Biologia de Sistemas Lucas Pedersen Parizzi 26 de junho de 2007.

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1 Biologia de Sistemas Lucas Pedersen Parizzi 26 de junho de 2007

2 2 Biologia Molecular  Anos 50Descoberta a Estrutura do DNA  Anos 60Decifrado o código genético  Anos 70Tecnologia de DNA recombinante  Anos 80Tecnologia de seqüenciamento de DNA e Método PCR  Anos 90Genomas completos Chips de DNA  2000Genoma humano

3 3 “Omics” Genômica Proteômica Metabolômica.. e técnicas experimentais de alto rendimento e precisão SANGER Pirosseqüenciamento Microarrays qRT-PCR SAGE Y2HS Gel 2D Espectrometria de massas  Biologia Molecular e técnicas experimentais

4 4 Bancos de Dados e Bioinfo  Biologia Molecular e técnicas experimentais Fonte: http://www3.ebi.ac.uk/Services/DBStats/  Bioinformática: Mineração de dados, análises automatizadas, reconhecimento de padrões

5 5 Bancos de Dados e Bioinfo  Biologia Molecular e técnicas experimentais Fonte: http://www3.ebi.ac.uk/Services/DBStats/  Bioinformática International Conference on Systems Biology (ICSB2000)

6 6 Catálogo de partes Graus diversos de detalhamento - Anotação  Biologia Molecular e técnicas experimentais  Bioinformática

7 7 Sistemas Dinâmicos  Dinâmico: evolui com o tempo  Complexo: todo ≠ soma das partes  Física, Ecologia, Metereologia, Biologia, Economia  Biologia: Sistemas Dinâmicos Complexos não lineares  Biologia Molecular e técnicas experimentais  Bioinformática

8 8 Sistemas Dinâmicos  Lei da evolução: iterações, equações diferenciais, equações derivadas parciais, transformações ou fluxos estocásticos.  Cálculo  Geometria  Álgebra  Topologia  Probabilidade.  Biologia Molecular e técnicas experimentais  Bioinformática  Sistemas Dinâmicos

9 9 Cálculos e simulação  Representação legível para humanos e máquinas  Biologia Molecular e técnicas experimentais  Bioinformática  Sistemas Dinâmicos  Bioinformática e simulação

10 10 Biologia de Sistemas  Biologia Molecular e técnicas experimentais  Sistemas Dinâmicos Systems biology is not necessarily focused on the components themselves, but on the nature of the links that connect them and the functional states of the networks that result from the assembly of all such links. (Bernhard Ø. Palsson)  Bioinformática e simulação

11 11 Biologia de Sistemas Do que precisamos?  Anotação 2D

12 12 Biologia de Sistemas  Padronização de experimentos  Formas de representação SBML, CellML, CellDesigner  Integração entre bases de dados SRS, BioWarehouse...  Integração entre ferramentas SBW Do que precisamos?

13 13 Biologia de Sistemas Do que precisamos? BD 1BD 2BD 3BD 4 Mediador WEB Ferramenta A (Análise A) Consultas SBW SBML Ferramenta B (Análise B) SBML

14 14 Biologia de Sistemas  Identificação da estrutura do sistema  Análise do comportamento do sistema  Controle do sistema  Desenho de sistema

15 15 Biologia de Sistemas

16 16 Identificação da estrutura  Anotação automática (Grande quantidade de dados) TrEMBL Classificação automática InterPro (PROSITE, PRINTS, Pfam, ProDom) CluSTr HSSP TMHMM SignalP Caracterização automática Termos GO (processo biológico, componente celular, função molecular)

17 17 Identificação da estrutura  Anotação automática (Grande quantidade de dados) TrEMBL Aplicação de regras Agrupamento  anotação em comum  aplicação das regras Anotação manual SWISS-PROT

18 18 Identificação da estrutura  Anotação automática (Grande quantidade de dados) AutoFACT UniRef 90 e 100 KEGG nr COG Pfam Smart

19 19 Identificação da estrutura

20 20 Identificação da estrutura  Localização BRENDA PubMed SignalP TargetP PSORT TMHMM SubLoc

21 21 Identificação da estrutura  Mais informações (Genes, Proteínas, Interações DNA- Proteína, Proteína-Proteína, Vias Metabólicas, Sinalização) KEGGGenbankSWISS-PROT / TrEMBL PROSITEPDBSWISS-2DPAGE BOND (BIND)MIPS (BLOCKS, FunCat, SCOP ) TRANSFACMetaCycReactomePUMA2 AfCSSTKETRANSPATHBRENDA PubMed

22 22 Identificação da estrutura  Catálogo pronto Anotação sistêmica  Reconstrução das redes bioquímicas Metabolismo Regulação Sinalização Redes bioquímicas são compostas por reações químicas e podem, portanto, ser representadas por matrizes estequiométricas

23 23 Identificação da estrutura

24 24 Metabolismo  Níveis de resolução: célula, setor, via, reação.  Fontes dos dados: bioquímica, genômica, fisiologia e/ou informações indiretas, modelagem in silico  Classificação de enzimas e reações: Número EC

25 25 Metabolismo  Automação: Anotação (EC, GO e produto)  Pathway Tools  Vias de referência  Mapa metabólico  Processo de cura: verificação manual MetaCyc, KEGG, PUMA2, BRENDA, PubMed...

26 26 Metabolismo Dados de expressão sobre mapa metabólico

27 27 Regulação  Redes ainda incompletas, mesmo em organismos modelo  Muitos detalhes desconhecidos: Geralmente descritas com relação causal  Promotores e fatores de transcrição

28 28 Regulação

29 29 Regulação Representação booleana da rede regulatória de E. coli

30 30 Sinalização  Não há visão hierarquizada clara  Nível de detalhamento: todos os componentes envolvidos X início - fim  Problema combinatório  Famílias de processos de sinalização

31 31 Sinalização Vias de sinalização intracelular

32 32 Sinalização

33 33 Sinalização

34 34 Análise do comportamento  Diagramas Prontos  Modelagem Toda a rede ou apenas uma seção  Simulação

35 35 Análise do comportamento  Representação das interações em notação matemática

36 36 Fluxos internos Fluxos de troca Fluxos internos Fluxos de troca Análise do comportamento

37 37 Análise do comportamento  Considerações para construir as matrizes:  Estequiometria: para uma reação, invariante entre organismos e não muda com pressão, temperatura ou outras condições. Principal propriedade topológica de uma rede de reações bioquímicas  Taxas Relativas: governadas pela termodinâmica, dependente das condições do meio.  Taxas Absolutas: altamente manipuláveis.

38 38 Análise do comportamento Robustês em sistemas biológicos:  Mudanças no ambiente (nutrição, temperatura, substâncias químicas)  Falhas internas (danos no DNA, mal funcionamento em vias)  Controle do sistema Feedforward, feedback positivo e negativo  Redundância Genes duplicados ou com funções semelhantes Vias alternativas  Modularidade Evolução e contenção de danos  Estabilidade estrutural Resistência a variações de parâmetros

39 39 Análise do comportamento  Análise de balanço de fluxo  Vias independentes  Análise de bifurcação

40 40 Análise do comportamento Testar modelo

41 41 Análise do comportamento Testar modelo Aplicar perturbações

42 42 Controle e Desenho  Estratégias para modificar e construir sistemas biológicos para ter propriedades desejadas podem ser obtidas através de simulação in silico, evitando o método de tentativa e erro.  Mecanismos que sistematicamente controlam o estado da célula podem ser modulados para minimizar mal funcionamentos e prover alvos para tratamento de doenças.

43 43 Controle e Desenho  Eliminar ou modificar vias, parando o desenvolvimento de bactérias e outros patógenos  Manipular a produção de substâncias de interesse  Introduzir vias inexistentes em organismos escolhidos