Análogos do GLP-1: Vieram para ficar ? 2º Simpósio SBD RJ/2009

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1 Análogos do GLP-1: Vieram para ficar ? 2º Simpósio SBD RJ/2009
Ivan Ferraz Presidente SBD-RJ

2 Declaração de potencial conflito de interesse
Eli Lilly MSD Novartis Novo Nordisk Pesquisa Clínica Palestras Patrocínio Congressos Eli Lilly MSD Novartis Novo Nordisk Sanofi-Aventis

3 Desafios chave do Diabetes tipo 2 : resultado
43% dos pacientes não atingem metas glicêmicas (HbA1c<7%) Key challenges of type 2 diabetes: outcome The study by Ford et al aimed to examine trends in glycemic control among U.S. adults with diagnosed diabetes from 1999 to 2004. Data from The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999–2004 showed that 43% of diabetes patients aged >20 years+ were found to have HbA1c levels above 7%. The results from the study by Ford et al are consistent with other data suggesting that improvements in glycemic control have occurred among patients with diabetes in the U.S. The authors suggest that “as welcome as the recent favorable trends in glycemic control are, additional efforts are needed to help the 40% of patients with diabetes who do not have adequate glycemic control.” Reference Ford et al (NHANES). Diabetes Care. 2008; 31: 102–4 Ford et al (NHANES). Diabetes Care 2008;31:102–4 3

4 As necessidades não atendidas do Diabetes tipo 2
À medida que o diabetes tipo 2 progride: A função da célula beta declina A1C, GJ e GPP se deterioram Terapias atuais são associadas a ganho de peso e/ou hipoglicemia The unmet need in type 2 diabetes Progression of type 2 diabetes is characterised by a decline in beta-cell function and deterioration of glycaemic control. These issues persist despite a large oral antidiabetic armamentarium for the management of patients with type 2 diabetes, and an abundance of treatment guidelines. In fact, currently available treatments can increase risk of weight gain and hypoglycaemia; weight gain can increase the risk of CVD. The development of new treatments may bring us closer to reversing this situation and provide clinicians with the ‘ideal’ antidiabetic therapy. pressão arterial sistólica aumenta Há uma solução? 4

5 GLP-1: Potencial Terapêutico no DM2
DM2: Fenótipo Ações do GLP-1 Disfunção célula β Melhora função Célula β ↑ Biossíntese e secreção de Insulina Redução célula β ↑ Proliferação célula β animais ↓ Apoptose "in vitro” Hipersecreção Glucagon Melhora função célula α ↓ Secreção Glucagon Obesidade ↑ Saciedade ↓ Apetite ↓ Ingesta alimentar Perda peso Complicações Macrovasculares Efeitos cardiovasculares benéficos

6 Efeitos do GLP-1 em Humanos
Reduz a carga sobre a célula beta GLP - 1 secretado após a ingestão de alimento Promove saciedade e reduz o apetite DISCUSSÃO Ao diminuir a carga de trabalho da célula β e melhorar a resposta da célula β, o GLP-1 é um importante regulador da homeostas glicêmica. Mediante ingestão de alimento, o GLP-1 é secretado para a circulação. O GLP-1 aumenta a resposta da célula β, melhorando a secreção de insulina dependente da glicemia. RETROSPECTO O GLP-1 é secretado a partir das células L do intestino delgado. O GLP-1 diminui a carga de trabalho da célula β, consequentemente a demanda de secreção de insulina, ao: Regular a taxa de esvaziamento gástrico de modo que os nutrientes da refeição sejam entregues para o intestino delgado e, por sua vez, absorvidos na circulação mais suavemente, reduzindo o pico da absorção de nutriente e a demanda de insulina (carga de trabalho da célula β) Diminuir a secreção de glucagon pós-prandial das células alfa pancreáticas, a qual ajuda a manter o equilíbrio contra-regulatório entre insulina e glucagon Reduzir a secreção de glucagon pós-prandial, o GLP-1 tem um benefício indireto na carga de trabalho da célula β, já que a diminuição da secreção de glucagon produzirá saída diminuida de glicemia hepática pós-prandial Ter efeitos sobre o sistema nervoso central, resultando em saciedade aumentada (sensação de satisfação com a ingestão de alimento) e uma redução da ingestão de alimento Efeito sobre a célula Beta: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47: Efeito sobre a célula Alfa: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Efeitos sobre o Fígado: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Efeitos sobre Estômago: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: Efeitos sobre o CNS: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: Célula Alfa: Reduz a Secreção de glucagon pós-prandial Melhora a Função da célula beta Fígado: ↓ glucagon reduz a saída glicêmica hepática Células Beta: Melhoram a secreção de insulina dependente de glicemia Estômago: Ajuda a regular o esvaziamento gástrico Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

7 GLP-1 aumenta a insulina e reduz o glucagon, reduzindo os níveis glicêmicos
300 200 100 Insulina (pmol/L) Tempo (min) -30 60 120 180 240 * Glucagon (pmol/L) -30 60 120 180 240 20 10 Tempo (min) * 15 10 5 -30 60 120 180 240 * Tempo (min) Glicose (mmol/L) GLP-1 increases insulin, and reduces glucagon, lowering glucose levels Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4 Placebo GLP-1 humano Média (SE); n=10; *p<0,05. Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4 7

8 A família das terapias baseadas nas incretinas
Análogos de GLP-1 humanos e.g. liraglutida Terapias baseadas em Exendina, e.g. exenatida Agonistas do receptor do GLP-1 Inibidores DPP-4, e.g. sitagliptina, vildagliptina Terapias baseadas nas incretinas The family of incretin-based therapies Incretin-based therapies can be broadly divided into: DPP-4 inhibitors (i.e. sitagliptin, vildagliptin) GLP-1 receptor agonists (Exenatide, lirgalutide) Within this second category however, the GLP-1R agonists can be classed as either: Exendin-based therapies (exenatide, exenatide LAR) which have ~50% sequence identity to human GLP-1 Human GLP-1 analogues (liraglutida) which have share a much higher percentage of amino acids with human GLP-1 (97%) 8

9 Ácido graxo C-16 (palmitoil)
Liraglutida é um análogo do GLP-1 humano com administração diária única 7 36 9 Lys His Ala Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Tyr Leu Gln Ile Trp Arg GLP-1 Humano T½ = 1,5–2,1 minutos Degradação enzimática pela DPP-4 97% de homologia com o GLP-1 humano Farmacocinética aprimorada: ligação à albumina por acilação; auto-associação  Resistente à DPP-4  Meia-vida plasmática longa (T½ = 13 h)  Absorção lenta do subcutâneo Ácido graxo C-16 (palmitoil) His Ala Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Tyr Leu Gln Lys Ile Trp Arg 7 9 36 Liraglutida Liraglutida (NN2211) é um análogo de GLP-1 de longa ação No desenvolvimento da liraglutida, duas modificações na seqüência de aminoácidos do GLP-1 foram feitas: um ácido graxo foi acilado à lisina na posição 26 e a lisina da posição 34 foi substituída por uma arginina. Estas modificações resultam em uma maior auto-associação (que reduz a velocidade de absorção do depósito subcutâneo), ligação à albumina e menor suscetibilidade à ação da DPP-IV que juntas aumentam a sua meia-vida plasmática e assim prolongam a sua ação. Assim, o problema da meia-vida curta, que é a principal desvantagem clínica do GLP-1 nativo, é superado. Para efeito de comparação, a meia-vida plasmática da exenatida é 4 a 6 horas (revisado em Nauck e Drucker, 2006) Ref: Knudsen et al, J Med Chem 2000;43:1664–1669 Knudsen et al, J Med Chem 2000;43: ; Degn et al, Diabetes 53:1187–1194, 2004.

10 LEAD dá cobertura ao tratamento continuado do DM2, comparado com os tratamentos padrão
Monoterapia de Liraglutida vs. SU LEAD 3 Dieta/exercício Começar um agente oral dicionar um outro Adicionar um terceiro agente oral ou iniciar insulina Dieta/exercício Começar um agente oral Adicionar um outro Adicionar um terceiro agente oral ou iniciar insulina Liraglutida+MET vs. SU+MET LEAD 2 Liraglutida+MET+TZD vs. MET+TZD LEAD 4 Liraglutida+SU vs. TZD+SU LEAD 1 Liraglutida+MET+SU vs. Glargina+MET+SU LEAD 5 Liraglutida + MET, SU ou ambos vs. Exenatida + MET, SU ou ambos LEAD 6 LEAD: liraglutida Effect and Action in Diabetes (Efeito de liraglutida e Ação no Diabetes). Todos os estudos 26 semanas de duração (LEAD 3=52 semanas); todos RCT; todos com duplo cego, exceto LEAD 5 vs. glargina. Estudos NN , -1572, e-1697 apresentados como Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1): A4 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2008; publicado online /dc (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2008; publicação anterior online 25 Set 2008 (LEAD 3); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32 (Suppl): A107 (LEAD 6). 10

11 LEAD: dados demográficos
LEAD 3 Mono-terapia LEAD 2 Combina-ção de Metformina LEAD 1 Combina- ção de SU LEAD 4 Combina-ção de Met +TZD LEAD 5 Combina- Met + SU Pacientes randomizados 746 1091 1041 533 581 Duração do es- tudo(semanas) 52 26 Idade (anos) 53,0 56,8 56,1 55,1 57,5 Duração do diabetes (anos) 5,4 7,4 7,9 9,2 9,4 GJ(mM) 9,5 10,0 9,8 10,1 A1C (%) 8,3 8,4 8,2 IMC (kg/m2) 33,1 31,0 30,0 33,5 30,5 Peso (kg) 98,8 88,6 81,6 96,3 85,4 LEAD: demographics The demographics of patients across the LEAD studies are described. Baseline HbA1cs were between 8.2 and 8.5%. References Studies NN , -1572, -1573, and-1697 presented as Marre et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A4 Nauck et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A150 Garber et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): LB3 Russell-Jones et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A159 Study NN presented as poster 898 by Zinman at EASD 2008 Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, 2008; publicado online /dc (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, publicação inicial online, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5). 11

12 Programa LEAD: reduções na A1C com Liraglutida
Monoterapia LEAD 3 CombinaçãoMetformina LEAD 2 CombinaçãoSU LEAD 1 Combinação Met + TZD LEAD 4 CombinaçãoMet + SU LEAD 5 Início A1c % 8,4 8,6 8,6 8,4 8,2 8,2 8,5 8,6 8,3 8,5 8,6 8,4 8,3 8,1 0.0 -0,2 -0,4 #Variação na HbA1c (%) -0,6 -0,5 -0,8 -0,8 -1,0 -0,9 -1,2 The LEAD programme: reduction in HbA1c when adding liraglutida Estimated means are obtained from an ANCOVA with treatment, country and previous treatment as fixed effects and baseline value as a covariate; Estimated mean ± 1.96 x SE; Table References Studies NN , -1572, -1573, and-1697 presented as Marre et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A4 Nauck et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A150 Garber et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): LB3 Russell-Jones et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A159 Study NN presented as poster 898 by Zinman at EASD 2008 -1,1 -1,2* -1,1 -1,4 -1,3* -1,3 -1,3 -1,4* -1,6 -1,5* -1,5* -1,5* -1,6* Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Significativo *vs. comparador; #Variação na HbA1c a partir da avaliação inicial para a população em geral (LEAD 4,5) complemento da dieta e falha nos exercícios (LEAD 3); ou complemento à monoterapia ADO anterior (LEAD 2,1). Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, 2008; publicado online /dc (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, publicação inicial online, 25 de setembro de 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5). 12 12

13 Percentual de pacientes atingindo metas da ADA quando adicionam Liraglutida
Monoterapia LEAD 3 CombinaçãoMetformina LEAD 2 CombinaçãoSU LEAD 1 Combinação Met + TZD LEAD 4 CombinaçãoMet + SU LEAD 5 70 60 50 40 30 20 10 -0 51% 54% 52% 58% 57% 66% 53% 62% 31% 56% 36% 44% 28% *** *** ** *** *** *** *** *** % atingindo metas da ADA The LEAD programme: percentage of patients reaching ADA targets when adding liraglutida Estimated means are obtained from an ANCOVA with treatment, country and previous treatment as fixed effects and baseline value as a covariate; Estimated mean ± 1.96 x SE; Table References Studies NN , -1572, -1573, and-1697 presented as Marre et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A4 Nauck et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A150 Garber et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): LB3 Russell-Jones et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A159 Study NN presented as poster 898 by Zinman at EASD 2008 Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Glimepirida Rosiglitazona Placebo Glargina ***p<0,0001 **p<0,001 vs. comparador; Pacientes atingindo metas HbA1c da ADA para a população em geral (LEAD 4,5); complemento da dieta e falha nos exercícios ou até metade da dose máxima de 1 ADO (LEAD 3); ou complemento à monoterapia ADO anterior (LEAD2,1). Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, 2008; piblicado online /dc (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, publicação inicial online, 25 de setembro de 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008; 51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); estudos de 26 semanas (LEAD 3 = 52 semanas). 13 13 13

14 Quando usado para tratar DM2, Liraglutida reduz consistentemente a pressão arterial sistólica
Mono- terapia LEAD 3 Combinação Met LEAD 2 Combinação SU LEAD 1 Combinação Met + TZD LEAD 4 Combinação Met + SU LEAD 5 1 0,4 0,5 -1 -0,7 -0,9 -2 -2,1 Variação na PSS (mmHg) -2,3 -3 -2,6 -2,8 * -2,8 * -4 -3,6 -4,0 * * -5 liraglutida consistently reduces blood pressure liraglutida reduced SBP across the LEAD studies. Tight blood pressure control reduces CV events and all-cause mortality (UKPDS 38, 1998; Hansson et al., 1998). A reduction of 5.6 mmHg has been shown to reduce death from CV disease by 18% (Patel et al., 2007). References Studies NN , -1572, -1573, and-1697 presented as Marre et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A4 Nauck et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A150 Garber et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): LB3 Russell-Jones et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A159 Study NN presented as poster 898 by Zinman at EASD 2008 UKPDS 38. BMJ 1998:317;703-13 Hansson et al. Lancet 1998;351: Patel et al. Lancet 2007;370:829-40 -6 -5,5 ** -7 -6,6 *** Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina ***p<0,0001 **p<0,001 *p<0,05 vs. avaliação inicial Dados originalmente apresentados como Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16. 14 14

15 Redução de peso sustentada durante 52 semanas com Liraglutida
***p<0,0001 para variação a partir da avaliação inicial Circunferência abdominal foi reduzida a partir da avaliação inicial em 3,0 cm com liraglutida 1,8 mg Circunferência abdominal aumentou em 0,4 cm com glimepirida (p<0,0001) 1,5 0,5 -0,5 Variação no peso corporal (kg) -1,5 Sustained weight reduction over 52 weeks with liraglutida In the LEAD 3 extension study the HbA1c reduction is sustained for 52 weeks. References Garber et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): LB3 -2,5 Glimepirida 4 mg/dia Liraglutida 1,2 mg/dia Liraglutida 1,8 mg/dia -3,5 Tempo (semanas) Garber et al. The Lancet, publicação inicial online, 25 de setembro de 2008 (LEAD 3). 15

16 Liraglutida reduz a gordura corporal e visceral
Variação na gordura corporal Escaneamento DXA Gordura visceral vs. subcutânea Escaneamento TC 3 Visceral Subcutânea +1,1 kg (+0,4%) 10 +3,4 2 5 1 Variação na gordura corporal kg (%) Variação no percentual de gordura (%) 5 -1 -10 -7,8* -4,8 -8,5* -2 -15 liraglutida reduces visceral body fat liraglutida, a once-daily human GLP-1 analogue: Reduced body weight with concomitant improvement in HbA1c Had a more pronounced effect on fat tissue than on lean tissue Reduced body fat percentage with marked reductions in visceral adipose tissue and subcutaneous adipose tissue Reduced hepatic steatosis Reference Jendle et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A32 -3 -1,6* (-1,1%*) -20 -2,4* (-1,2%*) -16,4 * -4 -25 -17,1* Liraglutida 1,2 mg + met Liraglutida 1,8 mg + met Glimepirida + met Dados são médias ±EPM; *p<0,05 vs. glim+met; n=160. LEAD 2 sub-estudo, originalmente apresentado como Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32. 16

17 Poucos pacientes se afastaram devido à náusea
Afastamentos devido à náusea (n/total pacientes) LEAD 3 mono Liraglutida 1,8 mg 29 5/246 Glimepirida 9 0/248 LEAD 2 Combinação Metformin 19 15/242 3 0/242 LEAD 1 SU 7 2/234 Rosiglitazona 0/231 LEAD 4 Met +TZD 40 16/178 Placebo 0/175 LEAD 5 Met + SU 14 2/230 Glargina 1 0/232 Few patients withdrew due to nausea LEAD 1: A listing of all adverse events leading to withdrawal of subjects is included in Appendix , Listing LEAD 2: In the liraglutida groups, the majority of the AE withdrawals were caused by gastrointestinal disorders such as nausea, diarrhoea and vomiting leading to withdrawal within the first month of randomised treatment (see Appendix ) LEAD 3: A summary of the adverse events presented by system organ class for the 54 subjects that discontinued the study early due to an AE is shown in Table 12–6. A listing of the 74 subjects (summarised in Table 12–2) that had adverse events that led to product withdrawal is provided in Selected Data Listing LEAD 4: Table 12–7 Withdrawals and Drug Discontinuations due to Adverse Events LEAD 5: Table 12–6 Adverse Event Withdrawals References Studies NN , -1572, -1573, and-1697 presented as Marre et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A4 Nauck et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A150 Garber et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): LB3 Russell-Jones et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): A159 Study NN presented as poster 898 by Zinman at EASD 2008 Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, 2008; publicação online /dc (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, publicação inicial online, 25 de setembro de 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51 (Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5). 17

18 Monoterapia com Liraglutida LEAD-3: Resultados de 2 anos Garber, A ; Bode, B
Estudo randomizado, duplo-cego, seguido por período de extensão DM2 Duração média: 3,3 anos Em dieta e exercício (36%), Monoterapia (64%) Idade média: 54 anos IMC médio: 33 kg/m2 A1C média: 8.2% n:440 (1 ano); n: 321 (2 anos) 3 braços: Liraglutida – 1,8mg/dia Liraglutida – 1,2 mg/dia Glimepirida– 8,0 mg/dia (ADA/2009)

19 Lead-3: Monoterapia com Liraglutida Resultados de 2 anos
Glimepirida Dose 1.8mg/dia 1.2mg/dia 8mg/dia n 114 110 97 A1C basal (%) 8.1 8.0 A1C final (%) 6.9* 7.1* 7.5 A1C < 7.0 (%) 58* 53* 37 A1C < 6.5 (%) 42 44* 29  FPG (mg/dl) -27* -24* -6  Peso (Kg) -2,7* -2.1* +1.1 Hipoglicemia menor (Evento/pessoa/ano) 0.28* 0.16* 1.82 (* p< 0.05) (ADA/2009)

20 LEAD 6 Buse, J; Rosenstock, J
MET + SU + Liraglutida Exenatida Dose 1,8 mg/dia 10 ug 2x/dia Pacientes (n) 233 231 Duração Diabetes (anos) 8,4 7,9 IMC (Kg/m2) 32,9 A1C Basal (%) 8,2 8,1 A1C Final (%) 7,0 7,3 A1C < 7,0 (%) 54 43 Alteração Peso (kg) -3,2 -2,9 Duração do Estudo 26 semanas Lancet 2009;374: 39-47

21 Desenvolvimento da Exenatida: Um Mimético de Incretina
Exenatida (Exendina-4)  Versão sintética de proteína salivar encontrada no monstro Gila  Aproximadamente 50% de identidade com o GLP-1 humano - Liga com os receptores de GLP-1 humanos conhecidos sobre células  in vitro - Resistente à desativação do DPP-IV DISCUSSÃO O exenatide é um mimético de incretina desenvolvido a partir de um produto natural encontrado no monstro Gila. O aminoácido na posição 2, o local da desativação do DPP-IV sobre a molécula de GLP-1, é diferente no exenatide, tornando o exenatide resistente à degradação enzimática do DPP-IV. RETROSPECTO Após a administração subcutânea para pacientes com diabetes tipo 2, o exenatide atinge picos de concentração plasmática em 2 a 3 horas. A meia-vida terminal do exenatide vai de ~2 a 6 horas. O xenatide compartilha alguns dos efeitos glicorregulatórios com GLP-1 endógeno. Exenatida H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 GLP-1 Humano H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 Local da Desativação do DPP-IV Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: Reprinted from Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of diabetes tipo 2, 77-88, Copyright 2004, com permissão da Elsevier.

22 Exenatida Semanal vs Exenatida 2 x por dia Drucker, D; Buse, J
Trabalho randomizado, por 30 semanas, aberto, c/Exenatida semanal comparado c/Exenatida 2x/dia, c/período de extensão. (ADA/2008) Lancet 2008; 372:

23 Perfil do Estudo DM2  A1C: 7,1 – 11%
Dieta/Exercício, MET, SU, TZD isoladamente ou combinação de 2 DOS 52 semanas Exenatida 2mg/semana Período controlado Período extensão 30 semanas 3 dias Exenatida 5 mg 2x/dia Exenatida 10ug 2x/dia

24 Características Demográficas
Perfil Exenatida (1x/semana) Exenatida BID n 148 147 ♂/♀ (%) 57/43 53/47 Idade (anos) 56±9 55±10 Peso (kg) 102,9±19,0 102,2±20,2 IMC (kg/m2) 35,2±5,0 34,9±5,1 A1C (%) 8,3±1,0 8,2±0,9 Glicemia de Jejum (mg/dl) 172±45 166±41 Duração Diabetes (anos) 7,2±5,8 6,4±4,6 dados em média ± SD

25 Avaliação A1C em 52 semanas
-2,0% * * * * * * * * -2,0% P < 0,05 *

26 Proporção de Pacientes que atingiram alvo A1C
Exenatida Semanal Exenatida BID Exenatida Semanal 75% 72% 54% 53% 26% 23% ≤ 7,0% ≤ 6,5% ≤ 6,0%

27 Perda de peso em 52 semanas
Todos pacientes recebendo Exenatida: 1x/semana -4,1 Kg -4,5 Kg

28 Redução PA do Período Basal até 52 semanas
Exenatida Semanal (n = 120) PAS PAD Exenatida BID Exenatida Sem. (n = 121) PAS PAD -1,8 -2,8 Alteração na PA (mmHg) -3,8 Exenatida Semanal -6,2 Exenatida BID Exenatida Sem.

29 Eventos Adversos durante 30 semanas
Exenatida Sem. n = 148 % Exenatida BID n = 145 Náusea 26 35 Vômitos 11 19 ITU 10 8 IVAS 17 Diarréia 15 13 Constipação 6 Prurido Local Aplicação 18 1

30 Duration 2 Exenatida 1x/semana comparada com Sitagliptina e Pioglitazona (Bergenstal, R e outros) Estudo randomizado, duplo cego n: // Duração: 26 semanas DM2 usando metformina A1C: 8,5 ± 1,1%; FPG: 164 ± 47 mg/dl; Peso: 88,0 ± 20,1 Kg 3 braços: Exenatida (n = 160): 2mg/semana Sitagliptina (n = 166): 100mg/dia Pioglitazona (n =165): 45mg/dia (ADA/ 2009)

31 Duration 2 Resultados Exenatida Sitagliptina Pioglitazona Doses
2mg/semana 100mg/dia 45mg/dia n 160 166 165  A1C(%) -1,55 ± 0,1* -0,92 ± 0,1 -1,23 ± 0,1 A1C 7,0 (%) 66* 42 56 A1C  6,5(%) 43* 18 33  FPG (mg/dl) -32 ± 4* -16 ± 4 -27 ± 4  Peso (Kg) -2,7* -0,9* +3,2 Náusea (%) 24 10 5 * P <0.05 (ADA/2009)

32 Pancreatite aguda em pacientes tratados c/ Exenatida ou Sitagliptina Herrera, V e outros
Dados colhidos banco de dados Período: 01/03/2006 a 31/08/2008 Diabéticos Insulino-Independentes Idade: 18 a 63 anos Excluídos: história prévia pancreatite história prévia hepatite abuso álcool, uso de fibrato (ADA/2009)

33 Resultados Exenatida Sitagliptina Outros DO n 9260 2148 112218
Idade (média) 53 ± 7 54 ± 7 SEXO ♀ (%) 59 44 47 Pancreatite Aguda(n/%) 41/0,44 6/0,28 438/0,39 (ADA/2009)

34 E as Incretinas vieram para ficar ?

35 The Incretins Provide a Powerful Addition to Our Current Treatment Arsenal in Diabetes Care
Their unique mechanism of action, with a strong focus on improving the function of islet cells, makes these agents potentially attractive for use in the full spectrum of the natural history of diabetes, from prediabetes to later stages of the disease. James R. Gavin III