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III Workshop Perspectivas Atuais e Futuras de Estudos de Medicamentos Genéricos e Similares 07 E 08 DE JUNHO DE 2010 – SÃO PAULO-SP.

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1 III Workshop Perspectivas Atuais e Futuras de Estudos de Medicamentos Genéricos e Similares 07 E 08 DE JUNHO DE 2010 – SÃO PAULO-SP

2 REQBIO DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE TESTE DE DISSOLUÇÃO NO ÂMBITO DOS CENTROS DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA – SUGESTÃO DE UM PROTOCOLO PROFª DRª CLARICE MADALENA BUENO ROLIM

3 INTRODUÇÃO IMPORTÂNCIA DO TESTE DE DISSOLUÇÃO Pesquisa e desenvolvimento Produção Controle de qualidade

4 PESQUISA E DESENVOLVIMENTO PESQUISA E DESENVOLVIMENTO Desenvolvimento e avaliação de novas formulações Avaliação da estabilidade Correlação in-vivo/in-vitro Registro

5 PRODUÇÃO/ CONTROLE DE QUALIDADE Especificação do produto Detecção de desvios de produção Uniformidade intra lote e reprodutibilidade inter lote Qualidade na formulação  tempo e armazenamento (estabilidade) Avaliar modificação no processo de produção Auxilia na decisão sobre estudos de bioequivalência

6 Um bom domínio sobre os pontos críticos/variáveis/operacionalização de um estudo de dissolução é importantíssimo para quem atua em CQ, desenvolvimento, registro, pesquisa. DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE MÉTODOS DE DISSOLUÇÃO

7  Capacidade de umectação da partícula sólida;  Propriedades físico-químicas do fármaco a ser dissolvido;  Propriedades físico-químicas do meio de dissolução;  Condições mecânicas que vão interferir na interação sólido-líquido. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO

8 DOCUMENTOS REGULATÓRIOS USP - The Dissolution Procedure: Development and Validation FDA – Guidance (http://www.fda.gov/cder/guidance.htm )http://www.fda.gov/cder/guidance.htm EMEA/CHMP/ICH/2008 ICH Topic Q4B Annex 7- Dissolution Test - General Chapter BRASIL - RE Nº 310 (2004) – Guia para realização do estudo e elaboração do relatório de equivalência farmacêutica e perfil de dissolução;

9 SELEÇÃO DAS CONDIÇÕES DO TESTE DE DISSOLUÇÃO SELEÇÃO DO APARATO Volume e meio de dissolução CONDIÇÕES DE TESTE Velocidade de agitação Especificações Tempo de amostragem Perfis de dissolução

10  Discriminativo  Exato  Fácil transferência  Refletir mudanças na formulação  Mudanças no processo de fabricação TESTE DE DEDISSOLUÇÃO  Garantir a estabilidade do produto

11 A validação do filtro (0,45 -0,70 µm) deve ser realizado com :  Solução padrão a 100% filtrada comparada com solução padrão não filtrada;  Solução amostra (dissolvida na cuba ou bequer) filtrada comparada com solução centrifugada  Resultados próximos a das soluções não filtradas (±2% ) AVALIAÇÃO DA INFLUÊNCIA DO FILTRO

12 VALIDAÇÃO DE MÉTODOS DE DISSOLUÇÃO The Dissolution Procedure: Development and Validation USP

13 ParâmetroCategoria I Categoria II Categoria III Categoria IV QuantitativoEnsaio limite EspecificidadeSim * LinearidadeSim Não* IntervaloSim **Não Precisão RepetibilidadeSim NãoSimNão Intermediária** Não**Não Limite de detecçãoNão Sim*Não Limite de quantificaçãoNãoSimNão* ExatidãoSim **Não RobustezSim Não Ensaios necessários para a validação do método analítico, segundo sua finalidade:. * pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico. ** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da Precisão Intermediária

14 VALIDAÇÃO Precisão Exatidão/recuperação Especificidade Linearidade Estabilidade das soluções EspecificidadeLinearidadeExatidão/recuperaçãoPrecisão (Workshop 2004)

15 ESPECIFICIDADE  Interferência de excipientes  Interferência âncora  Interferência de revestimentos, pigmentos  Para FF liberação modificada – uma versão placebo da forma farmacêutica final pode ser mais adequada a utilização de misturas. Mesmo mecanismo de liberação que o produto

16 Especificidade Três amostras de placebo – todos os excipientes incluindo revestimento (equivalente a maior e menor dose) Transferir para cuba contendo o meio de dissolução a 37°C Velocidade de 150 rpm por 30 a 60 min Comparação com solução padrão 100% da dose Interferência não poderá exceder 2%

17 Interferência excede 2% alternativo Método alternativo Usar espectrofotometria com segunda derivada DOSEAMENTO POR HPLC Presença de picos junto com o fármaco TR muito próximos (contamine a solução do placebo com o fármaco) Correr cromatograma com branco (meio de dissolução...) Cromatogramas: meio dissolução; sol.placebo filtrada, sol. padrão, amostra de dissolução filtrada

18 Exemplo - validação - teste de dissolução Fármaco modelo : cápsula 150 mg Validação em 3 Meios: a) ácido clorídrico 0,1 M b) tampão fosfato pH 6,8 c) Água - Aparato 1 (cesta) - Rotação: 75 rpm - Temperatura: 37 ºC - Volume do meio: 900 ml - Tempo: 45 minutos

19 Amostras Concentração teórica (  g/mL) Absorvância% dissolvida Padrão163,000,353- Amostra166,670,35397,88 Amostra + placebo166,670,36099,83 Amostras Concentração teórica (  g/mL) Absorvância% dissolvida Padrão167,000,348- Amostra166,670,27578,86 Amostra + placebo166,670,26876,86 Amostras Concentração teórica (  g/mL) Absorvância% dissolvida Padrão160,000,344- Amostra166,670,31788,11 Amostra + placebo166,670,31186,44 ESPECIFICIDADE Avaliada através dos resultados obtidos na comparação de amostras contaminadas com excipiente e amostras não contaminadas Tabela 1 – Resultados da especificidade do método de dissolução em HCl 0,1 M Tabela 2 – Resultados da especificidade do método de dissolução de em tampão pH 6,8 Tabela 3 – Resultados da especificidade do método de dissolução em água Exemplo:

20 Os valores de Desvio Padrão Relativo (DPR) encontrados na especificidade foram de 1,39% (HCL) 1,82% (tampão pH 6,8) 1,35% (água) Os dados obtidos demonstram que o teste não é afetado pela presença dos excipientes, uma vez que não houve interferência nos resultados com a adição do placebo Conclusão

21  Estabelecida utilizado 5 soluções padrão do fármaco ( 5% solvente orgânico )  de -20% da dose menor até +20% da dose maior (R E 899)  Calculada pela regressão linear de quadrados mínimos LINEARIDADE

22 Vol. da Solução Estoque (mL) Volume final (mL) Concentração (µg/mL) HCl 0,1M TampãoÁgua 1,101088,0088,8889,88 1, ,00113,12119,84 1, ,00137,36145,52 2, ,00161,60171,2 2, ,00177,76188,32 Preparo das soluções das curvas de calibração da dissolução nos 3 meios Exemplo:

23 HCl 0,1 M Tampão pH 6,8 Água Conclusão: Os resultados obtidos atendem os critérios de aceitação para os 3 meios (Brasil, 2003 r= 0,99 USP, 32 r²= 0,98) Exemplo:

24  REPETIBILIDADE  PRECISÃO INTERMEDIÁRIA Determinada na faixa de dosagem do fármaco Efeito de eventos aleatórios Diferentes dias, analistas, equipamentos PRECISÃO

25 PRECISÃO A precisão foi avaliada por testes de Repetibilidade e Precisão intermediária Resultados da repetibilidade da dissolução em HCl 0,1 M Repetibilidade ConcentraçãoResultado Amostraµg/mLAbs%mg/cápsula 100% 1166,670,35897,91146, ,670,36599,83149, ,670,36399,28148, ,670,36299,01148, ,670,367100,37150, ,670,35998,19147,28 Média99,10148,65 DPR0,95 Exemplo:

26 Repetibilidade ConcentraçãoResultado Amostraµg/mLAbsorvâ ncia %mg/cápsula 100% 1166,670,25676,03114, ,670,25074,25111, ,670,27882,57123, ,670,28283,76125, ,670,25876,63114, ,670,26378,11117,17 Média78,56117,84 DPR 4,83 Resultados da repetibilidade da dissolução em Tampão pH 6,8 PRECISÃO Exemplo:

27 PRECISÃO Resultados da repetibilidade da dissolução em Água Repetibilidade ConcentraçãoResultado Amostraµg/mLAbs%mg/cápsula 100% 1166,670,24074,41111, ,670,26582,16123, ,670,24074,41111, ,670,25378,44117, ,670,23974,10111, ,670,26381,54122,30 Média77,51116,26 DPR 4,81 Exemplo:

28 Os valores de Desvio Padrão Relativo (DPR) encontrados foram : 0,95% (HCL 0,1M) 4,83% (Tampão pH 6,8) 4,81% (água) RE nº 899, o DPR deve ser inferior a 5%. O método proposto apresenta repetibilidade nos 3 meios Conclusão

29 Resultados da Precisão intermediária da dissolução em HCl 0,1 M Exemplo: Foram preparadas e analisadas 6 amostras, conforme descrito no procedimento analítico em dia diferente das amostras analisadas na repetibilidade Precisão intermediária ConcentraçãoResultado Amostraµg/mLAbs%mg/cápsula 100% 1166,670,34593,82140, ,670,36599,26148, ,670,36097,90146, ,670,373101,44152, ,670,35095,18142, ,670,36699,53149,30 Média97,86146,78 DPR2,93

30 Resultados da Precisão intermediária da dissolução em tampão pH 6,8 Exemplo: Foram preparadas e analisadas 6 amostras, conforme descrito no procedimento analítico em dia diferente das amostras analisadas na repetibilidade Precisão intermediária ConcentraçãoResultado Amostraµg/mLAbs%mg/cápsula 100% 1166,670,27881,11121, ,670,27179,07118, ,670,31692,20138, ,670,29184,90127, ,670,27379,65119, ,670,28282,28123,42 Média83,20124,80 DPR5,86

31 Resultados da Precisão intermediária da dissolução em água Exemplo: Foram preparadas e analisadas 6 amostras, conforme descrito no procedimento analítico em dia diferente das amostras analisadas na repetibilidade Precisão intermediária ConcentraçãoResultado Amostraµg/mLAbs%mg/cápsula 100% 1166,670,25578,11117, ,670,28186,07129, ,670,26280,25120, ,670,27082,70124, ,670,24976,27114, ,670,24875,96113,95 Média79,90119,84 DPR4,94

32 Comparação entre os dois dias de análise Precisão intermediária HCLTAMPÃOÁGUA DIA 1 99,10 %78,56 %77,51 % DIA 2 97,86 %83,20 %79,90 % MÉDIA 98,48 %80,88 %78,71 % DPR0,894,062,15

33 Os valores de Desvio Padrão Relativo (DPR) encontrados foram : 0,89% (HCL 0,1M) 4,06% (Tampão pH 6,8) 2,15% (água) RE nº 899, o DPR deve ser inferior a 5%. O método proposto apresenta precisão intermediária nos 3 meios Conclusão

34  Fármaco na forma pura a  20% da concentração mais baixa até  20% da concentração mais alta ( liberada durante o teste ) EXATIDÃO/recuperação  Mínimo três níveis de concentração em triplicata  Quantidade de placebo (excipientes) de cada nível de concentração deve ser a mesma da dose em análise

35 Exatidão/recuperação Testar a mistura de excipiente e fármaco nas condições especificadas (definidas no método) Baixa solubilidade (5% solvente orgânico na solução estoque), completar volume com meio de dissolução Transferir para cuba a solução estoque diluída; 95 a 105% das quantidades pesadas.

36 Exemplo: HCLCA (µg/ml)CM (µg/ml)CB (µg/ml) Quantidade adicionada 130,080,030,0 Quantidade recuperada 135,083,029,5 %de recuperação 103,8%103,7%98,3% Média de recuperação 101,95% Exatidão/recuperação

37 Exemplo: TampãoCA (µg/ml)CM (µg/ml)CB (µg/ml) Quantidade adicionada 130,080,030,0 Quantidade recuperada 131,079,031,0 %de recuperação 100,7%98,8%101,6% Média de recuperação 100,4% Exatidão/recuperação

38 Exemplo: ÁguaCA (µg/ml)CM (µg/ml)CB (µg/ml) Quantidade adicionada 130,080,030,0 Quantidade recuperada 135,083,029,5 %de recuperação 103,8%103,7%98,3% Média de recuperação 101,95% SQR??? API??? volume 900 ml ???? Exatidão/recuperação

39 RE Poderá ser dispensado nos casos em que a empresa apresentar o dossiê de desenvolvimento analítico, comprovando que o método proposto para análise é o mais adequado para o produto. nos casos em que o método de dissolução presente na(s) farmacopéia(s) não é adequado para o produto, desde que devidamente justificado. No caso da inexistência de método de dissolução farmacopéico, os perfis de dissolução devem ser realizados em, pelo menos, três meios de dissolução diferentes, dentro da faixa de pH fisiológico. Os três meios devem ser validados

40 Por que validar a dissolução em 3 meios? Por que fazê-lo em 12 cubas (6 seriam o suficiente? f1 e f2?) a análise não é simultânea... A precisão deve ser feita nas cubas? DPR de 5%? Teste de performance – qual é máximo de variação? Para permitir o uso de médias, os CV para os primeiros pontos (15 minutos, por exemplo) não devem exceder 20%. Para os demais pontos de 10% Como realizar a exatidão? Nas cubas? Exige o uso de quantidades muito grande de substância química de referência se o comprimido comercializado possuir uma grande quantidade de princípio ativo. Ex. 500 mg Deve ser realizada!!!??????????

41 Obrigada !!


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