Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuro

Apresentação em tema: "Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuro"— Transcrição da apresentação:

1 Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuro
Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP

2 Evolução do tratamento da Hemofilia A
Imobilização, gelo, repouso, analgesia Concentrado FVIII de alta pureza com inativação viral Estudos clínicos: novos produtos (ex. PEG-FVIII) Plasma Crioprecipitado Pré Sangue total Concentrado FVIII de pureza intermediária 1a geração FVIII recombinante 2a geração FVIII recombinante Vol. (mL) 2000UI >

3 Hemofilia: Tratamento
Reposição de fator Terapêutica auxiliar: antifibrinolíticos DDAVP cola de fibrina gelo Abordagem multidisciplinar Centro de referência Equipe multiprofissional Programas educativos

4 Hemofilia: Tratamento
Reposição de fator Objetivos Terapêutica auxiliar: antifibrinolíticos DDAVP cola de fibrina gelo Abordagem multidisciplinar Centro de referência Equipe multiprofissional Programas educativos

5 Tratamento de Reposição
Formas de tratamento: sob demanda profilaxia: primária secundária dose única período: limitado ou à longo prazo Modo de administração: em bolus infusão contínua

6 Modo de administração Fator (%) Horas 100 80 60 40 20 12 36 48 60 72
Contínua (dose fixa) Intermitente (bolus) Contínua (com ajuste) 12 36 48 60 72 Horas 24

7 Reposição sob demanda Definição: infusão dos fatores VIII ou IX após o episódio hemorrágico Objetivo: interrupção do sangramento e prevenção de lesões ortopédicas Brasil: base do tratamento da hemofilia

8 Profilaxia Primária Justificativa: quadro clínico da hemofilia moderada Relato pioneiro: Mälmo, Suécia (1970) Nilsson, Act Paed Scans 1976 Regime terapêutico: grande heterogeneidade Baixas doses vs altas doses Quando iniciar Quando parar Qualidade de vida Impacto no desenvolvimento de inibidores Manco-Johnson: Methods: A regimen of every other day infusions of FVIII at 25 U/kg to prevent hemorrhage (prophylaxis, P) was compared with intensive therapy using > 3 infusions totaling > 80 U/kg FVIII at the time of each joint hemorrhage to minimize joint damage (enhanced episodic, EE). Children on P consumed more FVIII (mean 163 vs 47 infusions/year, P < 0.001) and had fewer joint hemorrhages per year (0.47 vs 4.9, p < 0.001) than boys on EE. PE scores for the six index joints were lower on the P arm compared with EE (mean score 4.7 vs. 8.6, p< 0.01). Conclusion: This first randomized clinical trial of prophylaxis in young children with FVIII deficiency showed improved joint function by age 6 years in children on early every other day prophylaxis in comparison to an aggressive program of multiple infusions administered promptly at the time of joint hemorrhage

9 Profilaxia secundária ou de curta duração
Início Relacionada à presença de articulação-alvo > 3 sangramentos em 6 meses (Manco-Johnson et al, 1994)  3 sangramentos em 3 meses (Blanchette et al, 2003) Regime:  30 a 40% 2 a 3 vezes por semana Resultados Retarda progressão da artropatia Diminui frequência de sangramentos, hospitalizações e ausência na escola Diminui dor e restrição física (i) early secondary prophylaxis; (ii) delayed secondary prophylaxis and (iii) secondary prophylaxis in adults. In patients receiving early secondary prophylaxis studies in Sweden, the Netherlands, the UK and the US have demonstrated a reduction in the frequency of bleeding episodes and a subsequent low incidence of arthropathy. Additional reported benefits consist of reduced emergency room visits and hospitalizations. However, secondary prophylaxis is associated with an increased risk of the eventual development of arthropathy compared with primary prophylaxis. When delayed until school age or adolescence or until the development of frequent bleeding episodes under on-demand treatment, secondary prophylaxis generally appears to be unable to reverse all existing or developing joint damage. Nevertheless, multiple studies have shown that this therapy can retard further joint deterioration, reduce the frequency of haemorrhage, hospitalization and missed school days, improve physical function and capacity for self care, lessen restrictions on activities, reduce pain and enhance quality of life. Secondary prophylaxis in adults has been shown effective in reducing bleeding episodes. Adults under secondary prophylaxis can also experience improvements in joint condition, functional capacity and quality of life and a reduction in pain. Irrespective of age at initiation, long-term secondary prophylaxis appears to reduce the frequency of bleeding episodes even in patients with existing target joints whose bleeding diathesis persists during the early phases of secondary prophylactic therapy.

10 Tratamento domiciliar
Definição Quantidade suficiente para elevar o fator deficiente a um nível de 30 a 40% a ser utilizada logo que seja percebido o sangramento. Objetivo Reduzir o tempo entre o início do sangramento e a infusão de fator. Reduzir as seqüelas decorrentes dos sangramentos.

11 Hemofilia - Terapia de reposição Produtos disponíveis
Hemofilia A Crioprecipitado (80UI FVIII / bolsa): RDC 23/2002 Concentrado FVIII - plasmático Concentrado FVIII recombinante Hemofilia B PFC (plasma fresco congelado) Concentrado FIX plasmático Concentrado FIX recombinante Concentrado de complexo protrombínico (CCP)

12 Coagulopatias Hereditárias: Tratamento de reposição
RDC n° 23 (publicada em 24 de Janeiro de 2002): Proíbe a utilização de crioprecipitado para terapia de reposição em hemofílicos e portadores de doença e von Willebrand, exceto em situação de ausência da disponibilidade de hemoderivados.

13 Hemofilia Reposição de Fator FVIII: 1U/kg eleva 2 % fator plasmático
(t 1/2: 12h) FIX: 1U/kg eleva 1% fator plasmático (t 1/2: 18h) (1ml plasma fresco = 1UI FVIII e 1UI FIX)

14 Reposição de Fator Risco de transmissão de doenças:
Hepatites virais (vírus B e C) HIV Outros: hepatite A, Parvovírus B19, doenças emergentes (doença de Creutzfeldt-Jakob ou doença da “vaca louca”)

15 Reposição de Fator Medidas segurança na produção de hemoderivados:
Triagem clínica e sorológica dos doadores (incluindo NAT) Avanços técnicos no fracionamento plasmático (purificação dos concentrados) Técnicas de inativação viral Tecnologia de produção de proteínas recombinantes

16 Produção de Hemoderivados
Processos de inativação viral: pausteurização inativação pelo calor (seco ou úmido) solventes (TNBP) / detergentes (tiocianato de Na, Triton X-100, Tween 80) ultrafiltração e nanofiltração associação c/ técnicas cromatografia

17 Produção de Hemoderivados
Métodos de fracionamento e purificação: precipitação proteica (álcool, glicina, PEG) absorção e adsorção (Sefadex, DEAE, celulose,fosfato tri-cálcico) cromatografia: afinidade troca iônica anticorpos monoclonais

18 Produção de Hemoderivados
Grau de pureza (atividade específica de fator): atividade de fator / quantidade de proteína (UI/mg) Contaminantes: albumina, fibrinogênio, FVW, fibronectina, IgG, IgM, IgA, outros fatores (FVII, FX, PC, PS)

19 Concentrado de Factor VIII: grau de pureza
Método Ordem de Contaminantes maiores pureza fracionamento purificação Intermediária (1a geração) Precipitação 100 a 300 x Fibronectina, FII, FvW, proteica em série plasma IgG, IgA, IgM, albumina Alta (2a geração) Precipitação 100 x pureza Mesmo em menores proteica e intermediária concentrações (mg), cromatografia antes da proteína estabilizadora Ultra alta (3a geração) Precipitação + 1000 x ou mais Menos que acima em ng, cromatografia por que de pureza antes proteína ac monoclonais intermediária estabilizadora Gomperts et al, 1992; Manual Coagulopatias Hereditárias MS, 2006

20 Concentrado de Factor IX: grau de pureza
Método Ordem de Contaminantes pureza fracionamento purificação maiores Precipitação em 100 x plasma FII, FVII,FX, PC, PS, Intermediária (1a geração) série c/ ou s/ IgG, IgA, quininases cromatografia Precipitação e 10 x pureza mesmos em menores Alta (2a geração) vários ciclos de intermediária concentrações cromatografia Precipitação com 50 x ou mais menos que acima em ng, Ultra alta (3a geração) ac monoclonais que de pureza antes proteína + separação por intermediária estabilizadora cromatografia Gomperts et al, 1992; Manual Coagulopatias Hereditárias MS, 2006

21 Concentrado de Fatores Recombinantes
Variáveis: Estabilizadores: Albumina humana Outros (sucrose) Tipo de célula produzida: CHO (chinese hamster ovary) BHK (baby hamster kidney) Características do fator: FVIII completo (full-lenght) BDD-FVIII (depletado domínio B) A1 A2 B A3 C1 C2 NH2 COOH

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23 Estratégias de melhora dos fatores coagulantes
Prolongar a eficácia PEGylation FVIIa, FIX, FVIII: GlycoPEGylation (Novo) FVIII: Site-directed PEGylation (Bayer) FVIII, FIX: Random PEGylation (Baxter) Hyperglycosylation FVIIa: Maxy-7 (T106N - V253N) (Bayer) FVIII: Polysialylation +vWF (Baxter) Fusion proteins FVIIa: FVIIa-albumin (CSL Behring); FIX-Fc (Biogen Idec) FIX, FVIII polymorphism screening Liposome formulation (FVIIa, FVIII) Polymer-based delivery (FIX, FVIII) Aumentar a potência Higher specific activity FVIIa: Novo NN1731 (V158D - E296V - M298Q) FVIIa: FVIIaVEAY, FVIIaDVQ FVIII: E113A FIX: R338A, Y1A, other muteins Improved activation FVIII: (FVIII/HCII hybrid) Increased membrane affinity FVIIa: Gla-domain (Maxy-7, other muteins) Improved post-translational modifications FIX: Gla, sulfation, phosphorylation, glycosyl. Menor risco de inibidores Protein sequence FVIII, FIX: Change sequence to make it less immunogenic Hybrid proteins FVIII: Porcine-human hybrids Maior produção Increase secretion FVIII: A1 mutation (F309S) FVIII: B domain variants (226aa/N6) Mais resistentes à inativação Stabilized protein FVIII: IR8; Disulfide bond-FVIII Hybrid protein Porcine-human hybrids (D318G/M337R) 23

24 Hemofilia: Tratamento
Reposição de fator Terapêutica auxiliar: antifibrinolíticos DDAVP cola de fibrina gelo Abordagem multidisciplinar Centro de referência Equipe multiprofissional Programas educativos

25 Tratamento Antifibrinolíticos Ácido épsilon aminocapróico
Ipsilon Ácido tranexânico Transamin, Hemoblock Aprotinina Trasylol Antifibrinolíticos não devem ser administrados na presença de hematúria.

26 Tratamento Desmopressina (DDAVP) indicações: dose:
doença de von Willebrand tipo I e IIA, que apresentem resposta ao DDAVP ( teste positivo) hemofílicos A leve (aumento 3 a 6x FVIII) outras coagulopatias ou trombopatias onde o teste do DDAVP for positivo dose: 0,2-0,4 g/Kg de peso, diluído em 100 ml de SF 0,9% endovenoso infundido em minutos.

27 Tratamento Desmopressina (DDAVP) efeitos colateriais:
ação vasomotora: rubor facial, cefaléia de leve a moderada intensidade, hipotensão/hipertensão, ação antidiurética: retenção hídrica e hiponatremia. contra indicações: pacientes com história pregressa de quadro convulsivo, portadores de hipertensão e cardiopatias, pacientes com plaquetopenia após "dose teste", pacientes com polidipsia

28 Hemofilia: Tratamento
Reposição de fator Terapêutica auxiliar: antifibrinolíticos DDAVP Abordagem multidisciplinar Centro de referência Equipe multiprofissional Programas educativos

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