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TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Carlos A. Gadia, MD Dan Marino Center Miami Childrens Hospital Carlos A. Gadia, MD Dan Marino Center Miami.

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1 TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Carlos A. Gadia, MD Dan Marino Center Miami Childrens Hospital Carlos A. Gadia, MD Dan Marino Center Miami Childrens Hospital

2 STATEMENT OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST Dr. Carlos Gadia has been a speaker and participated in Medical Advisory Boards for: Elly Lilly Novartis Shire Dr. Carlos Gadia has been a speaker and participated in Medical Advisory Boards for: Elly Lilly Novartis Shire

3 Transtornos do Espectro Autista Tratamento Intervencão multidisciplinar Terapias de linguagem e comunicacão Técnicas de mudanças de comportamento Programas educativos ou de trabalho Intervencão multidisciplinar Terapias de linguagem e comunicacão Técnicas de mudanças de comportamento Programas educativos ou de trabalho

4 Objetivo do uso de medicações é permitir a criança beneficiar-se das terapias que está recebendo Objetivo do uso de medicações é permitir a criança beneficiar-se das terapias que está recebendo e não de substituí-las. e não de substituí-las. Selecione os sintomas que se quer mudar: Comportamentos Obsesivo-compulsivos/Estereotipias Falta de atenção Comportamentos agressivos/auto-mutilantes Transtornos de sono Objetivo do uso de medicações é permitir a criança beneficiar-se das terapias que está recebendo Objetivo do uso de medicações é permitir a criança beneficiar-se das terapias que está recebendo e não de substituí-las. e não de substituí-las. Selecione os sintomas que se quer mudar: Comportamentos Obsesivo-compulsivos/Estereotipias Falta de atenção Comportamentos agressivos/auto-mutilantes Transtornos de sono TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA

5 AUTISMO: Uso e Abuso de Medicações ABUSO Exagerar os efeitos da medicação Não estamos tratando autismo Não considerar o custo-benefício para a criança e para a família Uso isoladoABUSO Exagerar os efeitos da medicação Não estamos tratando autismo Não considerar o custo-benefício para a criança e para a família Uso isolado

6 AUTISMOUso e Abuso de Medicações AUTISMO: Uso e Abuso de Medicações USO CORRETO: Tratamento de sintomas específicos Curta duração de tratamento Possível uso em subgrupos específicos Abrir janelas de oportunidade Permitir maximizar as intervenções sociais- comunicativas-cognitivas-educacionais USO CORRETO: Tratamento de sintomas específicos Curta duração de tratamento Possível uso em subgrupos específicos Abrir janelas de oportunidade Permitir maximizar as intervenções sociais- comunicativas-cognitivas-educacionais

7 Estudos Duplo-cegos Controlados por Placebo em Autismo/TEA Anti-psicóticos (n=531) Anti-psicóticos (n=531) Haloperidol: 4 estudos Haloperidol: 4 estudos Risperidona: 4 estudos Risperidona: 4 estudos Aripiprazole: 2 estudo Olanzepina: 1 estudo Fluoxetina: 2 estudos (n=61) Fluoxetina: 2 estudos (n=61) Fluvoxamina: 2 estudos (n=64) Fluvoxamina: 2 estudos (n=64) Clonidina: 2 estudos (n=15) Clonidina: 2 estudos (n=15) Clomipramina: 2 estudos (n=15) Clomipramina: 2 estudos (n=15) Buspirona: 1 estudo Buspirona: 1 estudo Metilfenidato: 1 estudo (n=10) Metilfenidato: 1 estudo (n=10) Naltrexone: 15 estudos (n= 180) Naltrexone: 15 estudos (n= 180) Fenfluramina: 14 estudos (n= 165) Fenfluramina: 14 estudos (n= 165) Piridoxina (Vitamina B-6): 5 estudos (n= 130) Piridoxina (Vitamina B-6): 5 estudos (n= 130) Secretina: 13 estudos (N >500) Secretina: 13 estudos (N >500) Anti-psicóticos (n=531) Anti-psicóticos (n=531) Haloperidol: 4 estudos Haloperidol: 4 estudos Risperidona: 4 estudos Risperidona: 4 estudos Aripiprazole: 2 estudo Olanzepina: 1 estudo Fluoxetina: 2 estudos (n=61) Fluoxetina: 2 estudos (n=61) Fluvoxamina: 2 estudos (n=64) Fluvoxamina: 2 estudos (n=64) Clonidina: 2 estudos (n=15) Clonidina: 2 estudos (n=15) Clomipramina: 2 estudos (n=15) Clomipramina: 2 estudos (n=15) Buspirona: 1 estudo Buspirona: 1 estudo Metilfenidato: 1 estudo (n=10) Metilfenidato: 1 estudo (n=10) Naltrexone: 15 estudos (n= 180) Naltrexone: 15 estudos (n= 180) Fenfluramina: 14 estudos (n= 165) Fenfluramina: 14 estudos (n= 165) Piridoxina (Vitamina B-6): 5 estudos (n= 130) Piridoxina (Vitamina B-6): 5 estudos (n= 130) Secretina: 13 estudos (N >500) Secretina: 13 estudos (N >500)

8 Tratamento Farmacológico: Escolha o Sintoma-Alvo Falta de Atenção Impulsividade Impulsividade COC Instabilidade Afetiva Agitação - Agressividade Dist. de Sono Ansiedade

9 Dez Mais Problemas de Comportamento de acordo com Pais e Professores em TEA (n=487) Pais Professores 1. Facilmente frustrado 62% 54% 2. Facilmente distraido 60% 60% 3. Falta de Atenção 54% 47% 4. Teimosia 51% 44% 5. Dificuldade de Concentração49% 50% 6. Hiperatividade 44% 30% 7. Repetição Compulssiva41% 25% 8. Auto-isolamento 36% 36% 9. Hipersensibilidade32% 22% 10. Estereotipia de Mãos31% 26% Lecavalier (2006) J Aut Dev Disord Usando 66-itens Nisonger Child Behavior Rating Form

10 TIPOLOGIA E FARMACOLOGIA Comportamentos agressivos Comportamentos auto-mutilantes Irritabilidade Comportamentos agressivos Comportamentos auto-mutilantes Irritabilidade NEUROLÉPTICOS Haloperidol Risperidona* Olanzepina Quetiapina Ziprasidona Aripiprazole* *Aprovados pelo FDA para uso em crianças autistas

11 NEJM 347(5): , Aug 1, 2002

12 TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Estudo de Risperidona (RUPP) Fase 1: Fase 1: 8 semanas, duplo-cIego, randomizado, controlado por placebo Fase 2: Fase 2: 4 meses, estudo aberto de extensão: Grupo de crianças sem reposta tratados com placebo Grupo de crianças com resposta tratados com Risperidona Fase 3: Fase 3: 2 meses, descontinuação controlada por placebo 101 crianças: 82 M, 19 F Risperidona = 49 Placebo = 52 Idade média: 8.8 a ( 5 to 17) Sem diferenças significativas intra-grupos em outras medições RUPP Autism Netmork N Engl J Med ; 347:

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15 FARMACOTERAPIA TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Estudo de Risperidona - Protocolo II Estudo de Risperidona - Protocolo II (RUPP Autism Network) (RUPP Autism Network) Fase 2: 4 meses, estudo aberto de extensão para Grupo de crianças sem resposta tratados com placebo Grupo de crianças com resposta tratados com Risperidona Fase 3: 2 meses, descontinuação controlada por placebo Melhora nas medidas de irritabilidade se mantiveram ganho de peso 5.6kg ± 3.9kg Efeito colateral mais importante: ganho de peso 5.6kg ± 3.9kg > 2 primeiros meses (1.4 kg/mês ± 0.88 kg/mes) > 2 primeiros meses (1.4 kg/mês ± 0.88 kg/mes)

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17 Recorrencia dos Sintomas após Discontinuação RUPP Autism Network (2005): Am J Psychiatry 162: FARMACOTERAPIA TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Risperidona RUPP 2005 Estudo de Extensão

18 Risperidona em Autismo Sólida evidencia de melhora de comportamento agressivo, irritabilidade e comportamentos auto-mutilantes e mudanças de humor em estudos DCPC Bem tolerada e efetiva por até 6 meses Necessário monitorar movimentos involuntários, ganho de peso e síndrome metabólica Sólida evidencia de melhora de comportamento agressivo, irritabilidade e comportamentos auto-mutilantes e mudanças de humor em estudos DCPC Bem tolerada e efetiva por até 6 meses Necessário monitorar movimentos involuntários, ganho de peso e síndrome metabólica FARMACOTERAPIA TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA

19 l Aripiprazole em Autismo 14-semanas estudo aberto ( 6 semanas de ajuste de dose; 8 semanas de manutenção) 25 jovens (5-17 anos; média 8.6 anos) QI (média 84) Sem outras medicações ABC Irritabilidade > 18 Dose final mg/dia (média 7.8 mg/d) Ganho de peso médio 2.3 kg ( -1.5 a +3.5 kg) 22/25 (88%) melhor ou muito melhor com redução > 25% no ABC-I Stigler et al. J Child Adolesc Psychopharmacology, (3): FARMACOTERAPIA TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA

20 Aripiprazole em Autismo AUTISTIC SPECTRUM DISORDERS PHARMACOTERAPY A PLACEBO-CONTROLLED, FIXED-DOSE STUDY OF ARIPIPRAZOLE IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH IRRITABILITY ASSOCIATED WITH AUTISTIC DISORDER RONALD N. MARCUS, M.D., RANDALL OWEN, M.D., LISA KAMEN, M.H.A., GEORGE MANOS, PH.D., ROBERT D. MCQUADE, PH.D.,WILLIAM H. CARSON, M.D., AND MICHAEL G. AMAN, PH.D

21 Aripiprazole em Autismo FARMACOTERAPIA TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Estudo DCPC: 218 autistas (idade média 10 anos) 8 semanas de dose fixa de aripiprazole (5, 10, 15 mg) Medida primária de eficácia : ABC-I ; Pela 8a semana os 3 grupos (5, 10, 15mg) separaram de placebo Medidas secondárias: - Estereotipias/Hiperatividade: 8a semana os 3 grupos separaram de placebo - Letargia/Isolamento Social: sem diferença x placebo - Childrens Yale-Brown OC : grupo de 15mg melhor que placebo pela 8a. semana Efeitos colaterais (> 10% e 2x > placebo) - Sedação, sintomas extrapiramidais - Ganho de peso: 1.5 kg x 0.4kg placebo (40% < estudo comparavel com risperidona ) Marcus R et al.Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2009; 48:

22 Aripiprazole em Autismo Estudo DCPC: 98 autistas (idade média 9 anos) 8 semanas de doses flexíveis de aripiprazole: começando com 2mg e aumentando até 15 mg se necessário (dose média 8.5mg) Medidas primárias de eficácia : ABC-I e CGI A partir da 1a semana o grupo com medicação separou de placebo Efeitos colaterais (> 5% e 2x > placebo) - Sedação, sintomas extrapiramidais - Ganho de peso: 1.9 kg x 0.5kg placebo (20% < estudo comparavel com risperidona ) Owen, R. et al. Pediatrics 2009;124: TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTAFARMACOTERAPIA

23 Efeitos Colaterais Ganho de Peso Efeitos Colaterais Sérios Risperidona Sim Hepatotoxicidade prolactina Quetiapina Sim Convulsões QTc Olanzapina Sim triglicerídios Risco Diabetes tipo2 Ziprasidona Não QTc Efeitos Colaterais Ganho de Peso Efeitos Colaterais Sérios Risperidona Sim Hepatotoxicidade prolactina Quetiapina Sim Convulsões QTc Olanzapina Sim triglicerídios Risco Diabetes tipo2 Ziprasidona Não QTc TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA

24 Antipsicóticos Atípicos Utilizados em uma variedade de problemas em crianças Importante selecionar comportamentos específicos para avaliar resposta/eficácia risco de SEP, mas ganho de peso é possível; risco de DM-tipo 2 Sómente para problemas comportamentais severos e com a dose efetiva mas baixa possível Mais estudos são necessários: mono x politerapia combinada a terapias comportamentais TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA

25 TIPOLOGIA E FARMACOLOGIA Depressão Ansiedade Comportamentos Repetitivos Mudança de ânimo Comportamentos Auto-mutilantes Depressão Ansiedade Comportamentos Repetitivos Mudança de ânimo Comportamentos Auto-mutilantes Anti-Depressivos Clomipramina Fluoxetina Fluvoxamina Sertralina Citalopram/Escitalopram Estabilizadores de ânimo

26 Estudos Controlados de SSRIs em TEA Medicação Amostra Design Resultados Efeitos Colaterais Fluoxetina 1 45 crianças plac-cont comp. repetitivos sem diferenças Fluoxetina 2 6 adultos plac-cont ansiedade não descritos Fluvoxamina 3 30 adultos d-c/plac-cont agressão náusea/sedação comp. repetitivos Fluvoxamina 4 34 crianças d-c/plac-cont sem diferença insônia com placebo agressividade 1 Hollander et al. Neuropsychopharmacol, Buchsbaum et al. Int J Neuropsychopharmacol, McDougle et al. Arch Gen Psych, McDougle et al. J Autism Dev Disord, 2000 TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA

27 Percentage of children with a rating of much improved or very much improved on the Clinical Global Impressions, Improvement subscale during the 12-week trial Lack of Efficacy of Citalopram in Children With Autism Spectrum Disorders and High Levels of Repetitive Behavior Bryan H. King, MD; Eric Hollander, MD; Linmarie Sikich, MD; James T. McCracken, MD; Lawrence Scahill, MSN, PhD; Joel D. Bregman, MD; Craig L. Donnelly, MD; Evdokia Anagnostou, MD;Kimberly Dukes, PhD; Lisa Sullivan, PhD; Deborah Hirtz, MD; Ann Wagner, PhD; Louise Ritz, MBA; for the STAART Psychopharmacology NetworkArch Gen Psychiatry 2009;66: The mean scores on the Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scales modified for pervasive developmental disorders (CYBOCS-PDD) over time TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA

28 TIPOLOGIA E FARMACOLOGIA Hiperatividade Impulsividade Desatenção Hiperatividade Impulsividade Desatenção Estimulantes do SNC Metilfenidato D-metilfenidato Sais de Anfetaminas Agonistas Alfa-Adrenérgicos Clonidina Guanfacina Atomoxetina

29 TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Não deixar passar outras possíveis explicações para sintomas tipo TDAH Dificuldades de Comunicação Agitação Ansiedade Comportamentos agressivos causados por dificuldades em tolerar transições Estudos mais antigos com Neuro-estimulantes em TEA Anfetaminas: pouco efetivas e pobremente toleradas – Aumento de Estereotipiea – Agressividade Dificuldades para interpretar resultados – Variabilidade Diagnóstica – Crianças muito jovens (idades entre 3-6 anos) – Objetivos pouco claros Campbell et al (1972) J Autism Child Schizophr 2: Campbell et al (1976) Curr Therap Res 19:70-86 Estudos com Neuro-estimulantes em TEA

30 TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Autistas (5-14 anos) e sintomas significativos de TDAH Período de 7 dias para testar a dose (n=72) 4 semanas: DC crossover; 3 doses de Metifenidato (3x/dia) e placebo (n=66) Baixa ~ mg/kg/dose Media ~ 0.25 mg/kg/dose Alta ~ 0.5 mg/kg/dose Crossover: Parent ABC Hyperactivity p =.03 p =.003 Effect = 0.4 Effect = 0.3p <.0001 Effect = Baseline Placebo Low Medium High Mixed Effects Linear Model: Statistically Significant Main Effect of Dose (F = 6.10; p =.0006) RUPP Autism Network Study of Methylphenidate in Children with PDD+Hyperactivity Estudos com Neuro-estimulantes em TEA

31 DCPC crossover:16 crianças com TEA (5-15 anos) 6 semanas(1 semana washout); 2x/dia com doses de até 1.4 mg/kg/d por 3 semanas (dose média 44.2 mg/d) Melhora significativa na escala ABC-H, mas não em atenção 1/16 interrompeu devido a agressividade Resposta positiva: 57% (pais); 43% (professores) - Menor do que em população típica - Similar a neuro-estimulantes no estudo RUPP Menos efeitos colaterais comparando-se com estudos com neuro-estimulantes mas todas as crianças com queixas GI Atomoxetine for hyperactivity in autism spectrum disorders: placebo- controlled crossover pilot trial. Arnold LE, Aman MG, Cook AM, Witwer AN, Hall KL, Thompson S, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry Oct;45(10):

32 Hiperatividade Impulsividade Falta de Atenção Hiperatividade Impulsividade Falta de Atenção Open-Label Guanfacine in Children with PDD Estudo aberto, prospectivo x 8 semanas 27 crianças com TID (5-15 anos) Metilfenidato inefetivo ou não tolerado de 0.5 mg q4 dias, até um max de 3.5mg/dia ÷ 3x/dia 12/25 (48%) com boa resposta (CGI) Scahill et al. J Child Adolesc Psychopharmacol.16(5): TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Agonistas Alfa-Adrenérgicos: Clonidina & Guanfacina Clonidine treatment of hyperactive and impulsive children with autistic disorder 6 semanas DCPC cross-over: 8 crianças ( 5-13 anos) dose: mg/dia 33% menos irritabilidade no ABC (professor) nenhuma diferença (médicos) Melhora em hiperatividade e estereotipias 4/6 recorrencia em estudo de follow-up Jaselskis CA, Cook EH Jr, Fletcher KE, Leventhal BL. Jaselskis CA, Cook EH Jr, Fletcher KE, Leventhal BL. J Clin Psychopharmacol.12(5):322-7,1992

33 Hiperatividade Impulsividade Falta de Atenção Hiperatividade Impulsividade Falta de Atenção A double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of transdermal clonidine in autism Placebo X clonidina em 7 autistas (5-33 anos) Melhora significativa: Clinician and Parent global scales Nenhuma melhora: Conners (pais) Fankhauser MP et al. J ClinPsychiatry: 53(3):77-82, TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Agonistas Alfa-Adrenérgicos: Clonidina & Guanfacina

34 TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Distúrbios Do Sono Insonia e distúrbios do ritmo circadiano são muito comuns nos TEA Muito pouca pesquisa em relação a tratamento Medicações comumente usadas: alfa-agonistas, trazodone, antipsicóticos atípicos, benzodiazepínicos Melatonina

35 TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Distúrbios Do Sono Melatonina: Dois estudos abertos com criancas autistas 15 crianças Asperger: 3mg (liberação imediata) 30 min antes de deitar x 2 semanas; período de latencia diminuiu em todas durante 2 semanas de tratamento 15 crianças Asperger: 3mg (liberação imediata) 30 min antes de deitar x 2 semanas; período de latencia diminuiu em todas durante 2 semanas de tratamento Paavonen et al. J Child Adolesc Psychopharmacol 2003 Paavonen et al. J Child Adolesc Psychopharmacol 2003 Combinação de liberação imediata + liberação lenta (3 a 6 mg): melhora em diários de sono/questionários; retorno aos padrões prévios 1 mês após retirada Combinação de liberação imediata + liberação lenta (3 a 6 mg): melhora em diários de sono/questionários; retorno aos padrões prévios 1 mês após retirada Giannotti et al. J Autism Dev Dis 2006 Níveis de excreção urinária de 6 sulfatoximelatonina mais baixos em crianças com TEA e com correlação negativa com medidas de comunicação social. Tordjman et al al. Biol Psychiatry 2005

36 Descargas Epileptiformes com/sem Convulsões Antiepilépticos/Estabilizadores de ânimo Ácido Valpróico Lamotrogina Topiramato Carbamazepina Gabapentina Imuno-Moduladores ACTH (4-9)Analogos (ORG-2766) Prednisona /ACTH Imunoglobulina EV TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA

37 Antiepiléticos como Moduladores de Humor ACIDO VALPROICO: Hellings et al. J Child Adolesc Psychopharmacology, 2005: DCPC 8 semanas 30 pacientes com TID (6-32 anos) com agressividade significativa dose 20 mg/kg/dia, nível médio 77.7 Sem diferenças significtivas no ABC (Irritabilidade ou Agressão) Aumento significativo do apetite Hollander et al. Int J Neuropsychophrmacol, 2006 DCPC, 8 semanas 13 pacientes com TEA (idade média 9 anos) Dose média: mg/dia Melhora em comportamentos repetitivos (CY-BOCS) TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA

38 LAMOTRIGINA Belsito et al. J Aut Dev Disord, 2001 DCPC: 18 semanas, 8 semanas aumento progressivo até 5 mg/kg/dia manutenção por 4 semanas, 2 semanas retirada, 4 semanas sem medicação 28 rianças (3-11 anos) Sem diferenças significativas (ABC Irritabilidade) Sem diferenças significativas em efeitos colaterais LEVETIRACETAN Wasserman et al. Int Clin Psychopharmacology, 2006 DCPC: 20 crianças com TEA (idade média 8.7 anos) Dose média: 863 mg/dia Sem diferença comparado com placebo (ABC-Irritabilidade, pais) in Aumento de irritabilidade (professores) Nenhuma análise estatistica de efeitos colaterais TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA Antiepiléticos como Moduladores de Humor

39 Outras Medicações Estudadas em Autismo NÃO EFETIVAS Naltrexone: Sistema Endógeno Opioide envolvido em auto-agressão ? Níveis elevados de beta-endorfinas em alguns adultos autistas CAM mantidos pela necessidade de atenuar sensação dolorosa ?? CAM mantidos pela necessidade de atenuar sensação dolorosa ?? Efeitos modestos em hiperatividade Efeitos modestos em hiperatividade Nenhum efeito em sintomas sociais ou auto-mutilantes Nenhum efeito em sintomas sociais ou auto-mutilantes Secretina: não demonstrou diferenças significativas comparado com placebo em 5 estudos DCPC em 5 estudos DCPC NÃO COMPROVADAMENTE EFETIVAS MAS MERECEDORAS DE MAIS ESTUDOS – Agentes Colinérgicos (Donepezil, etc) – Agentes Glutamatérgicos (Memantina, etc)

40 INTERVENÇÕES FARMACOLÓGICAS É este o futuro? Autistas Controles Using BRB-ArrayTools, a total of 136 genes were identified as being differentially expressed between children with autism on risperidone (four left columns) compared to control children matched for age, sex, and race (right four columns). A supervised cluster analysis of the 136 genes (Y axis) showed complete separation of children with autism on risperidone compared to controls. Farmacogenômica da Risperidona Hendren and Sharp

41 INTRANASAL OXYTOCIN IMPROVES EMOTION RECOGNITION FOR YOUTH WITH AUTISM SPECTRUM DISORDERS Guastella AJ et al. Biol Psychiatry, Nov 2009 DCPC 16 pacientes com TEA (12-19 anos) Reading the Mind in the Eyes Task (avalia habilidade de ler emoções examinando o olhar em expressões faciais afetivas sutis) Dose única, 18 or 24 IU, 45 minutos antes do teste DCPC 16 pacientes com TEA (12-19 anos) Reading the Mind in the Eyes Task (avalia habilidade de ler emoções examinando o olhar em expressões faciais afetivas sutis) Dose única, 18 or 24 IU, 45 minutos antes do teste INTERVENÇÕES FARMACOLÓGICAS É este o futuro?

42 Figure 2. RALT. A, Letters A and B flanked either a female or a male facial display in social trials and a black circle in nonsocial trials. Subjects judged whether three-digit numerical items presented repeatedly on a computer screen belonged to either category A or B; visual feedback immediately followed each judgment. Neutral faces changed to happy for correct responses or to angry for incorrect responses in the social condition (S). Black circles changed to green for correct responses or to red for incorrect responses in the nonsocial condition (NS). Bi, Percentage correct responses for the nonsocial condition did not differ between male subjects treated with OT (n24) or placebo (PLC, n24). Bii, Oxytocin increased overall performance up to % above chance level in male subjects, compared to % above chance for placebo controls in the social condition (*p0.05). Biii, Reaction times for the nonsocial condition did not differ between male subjects treated with oxytocin or placebo. Biv, Reaction times for the social condition did not differ between male subjects treated with oxytocin or placebo. Ci, Percentage correct responses did not differ between two UW patients and controls (CTRL, n16) for the nonsocial condition. Cii, Percentage correct responses decreased in UW patients compared to controls for the social condition (see Results section for Z scores). Ciii, Reaction times did not differ between UW patients and controls for the nonsocial condition. Civ, Reaction times were increased for UW patients compared with controls for the social condition. Significance threshold *p0.05 indicates differences between groups. Error bars indicate SEM. Oxytocin Enhances Amygdala-Dependent, Socially -Reinforced Learning and Emotional Empathy in Humans Hullerman et all.The Journal of Neuroscience, April 7, 2010

43 PROMOTING SOCIAL BEHAVIOR WITH OXYTOCIN IN HIGH-FUNCTIONING AUTISM SPECTRUM DISORDERS Andari E et al. Proc Natl Acad Sci, Feb 2010

44 Conclusions: Clinically significant adverse effects were not identified in this study of single dose fenobam across the range of dosages utilised. The positive effects seen in animal models of FXS treated with fenobam or other mGluR5 antagonists, the apparent lack of clinically significant adverse effects, and the potential beneficial clinical effects seen in this pilot trial support further study of the compound in adults with FXS. A pilot open label, single dose trial of Fenobam in adults with fragile X syndrome Berry-Kravis et al. J Med Genet 2009

45 Mechanism-based approaches to treating fragile X. Gül Dölen et al. Pharmacology and Therapeutics, 2010 in press Studies in Progress: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Pharmacokinetic, Safety and Tolerability, and Exploratory Efficacy and Pharmacodynamic Effects Study of RO in Adult Patients With Fragile X Syndrome (Roche) A Multi-Centre, Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled, Two-Period, Crossover Proof-of-Concept Study in Male Patients With Fragile X Syndrome to Assess the Efficacy, Safety and Tolerability of Multiple Oral Doses of AFQ056 (Novartis) Study Finished (no published results): A Single-Dose, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose- Escalation Study in Healthy, Normal Volunteers to Assess the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of STX107

46 mTOR signaling: At the crossroads of plasticity, memory and disease Hoefer C & Klann E. Trends in Neurosiences, 2009 Franz et al. Ann Neurol 2006

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49 Já fiz meu diagnóstico pela internet. Estou aqui para uma segunda opinião.

50 Changes in organismal physiology in MeCP2 mutant mice and the effects of IGF-1 treatment Tropea D. et.al. PNAS 2009;106: ©2009 by National Academy of Sciences

51 Changes in brain structure in MeCP2 mutant mice and the effects of IGF-1 treatment Tropea D. et.al. PNAS 2009;106: ©2009 by National Academy of Sciences

52 Changes in synaptic transmission in MeCP2 mutant mice and the effects of IGF-1 treatment Tropea D. et.al. PNAS 2009;106: ©2009 by National Academy of Sciences

53 Fig. 1. Rescue of prepulse inhibition of startle in Fmr1 KO mice. Both wild type and Fmr1 KO mice were subjected to prepulse inhibition of startle procedures. Fmr1 KO mice displayed a dramatic impairment of PPI on day 1 (baseline levels). This reduction was rescued to wild type levels on day 2 by injection of 20 mg/kg MPEP 30 min prior to training. Interestingly, the wild types showed an equal improvement of PPI performance after injection of MPEP. Rescue of behavioral phenotype and neuronal protrusion morphology in Fmr1 KO mice. De Vrii Fet al. Neurobiol Dis 2008

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