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Telómeros e Imortalização David Moreira, T5 Manuela Fernandes, T14 Ricardo Coelho, T16 Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.

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2 Telómeros e Imortalização David Moreira, T5 Manuela Fernandes, T14 Ricardo Coelho, T16 Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

3 Índice Telómeros –Constituição –Proteínas associadas –Arranjo especifico Replicação de DNA Telomerase Morte Celular Programada Sinalização – P 53 Células Somáticas Ovelha Dolly Imortalização –Cancro.Terapia génica. G-quadruplex –Imortalidade

4 Telómeros Complexos de DNA - proteínas que se encontram nas extremidades dos cromossomas lineares; Formados por repetidas sequências simples de DNA: 5 TTAGGG 3 The Cell; 3ª Edição; Cooper, G.; pág. 193

5 Telómero Associado a proteínas Arranjo específico Protege e caracteriza as extremidades cromossómicas: -diferenciadas das quebras cromossómicas -não sofrem processos de reparação. The Cell; 3ª Edição; Cooper, G. pág. 158

6 Telómero Associado a proteínas TRF 1 ( TTAGGG Repeat binding Factor 1) - regula o tamanho do telómero - interage com outras duas proteínas- tankyrase e TIN 2 (TRF1 Interacting Nuclear protein2) TRF 2 ( TTAGGG Repeat binding Factor 2) - protege o telómero da fusão e de enzimas responsáveis por mecanismos de correcção de danos de DNA

7 Telómero Arranjo específico Molecular Biology of the Cell; 4ª Edição; Alberts, B.;

8 Telómero Arranjo específico Depende de: -Repetições das sequências simples de DNA; -Presença da TRF 2 que se liga ao sítio de formação do loop; The Cell; 3ª Edição; Cooper, G. pág. 158 T-loop

9 Telómeros Apresentam diferentes tamanhos; O tamanho crítico (mínimo) Mecanismo de reparação do telómero: –Degradado

10 Replicação de DNA DNA polimerase 5 3, 2 cadeias Rápida Lenta fragmentos de Okazaki (5- 3) Ken Miller, 1998

11 Replicação de DNA Último fragmento de Okazaki não replicado; Encurtamento dos telómeros Ken Miller, 1998

12 Telomerase

13 Telomerase transcriptase reversa ribonucleoproteína (RNP) Molécula de RNA AAUCCC Complementar à repetição telomérica Parte proteica

14 A Telomerase Reconhece a extremidade rica em G do telómero Aumenta por complementaridade (molde de RNA) o comprimento dos telómeros Espaço necessário para a adição de um primer de RNA continuação da replicação Molecular Biology of the Cell; 4ª Edição; Alberts, B.;

15 Morte Celular Programada Encurtamento dos telomeros Tamanho crítico ALARME (Sinalização pela P53) Senescência e Apoptose Telómeros mecanismo de Relógio Despertador

16 Sinalização - P53 Quando o DNA é danificado, a proteína P53 é fosforilada por duas cínases: ATM e ChK2 Proteína P53 activa. Adaptado de The Cell; 3ª Edição; Cooper, G.; pág. 598

17 Sinalização - P53 Molecular Biology of the Cell; 4ª Edição; Alberts, B.;

18 Sinalização - P53 Ponto de controlo entre a fase G1 e S Paragem da mitose Entrada em senescência Adaptado de The Cell; 3ª Edição; Cooper, G.; pág. 598

19 Morte Celular Programada Overcoming replicative cell senescence by the forced expression of telomerase Bekaert S, Derradji H, Baatout S. Laboratory for Biochemistry and Molecular Cytology, Department for Molecular Biotechnology, FLTBW-Ghent University, Belgium Oct 1;274(1):15-30

20 Células Somáticas Células somáticas não possuem Telomerase Encurtamento do tamanho dos telómeros Activação dos sistemas de senescência e apoptose celular MORTE

21 Ovelha Dolly

22

23 Imortalização Telomerase (falta ou mutação da proteína p53) Cancro Imortalidade (células somáticas)

24 Imortalização Cancro

25 Imortalização Cancro Células cancerígenas Telomerase Manutenção do tamanho dos telómeros Sistemas de senescência e apoptose celular não são activados Células imortais

26 Imortalização Cancro Quimioterapia Inibição da telomerase

27 Procedimentos de terapia génica utilizados na cura contra o cancro: Introdução de antisense RNA contra a cadeia de RNA molde; Silenciamento do gene responsável pela expressão da telomerase pela utilização de RNAi ou shRNA; Utilização de short peptid nucleic acid (PNA) capazes de se ligarem a essa cadeia molde;

28 Procedimentos de terapia génica utilizados na cura contra o cancro: Adição de ribozimas que clivem a cadeia molde; Competição pela introdução de uma telomerase mutante negativa dominante; - Estes processos são promissores mas acarretam o problema da introdução de moléculas de grandes dimensões como RNA e péptidos nas células-alvo.

29 G-quadruplex Organização espacial das cadeias simples dos telómeros (não convencional) Ligação de 4 guaninas Ligações de hidrogénio non-Watson-Crick

30 G-quadruplex Certos compostos estabilizam estes complexos por possuirem anéis aromáticos Exemplo: proflavinas, porfirinas, acridinas, antraquinonas, triazinas e carbazoles A Telomerase não reconhece os telómeros Não são alvo da sua actividade

31 Imortalidade Se existisse telomerase nas células somáticas...

32 Imortalidade

33 Imortalidade

34 Bibliografia Livros: Cooper, G.; Hausman, R.; The Cell; 3ª edição, 2004, Sinauer Azevedo, C.; Biologia Molecular e Celular; 3ª Edição; Lidel; 1999 Alberts, B., et al.; Molecular Biology of the Cell. 4th Ed., Garland Science, New york & London, 2002 Artigos: Telomere and telomerase as targets for anti-cancer and regeneration therapies Hsu YH, Lin JJ.Institute of Biopharmaceutical Science, National Yang-Ming,University, Taipei, Taiwan, China Acta Pharmacol Sin May;26(5): Overcoming replicative cell senescence by the forced expression of telomerase: Bekaert S, Derradji H, Baatout S. Laboratory for Biochemistry and Molecular Cytology, Department for Molecular Biotechnology, FLTBW-Ghent University, Belgium Oct 1;274(1):15-30 Internet:

35 Agradecimentos À Dr. Isabel Martins pelo apoio e tempo disponibilizado Ao serviço de Biologia Celular e Molecular pelo material fornecido À Faculdade de Medicina pelas instalações

36 FIM


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