Hepatite C em Transplantes de Órgãos Sólidos Edson Abdala Serviço de Transplantes do Aparelho Digestivo Grupo de Infecção em Imunodeprimidos HCFMUSP 2012

VHC - Tx Questões Epidemiologia Transplantes Impacto sobre a evolução pós-tx Medidas preventivas Tratamento pós-tx Transplante duplo (rim/fígado) Doador soropositivo (VHC+) Transplantes Fígado Rim Coração Pulmão 2

HCFMUSP – Lista de Espera Tx Fígado HCFMUSP – Lista de Espera 3

Tx Fígado Recidiva Replicação viral: 100% Sobrevida enxerto e paciente menor do que nas outras indicações de transplante Recidiva Replicação viral: 100% Histológica: aproximadamente 70% em 1 ano Rakela J et al. Liver Transpl 2002; 8 (10B): S3-S6 Samuel D et al. J Hepatol 2006; 45: 127-43 Terrault NA et al. Liver Transpl 2006; 12: 1192-1204 4

Tx Fígado Recidiva - História Natural Berenguer M. Clin Liver Dis 2007; 11:355-376 5

Tx Fígado - Recidiva Progressão fibrose: 0,3-0,8 graus/ano (imunocompetentes: 0,1-0,2) Hepatite C aguda: ger. em 6m pós-tx; hepatite lobular com necrose focal Hepatite C crônica: histologia semelhante à dos não-tx; casuísticas com até 80% de incidência em 1 ano de tx Hepatite C colestática: icterícia grave com rápida progressão para insuficiência hepática; 1 a 10%; ger. em 6m pós-tx Dificuldades no diagnóstico diferencial Berenguer M. Clin Liver Dis 2007; 11:355-376 Berenguer M et al. Liver Int 2012; 32:712-31 6

Tx Fígado - Recidiva Biópsia Marcadores indiretos Progressão Fibrose - Pobre correlação com aumento de enzimas Biópsia Marcadores indiretos Laboratoriais; modelos matemáticos Elastografia Gradiente pressão venosa hepática Berenguer M. Clin Liver Dis 2007; 11:355-376 7

HCFMUSP – Bx Programada Tx Fígado - Recidiva HCFMUSP – Bx Programada 43 pacientes – 2002 a 2006 80% recidiva histológica (hepatite crônica) 40% antes 6 meses Campos SV et al Liver Transpl 2007; 13:S184 8

Fatores Associados a Progressão da Fibrose Tx Fígado Fatores Associados a Progressão da Fibrose Doador > 40 anos Imunossupressão excessiva (pulsos de corticosteróides ou uso de anticorpos antilinfocíticos no tratamento de rejeição) Tempo de isquemia prolongado Lesão de preservação do enxerto Infecção por citomegalovírus Alta carga viral pré-transplante Infecção por genótipo 1 Diabetes mellitus pós-transplante Retransplante Aumento precoce da carga viral após o transplante Mismatch HLA MELD Polimorfismo IL 28 D/R 9

Tx Fígado – Polimorfismo IL28 10

Tx Fígado Imunossupressão 8809 pac. VHC + tx entre 2000-2007 11

Tx Fígado Tratamento pré-transplante Terapia preemptiva Tratamento pós-transplante Prevenção 12

Tx Fígado Terapia Antiviral Protocolo MS 13

Tx Fígado - Tratamento Pré-Transplante Estudos Tipo de Estudo / População Desfechos Resultados Forns e col., 2003 Série de casos Prospectivo 30 pacientes tratados IFN alfa 3MUI/dia + RBV, início aprox. 4m antes do tx RV RVP ( ≥ 2 log) Recidiva pós-tx Progressão pós-tx 9 RV, 9 RVP 26 Tx: Pós-tx – recidiva: Todos não respondedores 3/9 respondedores (33%) RVP: menor carga viral pós-tx 21% ascite ou encefalopatia ou HDA Limitações: estudo realizado em condições ideais de suporte de UTI e de perspectiva de TX Everson e col., 2003 102 pacientes tratados IFN alfa 3MUI 3x/sem + RBV, LADR RVS 40 RV 21 RVS 22/22 não respondedores 0/9 respondedores Limitações: tempo curto seguimento (6 meses) 14

Tx Fígado - Tratamento Pré-Transplante Estudos Tipo de Estudo / População Desfechos Resultados Iacobellis e col., 2007 Prospectivo 66 pacientes tratados (plaquetas ≥ 30.000, cr ≤2,0, sem HCC) 63 controles (pacientes que recusaram tto) PEGIFN alfa 2b 1,0mcg/kg/sem + RBV, 24 semanas RV RVS EA 32 RV 13 RVS – 19,7%, IC 95%, 10-29% Mais infecção – OR 2,43, IC 95%, 1,02-5,77 Limitações: não randomizado; viés de controles 15

Tx Fígado Tratamento Pré-Tx Objetivos: suprimir ou diminuir a replicação viral  diminuir o risco e/ou a progressão da recidiva pós-tx Contra-indicações absolutas: vigência de ascite, encefalopatia grau 2 ou mais ou ocorrência de HDA nos últimos 2 meses Esquema terapêutico PEGIFN + RBV, por pelo menos 48 semanas com RV Critérios de suspensão: não suspender se RV e perspectiva de tx em até 2 meses 16

Tx Fígado Terapia Preemptiva Prospectivo, randomizado 17

Tx Fígado – Tratamento Fase Aguda Estudos Tipo de Estudo / População Desfechos Resultados Castells e col., 2005 Tratamento hepatite aguda Série casos 24 pacientes tratados / 24 controles PEGIFN + RBV RV RVS EA RV 62,5% RVS 34,7% 1 rejeição aguda Limitações: não randomizado; dificuldade estabelecimento diagnóstico etiológico 18

Tx Fígado Tratamento Fase Crônica Estudos Tipo de Estudo / População Desfechos Resultados Selzner e col., 2009 Série casos Retrospectivo Hepatite crônica 166 pacientes 36 IFN + RBV 136 PEGIFN + RBV RVS Evolução histológica Sobrevida RVS 50% Melhora histológica significativa (comparação pré e pós-tto) Sobrevida 5a: 96% respondedores vs 69% não respondedores, p<0,0001 Limitações: retrospectivo; protocolo de tratamento não uniforme 19

Tx Fígado – Tratamento Fase crônica Estudo Tipo de Estudo / População Desfechos Resultados Selzner e col., 2009 Série casos Retrospectivo Hepatite crônica 166 pacientes 36 IFN + RBV 136 PEGIFN + RBV RVS Evolução histológica Sobrevida RVS 50% Melhora histológica significativa (comparação pré e pós-tto) Sobrevida 5a: 96% respondedores vs 69% não respondedores, p<0,0001 Limitações: retrospectivo; protocolo de tratamento não uniforme Estudo Tipo de Estudo / População Desfechos Resultados Gordon e col, 2012 Série casos Retrospectivo 125 pacientes PEGIFN + RBV RVS RVS 28.8% Não informa grau fibrose 20

Tx Fígado – Benefícios Tratamento Estudos Tipo de Estudo / População Desfechos Resultados Berenguer e col., 2008 Retrospectivo 89 pacientes tratados (IFN ou PEGIFN) 75 controles pacientes não tratados Sobrevida Progressão para cirrose Descompensação clínica Sobrevida 7a:74% vs 62% (p 0,04) Progressão para cirrose NS Descompensação clínica 5a: 33% vs 16% (p 0,04) Limitações: viés controles Selvan e col., 2010 Revisão sistemática Cochrane Apenas ensaios clínicos randomizados Benefícios do tratamento Comparação esquemas terapêuticos 425 pacientes, 12 estudos Sem diferença em: mortalidade, rejeição, eventos adversos sérios e re-tx Conclusão: não há evidência para recomendar terapia antiviral Limitações: drogas e esquemas terapêuticos muito variáveis 21

Gotardo DRM et al. Liver Transpl 2007; 13:S152 Tx Fígado - Tratamento HCFMUSP Tempo pós-tx (mediana) 47,2 CSA/FK 9/16 Micofenolato (S/N) 3/22 Genótipo (1/não 1) 15/10 Tratamento prévio (S/N) 16/9 PCR pré-tratamento (UI/ml – mediana) 850000 Fibrose (mediana) 2 APP (mediana) 3 IMC (mediana) 25 Uso eritropoetina (%) 80 Uso filgastrina (%) 76 Complicação infecciosa (%) 40 Tempo tratamento (semanas, mediana) 48 Redução doses (%) 72 Descontinuação prematura tratamento (%) 28 RV 72% RVS 48% Gotardo DRM et al. Liver Transpl 2007; 13:S152 22

Tx Fígado - Tratamento individualizado Estudos Tipo de Estudo / População Desfechos Resultados Lee e col., 2010 Série de casos Prospectivo 25 pacientes Tto PEGIFN + RBV Tempo de tto flexível e individualizado RVS EA RVS 64% 3 óbitos por infecção Limitações: número de casos, sem controles Takada e col., 2011 34 pacientes Tto PEGIFN+ RBV por 12 meses após negativação PCR RVS 50% Limitações:número de casos, sem controles 23

Tx Fígado - Terapia Manutenção Estudos Tipo de Estudo / População Desfechos Resultados Testino G e col, 2011 Retrospectivo 32 pacientes tratados PEGIFN 2a + RBV Manutenção em NR Impacto estágio fibrose em NR em terapia manutanção 6 pac. em terapia de manutenção – melhora escore fibrose em 1 e estável em 5 Limitações: sem controles, resumo acessível Ued Y e col., 2010 40 pacientes tratados PEGIFN + RBV 17 não-RVS – manutenção 12 não-RVS – sem manutenção Seguimento 2 anos Atividade inflamatória e fibrose Fibrose estável ou melhora em 13/17 não-RVS-manutenção Fibrose piora em 12/12 não-RVS-não manutenção Limitações: retrospectivo, número de casos 24

Tx Fígado Indicações: Contra-indicações absolutas: Esquema terapêutico Tratamento Fase Crônica Indicações: Hepatite crônica com F≥ 1 ou APPl ≥ 3 Hepatite colestática fibrosante Contra-indicações absolutas: Plaquetas < 30.000 Vigência de rejeição Se cirrótico - vigência de ascite, encefalopatia grau 2 ou mais ou ocorrência de HDA nos últimos 2 meses Esquema terapêutico PEGIFN + RBV, por pelo menos 48 semanas com RV Critérios de suspensão: NR: queda menor de 2 log na 24ª semana ou PCR qualitativo positivo na 48ª semana R: após 48 semanas de PCR negativo 25

Tx Fígado – Terapia com DAA Publicações + Abstracts Congressos (AASLD 2012) – 204 pacientes Maioria ainda sem avaliação de RVS Aumento incidência eventos adversos – anemia, infecções bacterianas Interação importante com inibidor calcineurina, principalmente tacrolimus Coilly A et al. Antimicrob Agents Chemother 2012. Boceprevir, 5 pacientes, média 14 sem tratamento/seguimento Todos anemia, 3 com  ribavirina, nenhuma transfusão sangue Werner CR et al. Liver Transpl 2012. Telaprevir, 9 pacientes, 12 semtratamento/seguimento 6 pacienetes:  ribavirina e transfusão sangue 26

Tx Rim Prevalência e incidência variáveis em pacientes em hemodiálise, porém mais alta do que na população geral Carbone M et al. Int J Nephrol 2011 27

Tx Rim Turquia 1811 tx / 100 VHC+ Ruhi Ç et al. Turk J Gastroenterol 2011; 22:165-70 28

Tx Rim RESITRA – 1302 receptores / 105 VHC+ Maior risco para (Análise multivariada): Infecção corrente sanguínea (p=0,02) Rejeição celular aguda (p=0,045) Retransplante (p=0,017) Sem diferença mortalidade López-Medrano F et al. Transplantation 2011; 92:543-9 29

Tx Rim VHC – Pós-tx: Maior viremia Progressão fibrose – estudos contraditórios Relação com imunossupressão – aparentemente progressão mais rápida com imunossupressão acentuada (uso anticorpos) Vallet-Pichard A et al. J Hepatol 2011; 55:474-82 30

Tx Rim Limitações Pré-Tx Dificuldade uso RBV  risco anemia grave Terapia Antiviral Limitações Pré-Tx Dificuldade uso RBV  risco anemia grave Pacientes com cirrose : risco associado ao tratamento + risco de descompensação pós-tx  tx duplo? Pós-Tx Risco rejeição – 50 a 60% Vallet-Pichard A et al. J Hepatol 2011; 55:474-82 Morales JM, Aguado JM. Curr Opin Organ Transplant, 2012; 17:609-15 31

Tx Rim 32 pacientes, PEGIFN  2a Tratamento Pré-Tx 32 pacientes, PEGIFN  2a 12 - 600mg RBV/sem + EPO se necessário 20 – 1000mg/sem RBV + EPO preventiva RVS global 50% Sem diferenças entre os dois grupos quanto a: RVS, EA Deltenre P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34:454-61 32

Tx Coração EUA / SRTR – 20867 receptores / 443 VHC+ Lee I et al. J Heart Lung Transplant 2011; 30:1266-74 33

Tx Coração Estudo retrospectivo, 385 pacientes / 20 VHC+ Lin MH et al. Transplant Proc 2012; 44:890-3 34

Tx Coração 3 pacientes, PEGIFN  2b + RBV 2 tratamento completo  RVS Tratamento Pós-Tx 3 pacientes, PEGIFN  2b + RBV 2 tratamento completo  RVS 1 redução doses por EA  NR Sem eventos cardíacos ou rejeição Durante-mangoni E et al. Transplant Proc 2011; 43:299-303 35

Tx Pulmão EUA – Inquérito + Avaliação Sobrevida (9259 receptores VHC- / 170 VHC+) 10/29 centros (34,5%) não transplantam receptores VHC+ Dos 19 que consideram o tx, apenas 5 realizam se viremia positiva Porém maioria não-virêmica Fong TL et al. Transplantation 2011; 91:1293-6 36

Tx Pulmão IFN  + RBV Tratamento Pré-Tx Doucette KE et al. Transplantation 2007; 83:1652-5 37

Tx Duplo Rim/Fígado Pacientes doença renal terminal + cirrose VHC compensada: tx rim isolado ou tx duplo? Estudo retrospectivo, 37 pacientes – 9 cirróticos, 28 não-cirróticos Sobrevida 1a: 89,9% x 96,3%1 (NS) Sobrevida 3a: 77,9% x 89,9% (NS) Fong TL et al. Transplantation 2012; 94:411-6 38

Burr At et al. World J Surg 2011; 35:1590-5 Doador VHC+ Transplante de Fígado Dados UNOS, 63.149 Tx receptores VHC+ / 1.244 doadores VHC+ P=0,57 P=0,78 Burr At et al. World J Surg 2011; 35:1590-5 39

Abbott KC et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2908-18 Doador VHC+ Transplante de Rim USRDS, 1996-2000, 39.956 Tx receptores VHC+, 1.244 doadores VHC+ P  0,001 Abbott KC et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2908-18 40

Abbott KC. Am J Transplant 2004; 4:2032-7 Doador VHC+ Transplante de Rim UNOS e USRDS, 1995-2000 Comparação entre renais crônicos VHC+ e transplantados VHC+ Risco de óbito por 100 pacientes: 11,63 lista de espera 2,84 transplantados DHCV- 5,76 transplantados DHCV+ Abbott KC. Am J Transplant 2004; 4:2032-7 41

Doador VHC+ Transplante de Pulmão 3 Tx doadores VHC+, receptores muito graves Os 3 receptores VHC+ e PCR+ pós-tx, 1 com hepatite colestática e óbito Transplante de Coração 261 Tx doadores VHC+ - maior mortalidade 1a, 2a e 5a (p<0,001), maior mortalidade por doença hepática Transplantation 2005; 80:320-5 Gasink LB etal. JAMA 2006; 296:1900-1 42

Doador VHC+ 43

VHC Tx - Resumo Tx Fígado Menor sobrevida enxerto e hospedeiro  associada a recidiva/progressão da doença Prevenção: diminuir riscos progressão fibrose (evitar pulsos de corticóide e anticorpos), tratamento pré-tx Tratamento: fase crônica precoce, hepatite colestática Doador VHC+: possível para pacientes virêmicos, se histologia doador normal Tx Rim Menor sobrevida enxerto, menor sobrevida hospedeiro longo prazo  causas? Prevenção/Intervenção: tratamento pré-tx Doador VHC+: possível para pacientes virêmicos Tx Coração (poucos dados) Menor sobrevida enxerto e hospedeiro; Intervenção: provavelmente tratamento pré-tx Tx Pulmão (poucos dados) Sobrevida?; Intervenção: tratamento pré-tx Perspectiva Inibidores protease / polimerase 44

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