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1 Dúvidas Arquivo Incor-2003.ppt Site Dúvidas Arquivo Incor-2003.ppt Site

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3 Desenvolvimento de um Medicamento Aumento escalonado da dose Aumento escalonado da dose TolerânciaTolerância In vitro PK/PD Animal PK/PD In vitro PK/PD Animal PK/PD Dose (Conc) Resposta clínica Dose (Conc) Resposta clínica EficáciaEficácia Seleção da Dose Vols sadios População PK/PD Grandes ensaios clínicos População PK/PD Grandes ensaios clínicos PK/PD em população especiais especiais Vigilância pós-mercado Fase I Testes Clínicos (Humanas) Testes Pré-clínicos Fase II Fase III Fase IV Poucos pctes Muitos pctes PopulaçãoPopulação Testes em animais

4 Dados Farmaconômicos (em bilhões de US$) Custo do desenvolvimento de um medicamento Faturamento mundial do Viagra em 2001 – 4.0 Mercado brasileiro de medicamentos em Mercado brasileiro de genéricos em Custo do desenvolvimento de um medicamento Faturamento mundial do Viagra em 2001 – 4.0 Mercado brasileiro de medicamentos em Mercado brasileiro de genéricos em

5 Tipos de Medicamentos no Brasil ReferênciaSimilarGenéricoReferênciaSimilarGenérico

6 Medicamento - Prozac Medicamento - Prozac 3Princípio ativo - fluoxetina 3Forma farmacêutica - comprimido 3Apresentação - caixa com 14 comprimidos 3Classe terapêutica - antidepressivo 3Princípio ativo - fluoxetina 3Forma farmacêutica - comprimido 3Apresentação - caixa com 14 comprimidos 3Classe terapêutica - antidepressivo

7 Medicamento Referência É aquele produzido pelo laboratório inovador (geralmente multinacional), goza de monopólio comercial por período de tempo determinado (patente). Vendido com marca comercial (Prozac ). É aquele produzido pelo laboratório inovador (geralmente multinacional), goza de monopólio comercial por período de tempo determinado (patente). Vendido com marca comercial (Prozac ).

8 Medicamento Similar É aquele que contém o mesmo princípio ativo - na mesma dose mas não necessariamente na mesma forma farmacêutica - do medicamento de referência. Supostamente deveria apresentar a mesma eficácia, mas não é exigido até o presente momento estudos de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência. Vendido com marca comercial (Psiquial ). É aquele que contém o mesmo princípio ativo - na mesma dose mas não necessariamente na mesma forma farmacêutica - do medicamento de referência. Supostamente deveria apresentar a mesma eficácia, mas não é exigido até o presente momento estudos de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência. Vendido com marca comercial (Psiquial ).

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10 Medicamento Genérico É aquele que contém o mesmo princípio ativo - na mesma dose e forma farmacêutica - de um medicamento de referência. Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência. Vendido sem marca comercial, apenas pelo nome do princípio ativo (fluoxetina). É aquele que contém o mesmo princípio ativo - na mesma dose e forma farmacêutica - de um medicamento de referência. Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência. Vendido sem marca comercial, apenas pelo nome do princípio ativo (fluoxetina).

11 Tipos de Medicamentos no Brasil Referência - Prozac Referência - Prozac Similar - Psiquial Similar - Psiquial Genérico - Fluoxetina Referência - Prozac Referência - Prozac Similar - Psiquial Similar - Psiquial Genérico - Fluoxetina

12 Tipos de Medicamentos no Brasil Referência - Viagra Referência - Viagra Similar - não existe (devido a patente) Genérico - não existe (devido a patente) Referência - Viagra Referência - Viagra Similar - não existe (devido a patente) Genérico - não existe (devido a patente)

13 Medicamento Genérico Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência.

14 Equivalência Farmacêutica São testes in vitro que avaliam: 3 Teor de princípio ativo 3 Características físicas da formulação 3 Perfil de dissolução em meios aquosos São testes in vitro que avaliam: 3 Teor de princípio ativo 3 Características físicas da formulação 3 Perfil de dissolução em meios aquosos

15 BioequivalênciaBioequivalência São testes realizados em humanos para avaliar a biodisponibilidade de 2 ou mais formulações

16 Premissa Básica da Bioequivalência Se dois medicamentos são bioequivalentes, eles apresentam a mesma eficácia terapêutica, e portanto são intercambiáveis.

17 BioequivalênciaBioequivalência Em uma ocasião o voluntário ou o paciente toma uma formulação (medicamento referência por exemplo) e em outra ocasião ele toma a outra formulação (formulação teste)

18 Determinação da Bioequivalência 3Concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos em função do tempo. 3Excreção urinária da droga ativa ou metabólito(s) em função do tempo. 3Qualquer efeito farmacológico agudo apropriado. 3Concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos em função do tempo. 3Excreção urinária da droga ativa ou metabólito(s) em função do tempo. 3Qualquer efeito farmacológico agudo apropriado.

19 Determinação da Bioequivalência 3Em 99.9% dos casos, a avaliação da bioequivalência é feita através da determinação da concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos (plasma) em função do tempo. 3Este estudo é feito em voluntários sadios de ambos os sexos, tratando-se de estudo clínico aberto, cruzado de duas fases e aleatorizado. 3Em 99.9% dos casos, a avaliação da bioequivalência é feita através da determinação da concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos (plasma) em função do tempo. 3Este estudo é feito em voluntários sadios de ambos os sexos, tratando-se de estudo clínico aberto, cruzado de duas fases e aleatorizado.

20 Parâmetros para estabelecimento de bioequivalência ASC - extensão da absorção Cmax - pico da absorção ASC - extensão da absorção Cmax - pico da absorção

21 Parâmetros farmacocinéticos (após administração oral de um medicamento) Concentração plasmática da droga HorasHoras ASC 0-12h

22 Parâmetros farmacocinéticos (após administração oral de um medicamento) Concentração plasmática da droga HorasHoras C max t max

23 3 Razões da AUC e C max log-transformadas 3 Análise Paramétrica ou não-paramétrica 3 Razões da AUC e C max log-transformadas 3 Análise Paramétrica ou não-paramétrica Análise estatística para bioequivalência

24 3 Calcular intervalos de confiança (90%). 3 Os intervalos de confiança devem variar entre (corresponde a + 20%) 3 Calcular intervalos de confiança (90%). 3 Os intervalos de confiança devem variar entre (corresponde a + 20%)

25 Concentração plasmática de sertralina em função do tempo (média de 24 vols) Zoloft (medicamento referência) Tolrest (medicamento similar) ng/mL Horas

26 Análise estatística de bioequivalência TOL/ZOL Análise Estatística Média Geométrica 90% IC AUC(0-inf) – Cmax – 108.8

27 Por que Genéricos? Reduzem os custos!!

28 Regulação do Mercado Estratégias de Descontos das Marcas 30,52 29,41 31,71 34,84 16,01 14,37 16,6916, Atenol Atenolol

29 Atenol Redução no custo anual do tratamento da Hipertensão 392,40 374,59 407,70 447,94 205,84 183,57 214,59 208, Atenolol

30 ATENOLOL (Vendas em unidades x 1000) (11/98 a 10/99)(11/99 a 10/00)(11/00 a 10/01)(11/01 a 10/02) GENÉRICO ATENOLSIMILARESTOTAL ATENOLOL Aumento do Acesso

31 Redução no custo anual do tratamento da Hipercolesterolemia 3.675, , , , , , , , Zocor Sinvastatina

32 Sinvastatina (vendas em unidades x 1000) (11/98 a 10/99)(11/99 a 10/00)(11/00 a 10/01)(11/01 a 10/02) GENÉRICOZOCORSIMILARTOTAL Aumento do Acesso

33 Regulação do Mercado Estratégias de Descontos das Marcas 61,07 32,91 17,16 37,08 28,55 22,33 29,94 21, Renitec Maleato de Enalapril

34 Maleato de Enalapril (Vendas em unidades x 1000) (11/98 a 10/99) (11/99 a 10/00) (11/00 a 10/01) (11/01 a 10/02) GENÉRICO RENITEC RENITECSIMILAR TOTAL ENALAPRIL Aumento do Acesso

35 Por que os Medicamentos Genéricos são mais baratos? Porque os fabricantes de medicamentos genéricos copiam um determinado medicamento - não necessitam fazer investimentos em pesquisas para o seu desenvolvimento - visto que as formulações já estão definidas pelos medicamentos de referência e que servirão de parâmetro para a fabricação. Além disso, os fabricantes de medicamentos genéricos não necessitam fazer propaganda, pois não há marca a ser divulgada, o que também reduz os custos do medicamento. Porque os fabricantes de medicamentos genéricos copiam um determinado medicamento - não necessitam fazer investimentos em pesquisas para o seu desenvolvimento - visto que as formulações já estão definidas pelos medicamentos de referência e que servirão de parâmetro para a fabricação. Além disso, os fabricantes de medicamentos genéricos não necessitam fazer propaganda, pois não há marca a ser divulgada, o que também reduz os custos do medicamento.

36 Qual a situação do mercado mundial de medicamentos genéricos? A Indústria de medicamentos genéricos teve origem na década de 60, por iniciativa do governo dos Estados Unidos - primeiro país a adotar essa política - onde os medicamentos genéricos representam atualmente 72% do receituário médico e entram no mercado, em média, três meses após expiração da patente. Posteriormente, muitos países da Europa também adotaram a Política dos Genéricos. Isso há mais de 20 anos. Os genéricos são bem aceitos nos Estados Unidos, Canadá, Dinamarca, Alemanha, Grã-Bretanha e Holanda. A Indústria de medicamentos genéricos teve origem na década de 60, por iniciativa do governo dos Estados Unidos - primeiro país a adotar essa política - onde os medicamentos genéricos representam atualmente 72% do receituário médico e entram no mercado, em média, três meses após expiração da patente. Posteriormente, muitos países da Europa também adotaram a Política dos Genéricos. Isso há mais de 20 anos. Os genéricos são bem aceitos nos Estados Unidos, Canadá, Dinamarca, Alemanha, Grã-Bretanha e Holanda.

37 Qual a situação do mercado mundial de medicamentos genéricos? (II) EUA, Japão e Alemanha representam 60% do mercado mundial de genéricos. Outros países de destaque na comercialização de medicamentos genéricos são: Reino Unido (50%), Dinamarca (22%), Holanda (14,5%), Áustria (8,7%), Finlândia (7,8%), Itália (7,5%), Bélgica (5,9%).

38 Qual a situação do mercado mundial de medicamentos genéricos? (III) Muitos países têm adotado políticas agressivas de promoção dos genéricos, como forma de propiciar à população medicamentos com preços mais acessíveis e reduzir gastos com a Assistência Farmacêutica. A experiência internacional mostra que os maiores êxitos obtidos na promoção dos genéricos, têm ocorrido nos países onde as ações são direcionadas para influenciar o comportamento dos médicos, através de informações eficientes que comprovam a qualidade e a confiabilidade desse medicamentos. Muitos países têm adotado políticas agressivas de promoção dos genéricos, como forma de propiciar à população medicamentos com preços mais acessíveis e reduzir gastos com a Assistência Farmacêutica. A experiência internacional mostra que os maiores êxitos obtidos na promoção dos genéricos, têm ocorrido nos países onde as ações são direcionadas para influenciar o comportamento dos médicos, através de informações eficientes que comprovam a qualidade e a confiabilidade desse medicamentos.

39 Qual a situação do mercado mundial de medicamentos genéricos? (IV) A eficácia e baixo custo dos genéricos (mais baratos que os medicamentos de marca) têm incentivado a competição dos produtores de genéricos, o que tem levado as empresas detentoras de patentes a introduzir algum tipo mudança em seus principais produtos. Ex.: introdução de algum mecanismo de liberação prolongada, forma de apresentação diferente ou acréscimo de uma substância, que pouco ou nada afeta a ação do medicamento.

40 Que fatores impulsionaram o crescimento mundial do mercado de medicamentos genéricos? A previsão de que 35 bilhões de dólares em patentes de medicamentos expiram nos próximos anos. O crescimento dos custos de saúde. O envelhecimento da população, com aumento das doenças crônicas, o que ocasiona elevados gastos públicos com o setor saúde. A disseminação das novas e custosas tecnologias médicas. O decréscimo da mortalidade e aumento da perspectiva de vida da população. A previsão de que 35 bilhões de dólares em patentes de medicamentos expiram nos próximos anos. O crescimento dos custos de saúde. O envelhecimento da população, com aumento das doenças crônicas, o que ocasiona elevados gastos públicos com o setor saúde. A disseminação das novas e custosas tecnologias médicas. O decréscimo da mortalidade e aumento da perspectiva de vida da população.

41 Medicamentos Genéricos no Brasil A implantação

42 Mercado de Genéricos no Brasil Evolução % de vendas em unidades Fonte: IMS Health 0,30 0,47 0,62 0,710,88 1,00 1,18 1,43 1,731,95 2,15 2,52 2,77 2,94 3,13 3,31 3,52 4,04 4,374,54 4,71 5,03 5,31 5,60 5,72 5,946,09 6,23 6,606,46 6,55 6, jan fev mar abr mai jun jul ago set out nov dez

43 Problemas Detectados X Soluções Encontradas Diferença de preço genérico / referência insignificante Monitoramento de preço por parte da ANVISA - no mínimo 35% mais barato que o inovador Cultura de prescrição pela marca por parte da classe médica Campanha de esclarecimento sobre os genéricos dirigida aos médicos Falta de informação sobre os genéricos para a população Campanha de esclarecimento sobre os genéricos dirigida à população

44 Problema O uso de voluntários sadios apresenta importantes dilemas médicos. Medicine and Law (2000) 19:

45 Dilema Ético Sem alguma forma de pagamento, a maior parte dos voluntários não se apresentariam como voluntários. Medicine and Law (2000) 19:

46 Dilema Médico Experimentos in vitro e em animais realizados anteriormente aos estudos clínicos não são preditivos do efeito de medicamentos em humanos. Medicine and Law (2000) 19:

47 The Recruitment of Normal Healthy Volunteers: A Review of The Literature on the Use of Financial Incentives Journal of Clinical Pharmacology, 2002 Tishler & Bartholomae

48 Participação hipotética em um estudo clínico (n=80 VS) 95% dos VS declararam que o incentivo financeiro era a maior razão para participação no estudo. Bigorra & Banos, 1990

49 Participação hipotética em um estudo clínico(n=239 estudantes de medicina) <5% incentivo financeiro 30% incentivo financeiro e interesse científico 25-35% somente interesse científico <5% incentivo financeiro 30% incentivo financeiro e interesse científico 25-35% somente interesse científico Bigorra & Banos, 1990

50 Voluntários para um estudo com droga alucinogênica (n=56 VS) Motivação: Necessidades econômicas Interesse científico e curiosidade Procura indireta de apoio psiquiátrico Uso do estudo como veículo para expresão de impulsos não aceitos socialmente Esperança de estimular criatividade através de percepções induzidas pele droga Motivação: Necessidades econômicas Interesse científico e curiosidade Procura indireta de apoio psiquiátrico Uso do estudo como veículo para expresão de impulsos não aceitos socialmente Esperança de estimular criatividade através de percepções induzidas pele droga Escover et al., 1961

51 Estudo Fase I (n=79 VS, universitários, funcionários de ind farmacêutica) 90% incentivo financeiro como a razão principal para participação no estudo. Hassar et al., 1977

52 Voluntários que participaram em estudos clínicos (n=144) 93% incentivo financeiro foi a principal razão (jovens mais interessados no incentivo financeiro; idosos mais interessados em exames médicos). Van Gelderen et al., 1993

53 Voluntários que participaram em estudos fase III e fase IV (n=97) 75% incentivo financeiro. Vrhovac et al., 1990

54 Aspectos Éticos Indução indevida (complicado porque o conceito é tanto subjetivo quanto relativo). Tirando vantagem de populações mais carentes. Indução indevida (complicado porque o conceito é tanto subjetivo quanto relativo). Tirando vantagem de populações mais carentes.

55 Normas para pagamento de voluntários 1 – Modelo de mercado 2 – Modelo de salário 3 – Modelo de reembolso 4 – Modelo de participação 1 – Modelo de mercado 2 – Modelo de salário 3 – Modelo de reembolso 4 – Modelo de participação

56 Modelo de Mercado O valor do pagamento será determinado pelo mercado. Quando não há benefício terapêutico, este modelo permite que o dinheiro seja o incentivo principal. O valor do pagamento será determinado pelo mercado. Quando não há benefício terapêutico, este modelo permite que o dinheiro seja o incentivo principal.

57 Modelo de Salário É baseado em uma escala de pagamento referente principalmente ao tempo dispendido, podendo tanto a inconveniência como o desconforto serem também considerados como fatores adicionais.

58 Modelo de Reembolso Recompensa os voluntários por despesas devidas à participação dos mesmos no estudo.

59 Modelo de Participação O pagamento é baseado em uma porcentagem da compensação que o investigador e/ou instituição recebem pelo estudo.

60 E a opinião do voluntário? Nesta revisão, não foi detectado nenhum estudo interesssado em saber a opinião do voluntário.

61 Conclusões - I O uso de incentivo financeiro para obter- se voluntários para estudos clínicos é frequentemente uma condição necessária para a realização do estudo.

62 Conclusões - II Para proteger o voluntário sadio de indução indevida, os pesquisadores e CEPs devem discutir este assunto mais profundamente.

63 Conclusões - III Estudos são necessários para examinar a questão de pagamentos a voluntários, as diversas interrelações entre status sócio- econômico, profisssão, e o limiar entre indução devida e indevida.

64 Cobaias Humanas Utilização de voluntários sadios para pesquisa e seu ressarcimento (pagamento).

65 Correio Popular, 24/10/93 é amoral o pagamento e a exploração da desgraça humana o pagamento a voluntários é criminoso pagamento é imoral e anti-ético os médicos da Unicamp estão atendendo aos interesses da indústria farmacêutica

66 Jornal do CFM, setembro/95 Voluntários de pesquisas podem ser pagos Parecer elaborado em 1994 por: Adib Jatene (ANM) Nelcivone Melo (CFM) Oswaldo Ramos (AMB) Walderez Tomaini (Procon-SP) Elisaldo Carlini (CNS)

67 Jornal da APM, janeiro 1994 A Associação Paulista de Medicina está solidária com o professor Gilberto De Nucci, … José Knoplich e Luis Antonio Bittencourt, pela APM. Folha de São Paulo, 14/01/1994.

68 Folha de São Paulo, 17/12/1993 Médicos defendem pagamento a voluntários os participantes deverão ser ressarcidos das despesas e indenizados na proporção do tempo dispendido Temos que desmistificar os eufemismos, falando em dinheiro mesmo Prof Oswaldo Ramos Simpósio realizado pela FESBE: Ética em Pesquisa Clínica

69 Meu muito, mas muito mesmo obrigado

70 Profs Drs Maria Helena C. de Carvalho Sérgio Henrique Ferreira Oswaldo Ramos (in memoriam) Eduardo Moacyr Krieger Carlos Ramirez Francisco Laurindo Omilton Visconde Maria Elena Guariento Maria Helena C. de Carvalho Sérgio Henrique Ferreira Oswaldo Ramos (in memoriam) Eduardo Moacyr Krieger Carlos Ramirez Francisco Laurindo Omilton Visconde Maria Elena Guariento Elisaldo Carlini Adib Jatene Renato Cordeiro Edson Antunes Zuleica Bruno Fortes Roberto Soares de Moura Giles Rae Elisaldo Carlini Adib Jatene Renato Cordeiro Edson Antunes Zuleica Bruno Fortes Roberto Soares de Moura Giles Rae

71 Sociedades e Departamentos SBIC SBFTE FESBE SBH Academia Nacional de Medicina Farmacologia do ICB-USP Farmacologia da Unicamp Farmacologia de UFCE Farmacologia da UFES Comissão de Ética-FCM-Unicamp SBIC SBFTE FESBE SBH Academia Nacional de Medicina Farmacologia do ICB-USP Farmacologia da Unicamp Farmacologia de UFCE Farmacologia da UFES Comissão de Ética-FCM-Unicamp

72 Manual de Boas Práticas em Biodisponibilidade e Bioequivalência - ANVISA A realização de estudos de biodisponibilidade e bioequivalência, de forma rotineira, no Brasil, pode ser creditada à Lei dos genéricos n 9787/99. O pioneirismo coube ao Dr. Gilberto de Nucci, na última década, através da implantação da Unidade Miguel Servet no Departamento de Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp. Muitos dos profissionais que atuam na área de farmacologia clínica no Brasil realizaram parte de sua formação acadêmica sob orientação do Professor Dr. Gilberto de Nucci.


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