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IRC Progressão HIPERTENSÃO ARTERIAL NA DOENÇA RENAL CRÔNICA (DRC) - DM Fortaleza, Março de 2009 Adriano Ammirati Prof. Sergio Draibe Universidade Federal.

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1 IRC Progressão HIPERTENSÃO ARTERIAL NA DOENÇA RENAL CRÔNICA (DRC) - DM Fortaleza, Março de 2009 Adriano Ammirati Prof. Sergio Draibe Universidade Federal de São Paulo Hipertensão

2 IRC Progressão Etiologia da DRC Diabete Melito Hipertensão Arterial Glomerulonefrites Crônicas Pielonefrites Crônicas Doenças Autoimunes Rins Policísticos; Alport Malformações Congênitas Anti-inflamatórios não esteróides Necrose Cortical Bilateral IRA Prolongada Hipertensão

3 IRC Progressão TODAS ESSAS DOENÇAS CURSAM COM HIPERTENSÃO ARTERIAL Hipertensão

4 IRC Progressão 1.Wolf-Maier K, et al. JAMA. 2003;289: Risk factor data for hypertension. WHO Collaborating Centre on Surveillance of Cardiovascular Disease Web site. Available at: HA = PAD  90/  95 ou PAS  140/  160 ou uso de anti-hipertensivo Prevalência mundial da hipertensão Prevalência (%) E.U.A 1 Egito 2 Japão 2 Itália 1 Suécia 1 Inglaterra 1 Espanha 1 Finlandia 1 Alemanha Taiwan 2 Canada 1 Coréia do Sul 2 Hipertensão

5 IRC Progressão V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão 2006 Prevalência da hipertensão: Brasil % Estudos populacionais para PA >140/90 mmHg Araraquara 1990 S. Paulo 1990 Piracicaba 1991 P.Alegre 1994 Cotia 1997 Catanduva ,9 22,3 32,7 26,0 44,0 31, ,4 Rio Grande do Sul 2004 Hipertensão

6 IRC Progressão Perfil Clínico-Laboratorial de Pacientes Renais Crônicos em Tratamento Conservador Marcelo Lemos; Alessandra Pedrosa et al n= 811 Hipertensão

7 IRC Progressão TOTALHOMENSMULHERES PACIENTES IDADE (anos) 59 ±15 60 ± ± 16 CL. CREAT (mL/min) 39 ± ± ± 21 Hipertensão

8 IRC Progressão < ≥ 90 Cl. Creat (mL/min) Hipertensão

9 IRC Progressão ETIOLOGIA TOTAL n:811 HOMENS n:494MULHERES n:317 DIABETE 220 (27,1%) 120 (24,3%) 100 (31,5%) NEFROP. HI PERTENSIVA 185 (22,8%) 121 (24,5%) 64 (20,2%) PREVALÊNCIAHIPERTENSÃO n (%) 740 (91,2%) 450 (91,1%) 290 (91,4%) Hipertensão

10 IRC Progressão  Pacientes com DM I: incidência de HAS : - 5% aos 10 anos - 33% aos 20 anos - 70% aos 40 anos % naqueles c/ microalbuminuria - 75 –85% nefropatia diabética  Pacientes com DM II - 39% tem HAS logo ao diagnóstico da DM - ½ tem HAS antes de microalbuminuria Epidemiologia da hipertensão na DM Hipertensão Epstein, Hypertension 1992 Mogensen Diabetes Care 1991 HDS J Hypertens 1993

11 IRC Progressão Patogênese da Hipertensão Arterial - DRC - Expansão do volume Extra-celular - Ativação Persistente do SRA-A - Hiperatividade Simpática - Redução de Vasodilatadores Endoteliais (NO e Prostaciclinas) - Níveis Elevados de Endotelina-1 ? - Redução da Produção de Lípides Medulares ? (Medulipina) - Alterações Estruturais Vasculares ? Hipertensão

12 IRC Progressão  Hiperinsulinemia - Hiperinsulinemia, ou administração de insulina – HAS - ganho de peso e efeitos da insulina : - atividade simpática - retenção de água e sódio  Expansão de volume - insulina - hiperglicemia- glicose filtrada - reabsorção de glicose no túbulo proximal via cotransporte Na-gl- aumento da reabsorção de sódio  Rigidez arterial - glicosilação proteica - doença ateromatosa - pressão sistólica e risco mortalidade Patogênese da Hipertensão Arterial - DM Hipertensão

13 IRC Progressão Hipertensão no Diabetes Melito  Diabetes Melito Tipo 1 - Com o aparecimento da lesão renal: hipertensão sódio dependente com componente adrenégico  Diabetes Melito tipo 2 - Resistência a Insulina / Obesidade  Importância do SRAA tanto no DM tipo 1 quanto no DM tipo 2 - Lesão renal  Diabetes Melito Tipo 1 - Com o aparecimento da lesão renal: hipertensão sódio dependente com componente adrenégico  Diabetes Melito tipo 2 - Resistência a Insulina / Obesidade  Importância do SRAA tanto no DM tipo 1 quanto no DM tipo 2 - Lesão renal Hipertensão

14 IRC Progressão Bradykinin Inactive Products ALDO Hipertensão

15 IRC Progressão Ações Vasculares Sistêmicas e Renais da Angiotensina II Duprez DA; Journal of Hypertension 2006, 24:983–991 -Potente Vasoconstrictor -Retenção de Na -Produção de Fatores de Crescimento e Citocinas -Produção de EROS -Disfunção Endotelial -Remodelação e Inflamação -Fibrose -Trombose Hipertensão

16 IRC Progressão Ações Vasculares e Renais da Aldosterona -Promove Retenção de Na -Reduz Vasodilatação -Ativa Citocinas e Prostaglandinas -Induz Inflamação Vascular -Estimula Remodelação Cardíaca e Vascular Duprez DA; Journal of Hypertension 2006, 24:983–991 Hipertensão

17 IRC Progressão COMO A HIPERTENSÃO ARTERIAL PARTICIPA DA PROGRESSÃO DAS LESÕES RENAIS ? Condições Iniciais: - Redução inicial de um número crítico de nefrons - Ambiente favorável à produção de citocinas/fatores de crescimento Hipertensão

18 IRC Progressão Eventos Decorrentes da Redução Nefrônica e da Hipertensão Arterial -Vasodilatação das Arteríolas Aferentes -Hiperfluxo Glomerular -Transmissão da PA Sistêmica ao Capilares Glomerulares - Hipertensão Glomerular -Hiperfiltração de Proteínas -Crescimento, Alteração/Ruptura Glomerular -Produção de EROS, Citocinas e Fatores de Crescimento -Inflamação e fibrose Glomerular (GESF) Hipertensão

19 IRC Progressão Eventos Decorrentes da Redução Nefrônica e da Hipertensão Arterial Hipertensão

20 IRC Progressão Hipertensão Nefropatia Diabética  Risco Cardiovascular

21 IRC Progressão Metas do Tratamento da Hipertensão Arterial na DRC-DM -Nível Ótimo da Pressão Arterial -Redução da Progressão da DRC -Redução dos Riscos Cardiovasculares Hipertensão

22 IRC Progressão NKF KDOQI (2000) :STRATIFICATION OF RISK FOR PROGRESSION OF KIDNEY DISEASE AND DEVELOPMENT OF CVD Hipertensão

23 IRC Progressão TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL -Redução do Peso Corporal -Redução da Ingestão de Na -Exercícios Regulares -Consultas Médicas Regulares Hipertensão

24 IRC Progressão Anti-Hipertensivos Hipertensão Inibidores/bloqueadores do SRAA - IECA - BRA - Associação de IECA e BRA - Inibidor de Renina (Aliskiren) Bloqueadores de Canais de Cálcio - Dihidropiridínicos - Não Dihidropiridínicos Beta-Bloqueadores Diuréticos - Tiazídicos (Ccreat >35mL/min) - Diuréticos de Alça (Furosemide)

25 IRC Progressão IECA e Bloqueadores AT-I da AII 1- Reduzem Hipertensão Arterial Sistêmica 2- Reduzem Hipertensão/Hiperfiltração Glomerular 3- Reduzem a produção de Fatores de Crescimento 4- Reduzem a Proteinúria 5-Restauram Permselectividade da Membrana de Filtração Glomerular(?) Hipertensão

26 IRC Progressão Hipertensão - IECA :  glicose plasma por  resposta a insulina -130 pacientes com DM II – uso de captopril por 4 meses – Hb A1C: 8.6 p/ 6.5 % - sem alteração na dose de insulina,diets ou composição corporal Long-term effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor captopril on metabolic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus. AlKharouf et al Am J Hypert 1993 May;6(5 Pt 1):337-43

27 IRC Progressão Lewis EJ N Eng J Med 329: , 1993 The Effect of Angiotensin-Converting- Enzyme Inhibition on Diabetic Nephropathy (n:409) Diabetes Tipo 1 Hipertensão

28 IRC Progressão Parving H et al;N Engl J Med 2001;345(12); Months of Follow-up Incidence of Diabetic Nephropathy (%) Placebo 150 mg of irbesartan 150 mg of irbesartan 300 mg of irbesartan 300 mg of irbesartan (14,9%) (9,7) (5,2%) Diabetes Tipo 2 Hipertensão

29 IRC Progressão Brenner et al; RENAAL Study; NEJM; (345): , P P L L P P L L Months of study Months of study Placebo Losartan Risk reduction: 20% p = Risk reduction: 20% p = Risk reduction: 28% p = Risk reduction: 28% p = End-Stage renal disease (%) End-Stage renal disease or death (%) End-Stage renal disease or death (%) Diabetes Tipo 2 Hipertensão

30 IRC Progressão ALISKIREN Hipertensão ALISKIREN: INIBIDOR DA AÇÃO DA RENINA

31 IRC Progressão Gentilie G;Vasc Health Risk Manag October; 4(5): 971–981. Hipertensão

32 IRC Progressão Hipertensão

33 IRC Progressão Hans-Henrik Parving; N Engl J Med 2008;358: Hipertensão Aliskiren + Losartan DM II e Nefropatia -559 Pacientes DM II e Proteinúria -Estudo Duplo-Cego -Base: Losartan 100mg/d -Estudo: Placebo X Aliskiren -Período de Estudo: 6 meses -  Relação Albumina/Cr  Não houve diferenças na PA

34 IRC Progressão IECA e Bloqueadores AT 1 -R Hipertensão

35 IRC Progressão Mann JFE et al;Lancet Aug 16;372(9638): ONTARGET Renal Outcomes: pacientes – doença vascular ou DM -Três Grupos: - Ramipril 10 mg/d (n:8.576) -Telmisartan 80 mg/d (n:8.542) -Combinação das duas drogas (n:8.502) - Seguimento: 56 meses -Desfechos: - primário: Diálise, Morte ou 2Xs Creatinina - secundário: Diálise e 2Xs Creatinina Hipertensão

36 IRC Progressão Hipertensão ONTARGET Renal Outcomes: RAMIPRIL 10 mg/d TELMISARTAN 80 mg/d COMBINADOS Δ PA 6 meses mmHg 6,4 / 4,37,4 / 5,09,8 / 6,3 DESFECHO PRIMÁRIO 16,5%16,7%16,3% ÓBITO DISFUNÇÃO RENAL 10,2%10,6%13,5% DIÁLISE0,6% 0,8%

37 IRC Progressão ONTARGET Renal Outcomes: Considerações: - a combinação de drogas foi efetiva na  da PA,; - os pacientes eram vistos 2 vezes ao ano! - houve piora da creatinina, mas o número de pacientes que entrou em diálise crônica foi semelhante nos três grupos estudados. Sugestão do estudo: - Não há indicação do uso combinado de IECA e BRA, além de seu uso para tratar elevadas proteinúrias Hipertensão

38 IRC Progressão Dihidropiridínicos: Nifedipina, Amlodipina, etc. - Arteríola Eferente:Não tem canais de cálcio Dihidropiridínicos Não Dihidropiridínicos: Verapamil, Diltiazen - Ação:Promovem vasodilatação aferente e eferente Dihidropiridínicos: Nifedipina, Amlodipina, etc. - Arteríola Eferente:Não tem canais de cálcio Dihidropiridínicos Não Dihidropiridínicos: Verapamil, Diltiazen - Ação:Promovem vasodilatação aferente e eferente Bloqueadores de Cálcio Hipertensão

39 IRC Progressão Hipertensão  Dihidropiridínicos - ñ mostram efeitos na  Pressão intraglomerular ou na prevenção da glomerulosclerose e albuminuria; - combinação com IECA ou BRA leva  da PA sem afetar o efeito renoprotetor dos bloqueadores do SRAA;  Não Dihidropiridínicos: - modelos animais DM tipo I :  expansão matriz mesangial,  proteinuria - DM tipo II : efeito positivo na  proteinuria Bloqueadores de Cálcio Dworkin LD Hypertension 1996; 27:245–250 Tarnow L Diabetes Care 2000; 23:1725–1730 Bakris GLKidney Int 1996; 50:1641–1650

40 IRC Progressão Hipertensão

41 IRC Progressão Beta bloqueadores Hipertensão Salplachta J, Gen Physiol Biophys 2002;21: 189–195. Jovanovic D, Clin Nephrol 2005; 63: 446–453.  Atividade Simpática na doença renal esta envolvida na gênese da HAS, na progressão da DRC e nas complicações cardíacas; A relação SN Simpático e progressão: modelos animais nefrectomizados – dose ñ  PA de Bbloqueadores melhoram lesões glomerulares e cardíacas Modelos de DRC, carvedilol  PA sistólica,  resistência vascular,  fluxo sanguíneo; efeitos farmacológicos distintos;

42 IRC Progressão Beta bloqueadores Hipertensão Bakris Kidney International (2006) 70, 1905–1913

43 IRC Progressão Beta bloqueadores Hipertensão Beta-bloqueadores apresentam beneficio em pacientes c/ história de IAM, ICC, taqui cardia,cefaléia Efeitos adversos: ñ usar em bradicardia, bloquei 2 e 3º grau asma, DPOC, insuficiência vascular periférica Carvedilol e bisprolol são agentes efetivos no tratamento de HAS e ICC Meta analise – população geral - Efeito sobre Diversos Desfechos Cardiovasculares - Beta-bloqueadores são inferiores aos BCCs e IECAs. São semelhante aos diuréticos mas menos tolerados. Assim beta-bloqueadores tem efeito apenas sub-ótimo como primeira linha de tratamento Bradley H, J Hypertens 2006; 24:

44 IRC Progressão Beta bloqueadores Hipertensão Carvedilol e proteinuria pacientes com DM II e HAS em uso de bloqueadores do SRAA -carvedilol (n = 498) x metoprolol (n = 737) – 35 semanas - Progressão p/ microalbuminuria  frequente c/ carvedilol; Bakris JAMA. 2004;292: Cavedilol e mortalidade Cice,JACC 2001

45 IRC Progressão Diuréticos A retenção Hidrica é uma das maiores causas de HAS na DRDM : uso de diurético necessário para atingir metas de PA; Alguns trabalhos mostram também um benefício cardiovascular com tiazídicos; (ALLHAT- Clortalidona –  taxa de eventos cardiovasculares combinados) ALLHAT. JAMA 288: 2981, 2002 maior benefício: potencializar efeitos de outras medicações Hipertensão

46 IRC Progressão Diuréticos Selective Aldosterone Blockade with Eplerenone Reduces Albuminuria in Patients with Type 2 Diabetes Epstein Clin J Am Soc Nephrol 1: , 2006 Hipertensão 268 pacientes c/ DM II placebo + enalapril ; eplerenone 50 mg + enalapril; eplerenone 100 mg + enalapril Epstein Clin J Am Soc Nephrol Sep;1(5):940-51

47 IRC Progressão Hipertensão - monitorização da função renal e K com IECA ou BRA; - efeitos benéficos dos diuréticos - IECA + BRA – controle PA e proteinuria – monitorização - eplerenona – redução da proteinuria x risco de  K - Inibidor renina,


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