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Tratamento da Dislipidemia no Paciente com DM2 Alexander Benchimol IEDE – PUC - RJ.

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1 Tratamento da Dislipidemia no Paciente com DM2 Alexander Benchimol IEDE – PUC - RJ

2 Conflito de Interesse ABBOTT (BOARD E PESQUISA CLÍNICA) ABBOTT NUTRITION (BOARD) LIBBS (SPEAKER) MSD (SPEAKER) NOVO NORDISK (BOARD) SANOFI AVENTIS (SPEAKER E PESQUISA CLÍNICA) TORRENT(SPEAKER)

3 Hipertensão Obesidade Hiper- insulinemia Hiper- insulinemia Diabetes Hipertri- gliceridemia Hipertri- gliceridemia LDL-c pequena e densa LDL-c pequena e densa HDL-c baixo HDL-c baixo Hipercoagu- labilidade Resistência à insulina Aterosclerose

4 Aterotrombose * é a principal Causa de Morte em todo o mundo **¹ Aterotrombose* Câncer Doenças Infecciosas Doenças Respiratórias Morte Violenta AIDS 1. The World Health Report Geneva: WHO; Mortalidade (%) * Doença Cardiovascular, doença isquemica do coração e doença cerebrovascular ** Região OMS (Africa, Americas, Europa, Leste Europeu, Sudeste da Ásia e Oeste do Pacífico) 52% 5% 12% 14% 19% 24%

5 Type 2 Diabetes Increases CHD Morbidity and Mortality * Mortality rates are not significantly different. P<.001 for diabetic vs nondiabetic. Haffner et al. N Engl J Med. 1998;339: MI at 7 years follow-up (%) No previous MIPrevious MI 45.0% 18.8% 20.2% 3.5% * NondiabeticDiabeticNondiabeticDiabetic

6 Quanto Mais Alto o Nível do Colesterol Maior a Taxa de Mortalidade MRFIT study. Martin et al. Lancet 1986; ii:933–936 Taxa de mortalidade por 1000 homens Colesterol Total (mg/dL)

7 HDL-C Baixo Aumenta o Risco de DAC mesmo quando o Colesterol Total é Normal (Framingham) Risk of CHD by HDL-C and Total-C levels; aged 48–83 y Castelli WP et al. JAMA 1986;256:2835– < 4040–4950–59 60 < – – HDL-C (mg/dL) Total-C (mg/dL) Incidência de DAC em 14 anos

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10 Estratégias no TTO da dislipidemia no DM2 Primary Strategy - Lower LDL cholesterol Secondary Strategy - Raise HDL cholesterol - Lower triglycerides Other Approaches - Non-HDL cholesterol - ApoB - Remnants Adapted from American Diabetes Association. Diabetes Care. 2000;23(suppl 1):S57-S60; Chait A, Brunzell JD. Diabetes Mellitus. A Fundamental and Clinical Text. Philadelphia: Lippincott Raven, 1996; ; European Diabetes Policy Group Diabet Med. 1999;16:

11 The Lower, the Better Relative Risk for CHD (Log Scale) LDL-C (mg/dL) Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239.

12 Efeitos benéficos nos parâmetros lipídicos –C-LDL 18%-55% –C-HDL 5%-15% –TG 7%-30% Redução relativa de 24% a 40% dos eventos coronarianos Efeitos adversos : miopatia, enzimas hepáticas e CK Tratamento Farmacológico: Estatinas Inibem a síntese do colesterol, receptores de LDL Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486.

13 Efeitos potenciais das estatinas ao longo do tempo * Time course established DiasAnos Redução de LDL-C* Redução da inflamação Estabilização das placas vulneráveis Restauração da função endotelial Redução dos episódios isquêmicos Redução de eventos cardíacos*

14 Redução do risco relativo de morte por DAC/ eventos coronarianos Prevenção Primária ou Secundária com vastatinas REDUÇÃO RELATIVA DO RISCO (%) AFCAPS/ TexCAPS + 4S Estudos independentes, não comparativos, com populações diferentes de pacientes AFCAP/TEXCAPS= Air Force/texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; WOSCOPS= West of Scotland Coronary Prevention Study; CARE= Cholesterol and Recurrent Events; 4S= Scandinavian Simvastatin Survival Study; LIPID= Long-term Intervation with Pravastatin in Ischemic Disease; TNT= Treating to New Targets. + Principais eventos coronarianos; morte relacionada à DAC em todos os outros estudos. Adaptado de Downs JR et al JAMA 1998;279(20):1615–1622; Sheperd J et al N Engl J Med 1995;333(20):1301–1307; Sacks FM et al N Engl J Med 1996;335:1001–1009; 4S study group LANCET 1994;344:1383–1389; LIPID study group N Engl J Med 1998;339(19):1349–1357; LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1-11. Adaptado de Downs JR et al JAMA 1998;279(20):1615–1622; Sheperd J et al N Engl J Med 1995;333(20):1301–1307; Sacks FM et al N Engl J Med 1996;335:1001–1009; 4S study group LANCET 1994;344:1383–1389; LIPID study group N Engl J Med 1998;339(19):1349–1357; LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1-11. WOSCOPSCARELIPID 0 –10 –20 –30 –40 –50 –37% –28% –20% –42% –24% PREVENÇÃO PRIMÁRIA PREVENÇÃO SECUNDÁRIA –22% TNT HPS -24%

15 CHD Prevention Trials with Statins in Diabetic Subjects: Subgroup Analyses Primary Prevention AFCAPS/TexCAPS Secondary Prevention CARE 4S LIPID Baseline LDL-C, mg/dl (mmol/L) *Values for overall group Adapted from Downs JR et al. JAMA 1998;279: ; Goldberg RB et al. Circulation 1998;98: ; Pyörälä K et al. Diabetes Care 1997;20: ; Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999;159: ; The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339: DrugNo. LDL-C Lowering Lovastatin Pravastatin Simvastatin Pravastatin 25% 28% 36% 25%* 150 (3.9) 136 (3.6) 186 (4.8) 150* (3.9) Study

16 CHD Prevention Trials with Statins in Diabetic Subjects: Subgroup Analyses (contd) Primary Prevention AFCAPS/TexCAPS Secondary Prevention CARE 4S LIPID 4S-Extended CHD Risk Reduction (overall) DrugNo. Lovastatin Pravastatin Simvastatin Pravastatin Simvastatin 43% 25% (p=0.05) 55% (p=0.002) 19% 42% (p=0.001) 37% 23% 32% 25% 32% CHD Risk Reduction (diabetes) Study Adapted from Downs JR et al. JAMA 1998;279: ; Goldberg RB et al. Circulation 1998;98: ; Pyörälä K et al. Diabetes Care 1997;20: ; The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339: ; Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999;159:

17 Simvastatin Normal fasting glucose Bed Days (per 100 Pts) 4S: Effect of Statin Therapy on Hospital Stay Adapted from Herman WH et al. Diabetes Care 1999;22: % (p<0.001) PlaceboSimvastatin Impaired fasting glucose PlaceboSimvastatinPlacebo Diabetes mellitus 38% (p=0.005) 28% (p<0.001)

18 Avaliar a eficácia e segurança da atorvastatina 10mg administrada 1x/dia vs. placebo, na prevenção primária da doença cardiovascular (DAC e acidente vascular cerebral) em pacientes com diabetes tipo 2, sem aumento nos níveis de colesterol. Objetivo do estudo CARDS

19 Primários Tempo a partir da randomização até a primeira ocorrência de: Evento coronariano importante (IM fatal ou não fatal, outra morte por DCV) IM silencioso AVC Parada cardíaca com reanimação Procedimento de revascularização coronariana Angina instável Secundários Tempo a partir da randomização até a primeira ocorrência de um endpoint clínico primário ou secundário (isto é, morte, angina, ataque isquêmico transitório não fatal, doença vascular periférica e outros eventos cardiovasculares não fatais). Tempo a partir da randomização até a morte por qualquer causa (mortalidade por todas as causas). Lípides e lipoproteínas. Endpoints CARDS Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:

20 Risco cumulativo para o endpoint primário Redução do risco relativo de 37% (IC de 95%: ) Anos Atorvastatina Placebo Placebo 127 eventos Placebo 127 eventos Atorvastatina 83 eventos Atorvastatina 83 eventos Risco Cumulativo (%) ,75 P=0,001

21 Mecanismo: liga-se com os ácidos biliares, interrompendo a circulação entero-hepática do colesterol, diminuindo a concentração hepática de colesterol e o aumentando a atividade do receptor de LDL. Principais Agentes: colestiramina (Questran), colestipol, coleveselan Resinas

22 SEQUESTRANTES DE ÁCIDOS BILIARES - CT e LDL (até 30%), pode TG (10-20%) HDL (até 8%) - Indicados para tto de hipercolesterolemia em crianças e mulheres em idade fértil sem método contraceptivo ou gestantes - EC: obstipação intestinal, náuseas, meteorismo, dor abdominal, esteatorréia, vitaminas lipossolúveis

23 Inibidores seletivos da absorção do colesterol: Ezetimiba Mecanismo de ação e seletividade –Bloqueia a absorção do colesterol na borda em escova intestinal –Sem efeito na absorção das vitaminas lipossolúveis Farmacologia –Localização na parede intestinal –Circulação êntero-hepática –Mínima exposição sistêmica Experiência clínica e papel no manejo –Monoterapia –Combinação

24 Ezetimiba e LDL-C Plasmático: Dose-Resposta EPM= erro-padrão da média + p<0,01 vs. placebo. Alteração % média no LDL-C Tempo (semanas) 5 –5 –10 –15 –20 Período basal Endpoint (±EPM) 0 12 Ezetimiba 0,25 mg (n=47) Ezetimiba 1 mg (n=49) Ezetimiba 5 mg (n=49) Ezetimiba 10 mg (n=46) Placebo (n=52) Bays HE et al Clin Ther 2001;23:

25 Risco de DAC de acordo com os níveis de HDL Prospective Cardiovascular Münster Study < 3535–55> 55 Incidência por 1000 (em 6 anos) HDL-C (mg/dL) Assmann G, ed. Lipid Metabolism Disorders and Coronary Heart Disease. Munich: MMV Medizin Verlag, eventos em 4,407 homens (entre anos)

26 Incidência de DAC de Acordo com os Níveis de HDL em Diversos Trials 95% confidence intervals (CIs) for adjusted proportional hazards regression coefficients. FHS = Framingham Heart Study; LRCF = Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-up Study; CPPT = Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial; MRFIT = Multiple Risk Factor Intervention Trial Gordon DJ et al. Circulation 1989;79:8–15 % de redução de risco para cada incremento de 1 mg/dL no HDL FHS LRCFCPPTMRFIT FHS LRCF Incidência de DAC Homens Mulheres

27 Funções Potencialmente Anti- Aterogênicas da HDL Promoção do efluxo de colesterol (transposte reverso) Propriedades anti-oxidantes Propriedades anti-trombóticas Propriedades Anti-inflammatórias Barter P. The Future Forum Conference

28 Efeitos de Drogas nos Níveis de HDL Ácido Nicotínico 15–35% Fibratos 10–15% Estatinas 5–10% Ezetimibe 0–5% Belalcazar LM et al. Progress in Cardiovascular Disease 1998;41:

29 Hepatócito Circulação A niacina diminui a remoção do HDL - VLDL sérico resulta em redução da lipólise a LDL-C LDL VLDL Secreção de VLDL Apo B Mobilização de AGL Síntese de TG VLDL LDL HDL Ácido Nicotínico: Mecanismo de Ação

30 ÁCIDO NICOTÍNICO Liberação Rápida Liberação Prolongada Liberação Intermediária Oxidação Conjugação 50% cada via FLUSHING HEPATOXICIDADE Ácido Nicotínico: Metabolismo

31 Eficácia da Niacina de liberação Intermediária Alteração dos valores basais 2500 mg3000 mg Goldberg A et al. Am J Cardiol 2000;85: mg1500 mg1000 mg500mg HDL-c LDL-c Lp(a) TG –9% –14% –22% –21% –17% 29.5% 30% 26% 22% 15% 10% –28% –35% –44% –39% –11% –5% –26% –3% –12% –30% –24% –17%

32 Expert Panel. Circulation 2002;106: Entre os agentes modificadores dos lipídios, o ácido nicotínico parece ser o mais eficaz para alterar favoravelmente todas as anormalidades lipoproteicas associadas à dislipidemia aterogênica. Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol Relatório do Painel III – Tratamento de Adultos O OH N O QUE DIZEM AS SOCIEDADES?

33 Ácido nicotínico não é apenas o agente mais potente em aumentar o HDL-C, mas também é efetivo em reduzir componentes lipídicos aterogênicos-chave como: triglicérides, VLDL-C, LDL-C e lipoproteína (a). O ácido nicotínico torna-se estratégico na dislipidemia aterogência da Síndrome Metabólica e do Diabetes Tipo 2, seja em monoterapia ou em associação a estatina. Position Paper – European Consensus Panel on HDL-C Cur Med Res Opin 2004; 20(8): O QUE DIZEM AS SOCIEDADES?

34 Um dos agentes de escolha para combinação com estatina é o ácido nicotínico por existirem evidências de redução no risco cardiovascular com seu uso, tanto em monoterapia quanto em terapia combinada. ´´Ácido nicotínico não promove elevação significativa de HbA1c. Consensus statement from American Diabetes Association e American College of Cardiology Foundation Diabetes Care 2008;31: O QUE DIZEM AS SOCIEDADES?

35 Niacina e proteção cardiovascular Estudo Coronary Drug Project (CDP) 1,2 Stockholm Ischaemic Heart Disease study (IHD) 3 Tratamento(s) Ácido nicotínico Ácido nicotínico + clofibrato Dur. 5 anos 15 anos 5 anos Resultados IM não fatal 27% Derrame/TIA 24% Mortalidade total 11% Mortalidade total 26% 1. CDP Research Group. JAMA 1975;231: Canner PL et al for the CDP Research Group. J Am Coll Cardiol 1986;8: Carlson LA & Rosenhamer G. Acta Med Scand 1988;223:405-18

36 Niacina e proteção cardiovascular: regressão das lesões ateroscleróticas Dur. 2-4 anos 2-5 anos 2 anos 3 anos Estudo CLAS 1,2 FATS 3 UCSF- SCOR 4 HATS 5 Tratamento(s) Ácido nicotínico + colestipol vs. placebo Ácido nicotinico + colestipol ou lovastatina + colestipol vs. controle Nicotinic acid + colestipol lovastatin + colestipol vs. cuidados usuais Ácido nicotínico + sinvastatina ± vitaminas antioxidantes vs. placebo Resultados Não-progressão: 52% drogas vs. 15% placebo Regressão: 15% drogas Não-progressão: 39% ácido nicotínico/colestipol 32% lovastatina/colestipol Regressão: 33% droga vs. 13% cuidados usuais Regressão vs. progressão: -0.4% ácido nicotínico + sinvastatina vs. +3.9% placebo 1. Blankenhorn DH et al. JAMA 1987;19;257: ; 2. Cashin-Hemphill L et al. JAMA 1990;264:3013-7; 3. Brown G et al. NEJM 1990;323: ; 4. Kane JP et al. JAMA 1990;264: ; 5. Brown BG et al NEJM 2001;345:

37 FIBRATOS - síntese hepática de VLDL, lipólise de VLDL e a remoção de seus remanescentes por atividade da LLP - TG e VLDL (até 60%), CT e LDL (até 20%) e HDL (até 20%) - Escolha nas hipertrigliceridemias e nas hiperlipidemias mistas quando TG muito elevados - EC: sintomas TGI, tontura, cefaléia, insônia, colestase, da libido, mialgia e miosite, de TGO, TGP, CK e creatinina

38 CHD Prevention Trials with Fibrates in Diabetic Subjects: Subgroup Analyses Primary Prevention Helsinki Heart Study Secondary Prevention VA-HIT Baseline LDL-C, mg/dl (mmol/L) No. LDL-C Lowering Adapted from Koskinen P et al. Diabetes Care 1992;15: ; Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341: Drug Dose Study CHD Reduction Gemfibrozil (1200 mg/d) (5.2) 112 (2.9) 68% NS 24% p=0.05 6% –

39 Fenofibrate (200 mg dia) n=4895 Fenofibrate (200 mg dia) n=4895 Endpoints: Primario – Morte CV e IAM não-fatal após 5 anos Secondary – Composite of total CV events, CV mortality, total mortality, stroke, coronary revascularization and all revascularization at 5 year follow-up Endpoints: Primario – Morte CV e IAM não-fatal após 5 anos Secondary – Composite of total CV events, CV mortality, total mortality, stroke, coronary revascularization and all revascularization at 5 year follow-up FIELD Placebo N=4900 Placebo N= pacientes, Idade anos, diabetes tipo 2 diagnosticado após os 35 anos, sem indicação clara de terapia com hipolipemiante no baseline (Colesterol Total mg/dL, + Colesterol Total/HDL 4.0 ou Triglicéries >88.6 mg/dL FIELD study investigators. Lancet. 2005;366:1849–1861.

40 FIELD: Desfecho Primário O desfecho primário O desfecho primário não foi diferente entre não foi diferente entre o grupo tratado com o grupo tratado com fenofibrato e o grupo placebo Morte CV e IAM não fatal após 5 anos (% em cada grupo) p=0.16 FIELD study investigators. Lancet. 2005;366:1849–1861.

41 FIELD: Secondary Endpoint O Percentual de revascularização Coronária e todas as revascularizações foi significativamente menor no grupo fenofibrato no grupo fenofibrato Componentes Individuais de Endpoint Secundário P=0.003 P=0.001 FIELD study investigators. Lancet. 2005;366:1849–1861.

42 Associar para atingir as metas !!

43 % redução do LDL-C 0 –6% Estatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg –6% Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11–E16. Porque os pacientes que aderem ao tratamento não atingem as metas ?

44 Estatina + Fibrato O risco de miopatia e rabdomiólise é potencializado nas seguintes situações: - Altas doses de estatinas - Insuficiência Renal (Cr > 2.0) - Medicações Concomitantes: Itraconazol, Ketoconazol Ciclosporina A Eritromicina - Idade > 70 anos Preferir fenofibrato

45 Passos para minimizar os efeitos da interação Estatinas + Fibratos Monoterapia com estatinas para metas de colesterol não- HDL Uso de niacina ou ezetemiba ao invés de fibratos Manter doses baixas de estatinas e fibratos Dose de fibrato pela manhã e de estatina à noite Evitar (ou usar com cautela) a combinação em pacientes com insuficiêncai renal Assegurar que não existam outras interações Ensinar o paciente a reconhecer sintomas musculares Descontinuar o tratamento se sintomas musculares e CK 10 x acima do limite superior da normalidade

46 499 homens e mulheres com diabetes, sem doença arterial coronariana (DAC) 40 anos de idade PAS>130, LDL>100 Metas convencionais LDL-C <100; PAS <130 Col não-HDL <130 N=247 Metas agressivas LDL-C <70; PAS <115 Col não-HDL-C <100 N=252 Avaliação com ECO carotídeo e cardíaco no período basal, aos 18 meses e após 3 anos de intervenção Desfecho primárioalteração na EIMc SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) (JAMA 2008;299: )

47 Métodos Participantes nos dois grupos avaliados a cada 3 meses Algoritmo para os lípides: –Todos os pacientes receberam sinvastatina e quando a meta de LDL-C não fosse alcançada, a ezetimiba foi adicionada (o que ocorreu em 1/3 dos pacientes do grupo agressivo); –Para o colesterol HDL foi associado fenofibrato ou niacina a fim de se atingir as metas.

48 Alterações Médias nos Lípides mg/dL

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50 ARBITER mg/dL40 mg/dL88 mg/dL Baseline T GH D L -CL D L -C Estudo duplo-cego. Avaliar a variação da espessura íntima-média de carótida (EIMC) através de USG em 167 pacientes. Pacientes com DAC estabelecida com LDL abaixo de 100mg/dl (diabetes mellitus 28% & síndrome metabólica 50%). Randomizados para NLI 1 g/d ou placebo (ambos os grupos com uso de estatina). 12 meses de follow-up. Taylor AJ et al. Circulation 2004;110:3512-7

51 Adapted with permission from Taylor AJ et al. Circulation 2004;110: ARBITER 2

52 Mechanisms Contributing to Arterial Disease in Type 2 Diabetes Adapted from Libby et al. Circulation. 2002;106:

53 Glicemia capilar pré-prandial 70 – 110 Glicemia capilar pós-prandial 2h 140 Hba1c < % Colesterol total 200 HDL 50 LDL 100 ou 70 Triglicérides 150 IMC 18.5 a 25 Pressão arterial 130 X 80 Conclusão – Metas para diminuir o RCV


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