Morbimortalidade neonatal em prematuros extremos pequenos para a idade gestacional: um estudo de base populacional Neonatal mortality and morbidity in extremely preterm small for gestational age infants: a population based study S H Westby Wold, K Sommerfelt, H Reigstad, A Rønnestad, S Medbø, T Farstad, P I Kaaresen, R Støen, K T Leversen, L M Irgens, T Markestad. (Noruega) Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2009;94;F363-F367 Internos: Carolina de Melo, Diego César Vieira e Francine Deola Pimentel Orientador: Dr. Paulo R. Margotto 22/9/2009

Ddos Francine, Carolina e Diego

Introdução A influencia da redução do crescimento intra-uterino não tem sido estudada extensivamente no recém-nascido prematuro extremo Há evidências que a redução do crescimento esteja associada com uma menor mortalidade

Objetivo Avaliar se a redução do crescimento aumenta a morbimortalidade em recém-nascidos prematuros extremos.

Métodos Estudo de coorte RN entre 22-27 semanas Peso 500-999g Avaliados entre 1 de janeiro do 1999 e 31 de dezembro de 2000 Idade gestacional avaliada por ultrassonografia (17-18 sem.) ou data da última menstruação Foram considerados pequenos para a idade gestacional os RN abaixo do percentil 5 Padrão usado: Noruega

Métodos Foram comparados RN com percentil >=5 X percentil <5 O percentil 5 foi escolhido par focar a restrição do crescimento por causas maternas (placentária) e não genéticas.

Análise estatística Foram comparados os RN PIG X AIG utilizando o X2 e o teste de Fisher para variáveis categóricas e t-students para variáveis continuas. Os RN foram estratificados em dois grupos: <25 sem. e 26-27 sem. de idade gestacional Usado regressão logística para ajuste do efeito de confundimento Aprovado pelo comitê de ética Utilizado consentimento informado.

Resultados 119.611 nascimentos 638 com idade gestacional < 28s ou peso < que 1000g 174 (27%) natimortos ou RNs mortos na sala de parto 3 RNs foram excluídos devido a malformações letais 2 pais não aceitaram participar

Resultados 459 (99%) RNs permaneceram no estudo 94 tinham > 28s e < 1000g 55 (59%) eram PIG com média de idade de 29s 39 (41%) eram AIG com média de idade de 28s 365 tinham < 28s e foram incluídos na análise principal 31 (8%) eram PIG

Resultados Observamos nesta tabela -a pré-eclampsia, assim como a cesariana, ocorreram significativamente mais nos RN PIG (em inglês:SGA) -a corioamnionite ocorreu significativamente mais nos RN AIG

CLD, chronic lung disease; NEC, necrotising entercolitis; NICU, neonatal intensive care unit; PDA, persistent ductus arteriosus; PVL, periventricular leucomalacia; ROP, retinopathy of prematurity; SCH, severe cerebral haemorrhage; SGA, small for gestational age. *Excluded those who died before 28 days after birth in the PVL analyses, and excluded those who died before 36 weeks after birth in the ROP and CLD analyses. {More than or two cysts limited to one side. Only included infants surviving at least 28 days. {Infants only included if surviving until at least 36 weeks’ post menstrual age. 1Need for oxygen supplementation or assisted ventilation at 36 weeks’ post menstrual age.

Resultados Observamos nesta tabela - A displasia broncopulmonar (em inglês: CLD) ocorreu significativamente mais nos RN PIG (significância bordeline: observe o limite inferior do intervalo de confiância:1,02-7,2)

Resultados Dos 365 RN com < 28s: 1.75 (21%) morreram 10 PIG Causas: cerebrais (04), respiratórias (05), complicação aguda (03), sepse (01) e ECN (01) 65 AIG Causas: cerebrais (20), respiratórias (29), complicação aguda (07), sepse (12) e ECN (05)

Resultados Incluindo os RNs com > 28s (94) e após análise multivariada, controlando o efeito da idade gestacional, PIG x AIG: Mortalidade (OR 3.9, 95%, CI 1.8 to 8.4; p=0.00) Risco de ECN (OR 2.9, 95% CI 1.1 to 7.7; p=0.03) Risco de DBP (OR 3.3, 95% CI 1.7 to 6.5; p=0.00) Risco de Sepse (OR 1.9, 95% CI 1.0 to 3.6; p=0.04) Número de dias antes de tolerar nutrição enteral total (B 9.1, 95% CI 0.05 to 18; p=0.04)

Resultados Incluindo os RNs com > 28s (94), SEM controle do efeito da idade gestacional, PIG x AIG: Mortalidade (OR 0.9, 95% CI 0.5 to 1.7; p=1.00) ECN (OR 0.6, 95% CI 0.1 to 2.7; p=0.75) DBP (OR 1.0, 95% CI 0.6 to 1.6; p=1.00) PDA (OR 0.4, 95% CI 0.2 to 0.7; p=0.00)

Discussão PIG e < 28 semanas apresentam maior mortalidade neonatal e maior risco para displasia broncopulmonar e enterocolite necrotizante. Pré-eclâmpsia e cesariana estão associados com PIG. Provavelmente o maior índice de pré-eclâmpsia e o RCIU levaria ao maior número de cesarianas (conduta mais ativa). Ruptura prolongada de membranas e corioamnionite estão mais associados a AIG.

Discussão O excesso de mortalidade em PIG está de acordo com estudos anteriores. No estudo de Regev RH demonstrou uma mortalidade duas vezes maior em PIG < 32 sem 24–25 sem - OR: 2.3 (95% CI 1.1 to 4.7) 26-27 sem - OR: 3.4 (2.1 to 5.3) 28-29 sem - OR: 3.9 (2.5 to 6.0) 30-31sem - OR: 1.7 (0.8 to 3.7) A mortalidade em PIG em < 28 semanas é semelhante ao encontrado neste estudo.

Discussão PIG não está associado com hemorragia cerebral severa e leucomalácia periventricular, o que está de acordo com a maioria dos estudos. Enterocolite necrotizante é mais frequente em PIG com pré-eclâmpsia. Porém, neste estudo não houve diferença significativa de EC em PIG com ou sem pré-eclâmpsia.

Discussão PIG está mais associado a displasia broncopulmonar. Neste estudo o resultado encontrado está no limite do intervalo de confiança. Não houve maior risco de sepse em PIG neste estudo.

Conclusão Pré-termo extremo e PIG apresentam excesso de mortalidade e morbidade em termos de enterocolite necrotizante e displasia broncopulmonar.

QUAL É A MENSAGEM? A restrição do crescimento intra-uterino nos recém-nascidos extremamente prematuros associa-se com maior mortalidade (26-27 semanas) e maior risco de enterocolite necrosante (22-25 semanas), além de maior tempo requerido para atingir a nutrição enteral plena (26-27 semanas) Importância -aconselhamento dos pais -planejamento da intervenção: melhor tempo para o nascimento dos RN PIG pré-termos extremos

Referências 1. Ancel PY, Marret S, Larroque B, et al, The Epipage Study Group. Are maternal hypertension and small-for-gestational age risk factors for severe intraventricular hemorrhage and cystic periventricular leukomalacia? Results of the EPIPAGE cohort study. Am J Obstet Gynecol 2005;193:178–84. 2. Bartels DB, Kreienbrock L, Dammann O, et al. Population based study on the outcome of small for gestational age newborns. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:53–9. 3. Korhonen P, Tammela O, Koivisto AM, et al. Frequency and risk factors in bronchopulmonary dysplasia in a cohort of very low birth weight infants. Early Hum Dev 1999;54:245–58. 4. Bernstein IM, Horbar JD, Badger GJ, et al. Morbidity and mortality among very lowbirth- weight neonates with intrauterine growth restriction. The Vermont Oxford Network. Am J Obstet Gynecol 2000;182:198–206. 5. Regev RH, Lusky A, Dolfin T, et al. Excess mortality and morbidity among small forgestational- age preterm infants: a population-based study. J Pediatr 2003;143:186–91. 6. Baschat AA. Doppler application in the delivery timing of the preterm growthrestricted fetus: another step in the right direction. Ultrasound Obstet Gynecol 2004;23:111–18.

Referências 7. The GRIT Study Group. A randomised trial of timed delivery for the compromised preterm fetus: short term outcomes and Bayesian interpretation. BJOG 2003;110:27–32. 8. Markestad T, Kaaresen PI, Rønnestad A, et al. Early morbidity, and need of reatment among extremely premature infants. Pediatrics 2005;115:1289–98. 9. Irgens LM. The Medical Birth Registry of Norway: epidemiological research and surveillance throughout 30 years. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:435–9. 10. Skjaerven R, Gjessing HK, Bakketeig LS. Birthweight by gestational age in Norway. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:440–9. 11. Papile LA, Burstein J, Burstein AR, et al. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1500 gm. J Pediatr 1978;92:529–34. 12. Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity. Na international classification of retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 1984;102:1130–4.

Referências 13. Rønnestad A, Abrahamsen TG, Medbø S, et al. Septicemia in the first week of life in a Norwegian national cohort of extremely premature infants. Pediatrics 2005;115:262–8. 14. Beeby PJ. Risk of death for small for gestational age very preterm infants (letter). Pediatrics 1998;105:1497–8. 15. Veelken N, Stollhoff K, Claussen M. Development and perinatal risk factors of very low-birth-weight infants. Small versus appropriate for gestational age. Neuropediatrics 1992;23:102–7. 16. Sharma P, McKay K, Rosenkrantz TS, et al. Comparisons of mortality and predischarge respiratory outcomes in small-for-gestational-age and appropriate-forgestational- age premature infants. BMC Pediatr 2004;4:9. 17. Zaw W, Gagnon R, da Silva O. The risks of adverse neonatal outcome among preterm small for gestational age infants according to neonatal versus fetal growth standards. Pediatrics 2003;111:1273–7. 18. Leviton A, Paneth N. White matter damage in preterm newborns—an epidemiologic perspective. Early Hum Dev 1990;24:1–22. 19. Garite TJ, Reese C, Thorp JA. Intrauterine growth restriction increases morbidity and mortality among premature neonates. Am J Obstet Gynecol 2004;191:481–7.

Referências 20. Simchen MJ, Beiner ME, Strauss-Liviathan N, et al. Neonatal outcome in growthrestricted versus appropriately grown preterm infants. Am J Perinatol 2000;17:187–92. 21. Bahado-Singh RO, Kovanci E, Jeffres A, et al. The Doppler cerebroplacental ratio and perinatal outcome in intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 1999;180:750–6. 22. Hartung J, Kalache KD, Hevna C, et al. Outcome of 60 neonates who had ARED flow prenatally compared with a matched control group of appropriate-for-gestational age preterm neonates. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25:566–72. 23. Kirsten GF, van Zyl N, Smith M, et al. Necrotizing enterocolitis in infants born to women with severe early preeclampsia and absent end-diastolic umbilical artery doppler flow velocity waveforms. Am J Perinatol 1999;16:309–14. 24. Bardin C, Zelkowitz P, Papageorgiou A. Outcome of small-for-gestational age and appropriate-for-gestational age infants born before 27 weeks of gestation. Pediatrics 1997;100:4. 25. Lal MK, Bradley NM, Draper ES, et al. Chronic lung disease of prematurity and intrauterine growth retardation. A population-based study. Pediatrics 2003;111:483–7. 26. Thompson PJ, Greenough A, Gamsu HR, et al. Ventilatory requirements for respiratory distress syndrome in small-for-gestational-age infants. Eur J Pediatr 1992;151:528–31.

Obrigado!! Ddos Francine, Carolina e Diego e Dr. Paulo R. Margotto