilina Medicamento que apresenta faixa terapêutica estreita (10-20 mg/L) e baixo índice terapêutico (concentrações tóxicas acima de 25 mg/L). No caso em questão, idealizamos uma concentração terapêutica de 15 mg/L. A meia vida da aminofilina é de 9 horas, e seu volume de distribuição é de 0.5 L/kg.

23 Clearance de Teofilina
Clearance médio (mL/min/kg) Dose média (mg/kg/h) Idade/Patologia Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose 1.4 1.25 0.9 0.7 0.5 0.35 0.8 0.7 0.5 0.4 0.3 0.2

24 Administração de Teofilina
40 30 20 10 24/24h Concentração Plasmática de Teofilina (mg/L) 8/8h infusão endovenosa Tempo (h)

25 Bôlus e infusão 400 400 Caso B 200-mg Bolus Mais Infusão Caso A Infusão apenas 300 300 200 200 Qtidade de droga no corpo (mg) Qtidade de droga no corpo (mg) 100 100 Meias-vidas Meias-vidas 400 400 Caso C 400-mg Bolus Mais Infusão Caso D 100-mg Bolus Mais Infusão 300 300 200 200 Qtidade de droga no corpo (mg) Qtidade de droga no corpo (mg) 100 100 Meias-vidas Meias-vidas

26 Avalia a capacidade do organismo em eliminar o medicamento
Clearance Avalia a capacidade do organismo em eliminar o medicamento

27 Clearance Sanguíneo (Cls)
Clearance sanguíneo (Cls) de um órgão é igual Fluxo sanguíneo do órgão (Fx) vs. Fração de extração (E) do órgão

28 Clearance Hepático (ClH)
ClH = FxH . EH Assim sendo, se EH aproxima-se de 1 (a droga possui alta extração hepática), sua remoção é dependente do fluxo sanguíneo. Da mesma maneira, se EH aproxima-se de zero (a droga possui baixa extração hepática), sua remoção é independente do fluxo.

29 Efeito de beta-bloqueadores na administração de lidocaína (3mg/kg i. v
Efeito de beta-bloqueadores na administração de lidocaína (3mg/kg i.v. 4 min) Controle 1.2 Metoprolol 50mg 6/6h 24h antes Propranolol 40mg 6/6h 24h antes 0.8 Clerance da Lidocaína (L/hr/kg) 0.4 Clin. Pharmacol, 1983

30 Quantidade de droga eliminada do organismo por unidade de tempo
Taxa de Eliminação Quantidade de droga eliminada do organismo por unidade de tempo

31 Pode ser calculada através da fórmula Taxa de eliminação = Cl . C
Taxa de eliminação = ml/min . mg/ml Taxa de eliminação = mg/min

32 Taxa de Eliminação (Tx) Sistêmica
Txsist = Txr +TxH + Txoutros

33 Taxa de Eliminação (Tx) Sistêmica
Txsist = Txr +TxH + Txoutros Dividindo pela concentração sanguínea, temos: Tx Txr Txhep Txout = + + C C C C

34 Pode ser calculada através da fórmula Taxa de eliminação = Cl . C
Taxa de eliminação = ml/min . mg/ml Taxa de eliminação = mg/min

35 Clsist = Clhep + Clr + Cloutros
Clearance Sistêmico Clsist = Clhep + Clr + Cloutros

36 Pode ser calculada através da fórmula Taxa de eliminação = Cl . C
Taxa de eliminação = ml/min . mg/ml Taxa de eliminação = mg/min

37 Clearance Renal Tx renal = Clr .C Clr = Tx renal C

38 Quantidade de droga eliminada do organismo por unidade de tempo
Taxa de Eliminação Quantidade de droga eliminada do organismo por unidade de tempo

39 Taxa de Eliminação Renal
Quantidade de droga eliminada pelo rim por unidade de tempo, ou seja, a quantidade de droga eliminada na urina por unidade de tempo

40 Como se determina a quantidade de droga eliminada pela urina?

41 Como se determina a quantidade de droga eliminada pela urina?
Medindo-se a concentração da droga na urina e multiplicando-se pelo volume urinário

42 Clearance da creatinina - I
Q de creatinina excretada em 24h Concentração média Cl . creatinina = 1.73g Cl . creatinina = 24h 1mg%

43 Clearance da creatinina - II
1.73g Cl . creatinina = 24h 1.73g . 100mL = 1mg 24h . 1mg 100mL

44 Clearance da creatinina - III
1.73g . 100mL Cl . creatinina = = 120 mL/min 1440 min . 1mg

45 Hepatic and Renal Extraction Ratios of Representative Drugs
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Table 5.2

46 Protein Binding and Drug Trapping
Principles of Pharmacology – The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy – Fig 3-5

47 The apparent volume into which drugs distribute varies widely
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.17

48 The percent of drug in plasma unbound varies widely among drugs
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.19

49 The apparent volume into which drugs distribute varies widely
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.17

50 Representative Drugs With Volumes of Distribution of 15 L or Less
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Table 4.8

51 Examples of Conditions in Which the Plasma Concentration of the Two major Plasma Proteins to Which Drugs Bind Are Altered Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Table 4.9

52 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.20

53 The volume of distribution of (+)-propranolol varies with the fraction unbound in plasma
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.21

54 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 5.26

55 Renal Function Measures, Serum Albumin, Daily Protein Excretion, and Half-Life of the Active Form of Clofibrate, Clofibric Acid, in Patients With and Without the Nephrotic Syndrome Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Table 5.8

56 The ratio of tissue concentration to the plasma concentration, Kp, of metoprolol varies with the acidic phospholipid content of tissues in the rat, suggesting that this is a primary determinant of the drug’s tissue distribution Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – fig 4.22

57 Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 5.18

58 Efeito do peso molecular e lipofilicidade na permeabilidade através da pele
(g/mol) 100 200 400 600 800 -3 -4 -5 -6 -7 -8 -9 -10 Permeabilidade, cm/sec (Escala Logarítmica) Coeficiente Partição Octanol/H2O (Escala Logarítmica)

59 Relationship between permeability of drug across the blood-brain barrier and its n-octanol/water partition coefficient Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics – Malcolm Rowland / Thomas Tozer – Forth Edition – Fig 4.4

60 Clearance Renal Tx renal Clr = C Clr = ASC0-inf
Q total de droga excretada na urina Clr = ASC0-inf

61 Escala de Child-Pough Teste/Sintoma Score 1 ponto Score 2 ponto
Bilirubina total < 2.0 > 3.0 Albumina sérica > 3.5 < 2.8 Tempo de protrombina (segundos acima do controle) < 4 4 - 6 > 6 Ascite Ausente Leve Moderada Encefalepatia hepática Ausente Moderada Severa

62 Excreção Urinária de Metanfetamina
Diurese Ácida (pH ) 6 4 2 Quantidade de Metanfetamina Excretada Sem controle pH Diurese Alcalina (pH ) Horas Nature, 1965

63 Clearance Renal do Ácido Salicílico
250 200 150 100 50 Clerance Renal (mL/min) pH Urinário J. Pharmacol. Exp. Ther. 1946

64 Influência do pH no clearance renal da dietilcarbamziazina
pH Urinário Clerance Renal (L/hr) Não controlado (6.3) Diurese ácida < Diurese alcalina >

65 Clearance do fenobarbital
12 Diurese alcalina 8 Clearance Renal do Fenobarbital (mL/min) Diurese normal 4 Fluxo Urinário (mL/min) Lancet, 1967

66 Efeito de um indutor de metabolismo (Rifampicina 600mg/dia por 3 dias) na administração de warfarina (1.5 mg/kg) 20 Concentração de Warfarina (mg/L) 10 4 Dose única 2 1 40 Tempo de Protrombina (sec) 30 Rifampicina 20 14 Faixa Normal 12 Dias Ann. Intern. Med., 1974

67 Efeito da cimetidina (400mg 6/6h 4d) na biodisponibilidade do labetolol
AUC CL F 80 60 40 20 -20 Oral I.V. % de alteração N.S. J. Clin. Pharmacol, 1984

68 Plasma drug concentration
Effect of Rate of Absorption on Peak Concentration of Drug in Plasma and Duration of Drug Action A B C Plasma drug concentration Time Principles of Pharmacology – The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy – Fig 3-4

69 Efeito do probenecide (1g, 12h e 1h antes) na administração de amoxicilina (500mg)
100 Controle 10 Mais Probenecide Clerance Renal da Amoxicilina (mL/min) Concentração de Amoxicilina (mg/L) 1 0.1 Chemother, 1983

70 Concetration (units/mL)
The plasma concentration of recombinat tissue-type plasminogen activator (t-PA) rapidly approaches a limiting value in a patient who receives 0.93 Megaunits/min (1.4 mg/min) by constant-rate infusion for 80 min. 1500 1000 Concetration (units/mL) 500 Minutes Clinical Pharmacokinetics – fig 6-1

71 The approach to plateau is controlled only by the half-life of drug
100 90 From infusion 75 Percent of Plateau 50 25 From bolus dose Half-lives Clinical Pharmacokinetics – fig 6-2

72 Plasma Drug Concentration (mg/L)
Estimation of plasmacokinetic parameters from plasma data during and after a constant infusion 40 mg/hr 10 8 6 4 2 CSS Plasma Drug Concentration (mg/L) Hours Clinical Pharmacokinetics – fig 6-7

73 Plasma Drug Concentration (mg/L)
Semilogarithmic plot of the difference (•) between plateau drug concentration and that observed during the infusion against time Also plotted are the declining values of plasma drug concentration (•) against time after stopping the infusion 10 5 (CSS – C) during infusion C postinfusion 2 Plasma Drug Concentration (mg/L) 1 0.5 0.2 0.1 Hours Clinical Pharmacokinetics – fig 6-8

74 Bôlus e infusão 0 2 3.3 4 6 100 90 75 Percent of Plateau 50 25
From Infusion 75 50 Percent of Plateau 25 From bolus dose Half-lives

75 Quantidade de droga remanescente no corpo após infusão constante
= Qss . e-kt

76 Quantidade de droga no corpo associada a infusão constante
Qinf = Qss – Qss . e-kt

77 Concentração de droga associada a infusão constante
Cinf = Css [ 1 – e-kt]