Camila Freitas Pereira Orientadora: Mariangela Sampaio

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1 Camila Freitas Pereira Orientadora: Mariangela Sampaio
Monografia apresentada ao Supervisor do Programa de Residência Médica da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal, como requisito parcial para obtenção do título de especialista em Pediatria Relato de Treze Casos Pediátricos de Baixa Estatura Idiopática Em Tratamento com Hormônio de Crescimento 3/11/2009 Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF Camila Freitas Pereira Orientadora: Mariangela Sampaio

2 Causas da Baixa Estatura
Alterações primárias do crescimento Osteocondrodisplasias Alterações cromossômicas Restrição do crescimento intra-uterino (RCIU) Alterações secundárias do crescimento Desnutrição Psicossocial Doenças crônicas Gastrointestinais Renais Cardíacas Respiratórias Hematológicas Metabólicas Endócrinas Baixa Estatura Idiopática Williams, 11th Edition

3 Baixa Estatura Idiopática
Definição Epidemiologia % das crianças com BE Mais encontrada em meninos que em meninas Procura por auxílio médico depende da classe social Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008 Savage MO, Nature Clin Pract 2009:5(3):148-9

4 Baixa Estatura Idiopática
Subclassificação Baixa Estatura Familiar Baixa Estatura Não-Familiar Retardo Constitucional do Crescimento e Puberdade Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008 Longui CA, Arq Bras Endocrinol Metab 2008: 52(5):750-6

5 Baixa Estatura Idiopática
Subclassificação Hormônio de crescimento (GH): secreção, sensibilidade, combinações de fatores genéticos que alteram diretamente a biologia da placa de crescimento Fator de Crescimento (IGF-1): deficiências primária, secundária, resistência Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008 Longui CA, Arq Bras Endocrinol Metab 2008: 52(5):750-6

6 Base Molecular Deficiência primária do IGF-1
Doenças moleculares Doenças adquiridas Deficiência secundária do IGF-1 Disfunções hipotalâmicas, hipofisárias, deleção do gene do GH ou mutações inativadoras do gene do GH 25 % dos pacientes com BEI apresentam deficiência primária de IGF-1 Rosenfeld, JCEM, 2004 GH & IGF Res, 2005

7 Diagnóstico História clínica Dados sobre gestação Início da puberdade
Doenças, traumas, operações Uso de medicações Alimentação História familiar Estatura do pais, puberdade dos pais Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008

8 Diagnóstico Exame físico Antropometria Estadiamento puberal
Dismorfismos Reflexos Pressão Arterial Gordura abdominal Distensão abdominal Sinais de negligência Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008

9 Diagnóstico Laboratório Doença celíaca Síndrome de Turner
Hipotireoidismo Síndrome de Cushing Deficiência/resistência ao GH Anemia Doença inflamatória crônica Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008

10 Diagnóstico Laboratório Hemograma VHS Função hepática e renal
Metabolismo ósseo Urina TSH, T4 livre IGF-1 IGFBP3 (menores de 3 anos) Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008

11 Diagnóstico Laboratório GH
Testes: insulina, clonidina, arginina, L-dopa e propanolol, de exercício Não há consenso na utilização de “priming” Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008

12 Diagnóstico Testes genéticos Cariótipo SHOX
2,5% das crianças com BEI apresenta mutação ou deleção heterozigótica do SHOX Alteração do SHOX é recente indicação de terapia com GH Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008 Cohen P., J Clin Endocrinol Metab, 2008

13 Avaliação por Imagem Idade óssea Ressonância Nuclear Magnética
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008

14 Consequências Psicossociais
BE pode ser fator de risco para imaturidade social, infantilização e baixa auto-estima Difícil avaliação e variabilidade de achados nos estudos Recomenda-se avaliar os 3 níveis Exposição a estressores Adaptação aos estressores Desenvolvimento de patologia Wit J. M. Hormone and IGF Research 18(2008) Cohen P., J Clin Endocrinol Metab, 2008

15 Tratamento Análago de GnRH Inibidores da aromatase
Esteróides anabolizantes IGF-1 Aconselhamento psicológico Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008

16 Tratamento GH IRC, Síndromes de Turner e Prader-Willi, PIG, deficiência de GH BEI Dose: 0,05-0,066mg/kg/dia, 7 dias por semana Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008 Hintz R. L., GH & IGF Res, 2005

17 Tratamento GH Resposta no 1 ano de tratamento
Velocidade absoluta (cm/ano): 1DP Velocidade expressa pela média do DP Delta SDS: 0.3 a 0.5 SD Bakker B. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 (2): Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008

18 Resposta do crescimento após 1 ano de tratamento com GH, em doses diárias, expressa em velocidade de crescimento (ordenada) e idade ao início do tratamento (abscissa) em meninas (E) e meninos (F) pré-púberes. Height velocity Targets from the National Cooperative Growth Study for the First-Year Growth Hormone Responses in Short Children.pag

19 Tratamento GH Resultados Idade, estágio puberal, grau de BE
Ganho de 3,5 a 7,5 cm com tratamento por 4 a 7 anos Respostas variáveis Melhor resposta: mais jovens mais pesadas maiores doses menor estatura em relação à estatura alvo no início do tratamento Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008

20 Acompanhamento Exame físico Idade óssea IGF-1 T4 livre e TSH
Glicemia e insulina séricas Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008

21 GH Possíveis efeitos colaterais Deslizamento de cabeça de fêmur 0,04%
Alteração do metabolismo da glicose 0,07% Cefaléia Alterações visuais Náusea, vômito Edema Artralgia, mialgia Parestesia Produção de anticorpos Hipotireoidismo Reações locais Wit J. M. Hormone and IGF Research, 2008 Bryant J., The Cochrane Library, 2009

22 GH Custo U$ 40/ mg de GH U$ 27,200 a U$ 54,400 por cm de estatura ganho No Brasil, R$ 1.100,00/kg/ano de tratamento Freemark M. EditorialJ Clin. Endocrinol. Metab. 2004

23 GH Aspectos éticos Interesse da criança
Riscos, benefícios, custo, terapias alternativas Objetivos do tratamento: alcançar estatura adulta normal e estatura normal durante a infância Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008 Cohen P., J Clin Endocrinol Metab, 2008

24 Objetivos Definir e classificar BE
Avaliar uso de GH em pacientes com BEI Revisão da literatura sobre BEI Avaliar: velocidade de crescimento no primeiro ano de tratamento com GH, estatura inicial e após 1 ano de tratamento, IMC no início do tratamento, peso ao nascer, estatura-alvo familiar dos pacientes

25 Pacientes e Métodos www.pubmed.com
Pacientes são de clínica privada, fazem parte de estudo mulitcêntrico internacional, que reúne 13 pesquisadores brasileiros. O estudo e investigadores foram aprovados pelo Comitê de Ética da Santa Casa de Misericódia de São Paulo. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido

26 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Prezados Pais ( ou representantes legais), Com o objetivo de aumentar o conhecimento médico sobre o tratamento da deficiência de crescimento em crianças, vários bancos de dados foram desenvovidos para armazenar e analisar essa informalções. O KIGS é um banco de dados internacionalmente existe há 18 anos e á aberto a crianças com deficiência de crescimento que receberam prescrição com Genotropin®, o hormônio de crescimento produzido por laboratórios Pfizer. Os pacientes são acompanhados, sempre que possível, até a altura final na idade adulta. Esse banco de dados é mantido pela Pfizer, na Suécia, e mais de 2000 médicos em mais de 40 países estão envolvidos na construção deste banco de dados. Não há nenhum custo para o paciente e nenhuma indenização é dada aos pacientes durante a coleta desses dados. Dados do prontuário médico sobre o crescimento da criança, doenças e outros tratamentos durante o período de tratamento com Genotropin® são passados para formulários especiais, pelo próprio médico da criança ou por seu auxiliar. Esses formulários são enviados à central do KIGS. Cada formulário contém um código, ao invés do nome da criança, e os dados colhidos estão vinculados apenas a esse código. Assim, o nome da criança nunca é mencionado nesses formulários, garantindo desta forma, a total confidencialidade das informações relativas à criança. Caso necessário, os dados também podem ser avaliados por representantes das Autoridades de Saúde, Conselho de Revisão Intitucional, Comitês de Ética e Pesquisa ou pela Pfizer em conjunto com os monitores e o próprio médico. Os principais dados coletados são sobre a eficiência e a segurança do tratamento com o Genotropin® e os resultados das análises realizadas com esses dados são publicados uma ou mais vezes por ano. Os resultados nunca estarão ligados à identidade do paciente. Relatórios a respeito da evolução do crescimento de cada criança participante do KIGS são enviados ao médico da criança toda vez que novos dados do paciente são registrados na base de dados. Em pacientes do sexo feminino, a ocorrência de gravidez durante a participação no KIGS, deve ser prontamente informada ao médico envolvido no KIGS. A participação no KIGS é voluntária, O tratamento médico não é influenciado pela decisão de participar. Uma criança participante no KIGS sempre tem o direito de solicitar os dados relativos a ela que tenham sido registrados no banco de dados no KIGS, a qualquer momento, sem prejuízo a continuidade de seu tratameno. Se você tiver qualquer dúvida a respeito do KIGS, o Dr ficará à sua disposição para reponder, através do telefone-fax ou Portanto, após ler as explicações acima e retiradas as dúvidas que porventura ainda permaneceram, assine o termo abaixo descrito: “Eu concordo em permitir que o paciente (criança) participe do KIGS. Eu entendo que a participação neste banco de dados internacional é voluntária e que eu tenho o direito de retirar a criança do mesmo a qualquer momento. Eu li as informações sobre o KIGS e todas as minhas dúvidas foram respondidas. Eu concordo quie os dados para este banco de dados internacional, sem mencionar o nome da criança, podem ser enviados para avaliação, armazenamento e processamento eletrônico. Entendo quje receberei uma cópia deste formulário de consentimento, o qual eu assinei e das informações dos consentimento livre e esclarecido. Eu fui informado a respeito e permito que os registros da criança sejam também avaliados pelos representantes da Pfizer para fins de monitorização e auditoria, bem como pelas Autoridades de Saúde-Regulatórias” Nome: Pai ou respresentante legal Assinatura: Data: Pai ou representante legal Declaração do administrados do Termo de consentimento Livre e Esclarecido “Confirmo que o paciente e seu pai, mãe ou representante legal foram informados sobre a natureza, o significado e as consequências deste banco de dados. As informações para os pais e o paciente foram discutidas e entregues com o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido”. Nome: (Administrador do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido) Assinatura: Data:

27 Pacientes e Métodos Inclusão: diagnóstico de BEI e uso de GH há, no mínimo, 1 ano Exclusão: pacientes que não se enquadram no diagnóstico de BEI e/ou que fazem uso de GH por menos que 1 ano

28 Pacientes incluídos no estudo
Peso no Estatura - Idade no início Peso no início Estatura no início Estatura ao SDS da SDS da Crianças Sexo nascimento alvo familiar do tratamento do tratamento do tratamento final do 1º ano estatura estatura ao (g) (cm) (anos) (kg) (cm) (cm) inicial final do 1º ano 1 masculino 2.800 164,0 9,2 20,9 119,0 123,0 -2,29 -2,37 2 feminino 3.000 149,5 9,5 25,3 122,5 130,5 -1,83 -1,45 3 feminino 2.850 156,3 14,3 36,3 148,0 152,0 -1,98 -1,63 4 masculino 2.300 162,5 8,2 18,5 112,5 122,5 -2,57 -1,76 5 masculino 3.430 170,5 5,9 17,7 105,0 113,5 -1,74 -1,08 6 masculino 2.920 163,5 7,9 22,2 119,5 128,5 -1,05 -0,33 7 masculino 3.100 179,0 8,6 20,5 122,0 130,0 -1,23 -0,68 8 masculino - - 12,6 32,0 138,5 147,0 -1,62 -1,22 9 feminino 3.530 160,0 12,5 32,5 138,2 147,0 -1,95 -1,61 10 masculino 1.900 172,5 6,3 21,5 106,5 115,5 -1,88 -1,35 11 masculino 2.850 163,5 8,8 21,8 120,0 127,5 -1,75 -1,26 12 masculino 3.100 177,0 15,2 39,5 154,5 161,0 -1,82 -1,72 13 masculino 3.335 168,0 9,7 21,6 125,0 132,5 -1,67 -1,11

29 Distribuição por gênero
feminino 23% masculino 77%

30 Idade no início do tratamento
5 4 4 3 3 número de crianças 2 2 2 2 1 5 - 7 7 - 9 9 - 11 11 - 13 13 - 16 idade (anos)

31 Média de crescimento no 1º ano (cm/ano)
8,0 7,85 7,8 7,64 7,6 7,4 crescimento (cm) 7,2 6,93 7,0 6,8 6,6 6,4 meninas todos meninos

32 Estatura em desvio-padrão no início e no final do 1º ano de tratamento
desvio inicial desvio final 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 desvio-padrão -2,0 meninas meninos -2,5 -3,0 3 9 2 4 1 10 12 11 5 13 8 7 6 crianças

33 Estatura absoluta no início e no final do 1º ano de tratamento
estatura inicial meninos estatura inicial meninas ganho 170 160 150 140 130 120 cm 110 100 90 80 70 60 5 10 4 1 6 11 7 2 13 9 8 3 12 crianças

34 Estatura absoluta inicial dos pacientes do sexo masculino nos percentis estatura x idade
195 97 185 95 90 75 175 50 25 165 10 5 3 155 145 estatura (cm) 135 125 115 105 95 85 75 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 idade (anos) Fonte: CDC

35 Estatura absoluta inicial dos pacientes do sexo feminino nos percentis estatura x idade
180 97 95 170 90 75 160 50 25 10 150 5 3 140 130 estatura (cm) 120 110 100 90 80 70 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 idade (anos) Fonte: CDC

36 IMC dos pacientes masculinos no início do tratamento
33 97 32 31 95 30 29 90 28 27 85 26 75 25 24 IMC 23 50 22 21 25 20 10 19 5 3 18 17 16 15 14 13 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 idade (anos) Fonte: CDC

37 IMC dos pacientes do sexo feminino no início do tratamento nos percentis IMC x idade
36 35 97 34 33 32 95 31 30 29 28 90 27 26 85 25 IMC 24 75 23 22 50 21 20 25 19 10 18 5 17 3 16 15 14 13 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 idade (anos) Fonte: CDC

38 Velocidade de crescimento no 1º ano de tratamento x IMC no início do tratamento
meninos meninas 19 18 17 IMC 16 15 14 13 3 4 5 6 7 8 9 10 velocidade de crescimento (cm/ano)

39 Distribuição do peso ao nascer*
6 5 5 4 4 Número de crianças 3 2 1 1 1 1 1,5 a 2,0 2,0 a 2,5 2,5 a 3,0 3,0 a 3,5 3,5 a 4,0 peso (kg) * Foram considerados 12 dos 13 pacientes do estudo.

40 Peso médio ao nascer * 3.150 3.127 3.100 3.050 3.000 2.950 2.926 peso (g) 2.900 2.860 2.850 2.800 2.750 2.700 meninos todos meninas * Foram considerados 12 dos 13 pacientes do estudo.

41 Distribuição da estatura-alvo familiar*
7 6 6 5 4 4 Número de crianças 3 2 1 1 1 até 150 150 a 160 160 a 170 170 a 180 estatura (cm) * Foram considerados 12 dos 13 pacientes do estudo.

42 Estatura-alvo familiar média*
168,9 170 165,5 165 160 estatura (cm) 155,3 155 150 145 meninas todos meninos * Foram considerados 12 dos 13 pacientes do estudo.

43 Conclusão BE apresenta várias etiologias
Pacientes com BEI formam grupo heterogênio e são a maioria das crianças com BE Tratamento é eficaz, longo e de alto custo

44 Conclusão Decisão terapêutica deve levar em consideração os aspectos: éticos, psicossociais, financeiros; critérios clínicos e laboratoriais Base molecular da BEI constitui campo promissor e um dos grandes desafios nessa área da medicina capaz de proporcionar melhor manejo dos pacientes com BEI

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