Hipersensibilidades

Tipos de Hipersensibilidades Segundo Coombs e Gell na sua classificação de 1963, existem 4 tipos de hipersensibilidades: Tipo I – Hipersensibilidade imediata, mediada por anticorpos IgEs (2-30min.) asma, eczema, anafilaxia Tipo II - Hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos citotóxicos IgM e IgG (5-8 horas) transfusões de sangue Tipo III- Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (2-8 horas) artrites, glomerulonefrites Tipo IV- Hipersensibilidade mediada por células (24-72 horas) teste DTH tuberculina

Tipos de Hipersensibilidades

Hipersensibilidade Tipo I

Hipersensibilidade Tipo I Constituem as reacções de hipersensibilidade imediata – alergia ou anafilaxia; ocorrem a poucos minutos do contacto com o antigénio e são consequência de anticorpos IgE específicos para esse antigénio. As consequências deste tipo de resposta dependem do tipo de antigénio, da via de entrada e da intensidade da resposta imune Mecanismo de acção: “mast cells” ou mastócitos ligam-se à IgE via receptores Fc; no encontro com o antigénio -alergénio,a IgE fica em ligação cruzada induzindo a desgranulação e libertação de mediadores vasoactivos dos mastócitos Ex: reinite alérgica, asma, alergia a comida

Hipersensibilidade Tipo I Seguido o contacto inicial do alergénio com a mucosa á uma complexidade de eventos até a IgE ser produzida e os sintomas ocorrerem após um 2º contacto com o antigénio-alergénio; a resposta IgE dá-se a nível local e envolve a estimulação de células B para a produzirem. Os níveis desta imunoglobulina são aumentados nas reacções alérgicas e em infecções parasíticas; a determinação por si só dos níveis de IgE não pré-determina um estado alérgico, embora sejam feitos testes na pele para determinar esses mesmos valores, tendo em conta, também, factores genéticos e ambientais-também se chama esta hipersensibilidade de atopia

Hipersensibilidade Tipo I

Hipersensibilidade Tipo I A TNF- secretada em altas concentrações pode contribuir para o choque sistémico anafilático - este dá-se devido à libertação não específica de granulos mastocitários

Hipersensibilidade Tipo I O 1º resultado desta ligação é a exocitose de grânulos, maioritariamente histamina. histamina e serotonina (vasodilatador, »permeabilidade capilar, quimiotático) heparina (anticoagulante) enzimas (proteolíticas) ECF-A e NCF ( quimiotáticos) O 2º resultado é a libertação de mediadores,como prostaglandinas e leucotrienos; estes têm um impacto directo nos tecidos locais e ao nível dos pulmões causam edema e hipersecreção. LTB4 leucotrieno (quimiotáticos) Prostaglandinas (broncoconstrição) PAF (agregação plaquetária)

Hipersensibilidade Tipo I

Hipersensibilidade Tipo I O teste típico para alergias deste tipo é a introdução do antigénio na pele - edema, eczema e comichão; ao mesmo tempo efectua-se o RAST, para detecção de IgE Acompanhando a libertação do PAF, leucotrienos e prostaglandinas, são libertadas também citoquinas que contribuem para as manifestações clínicas da “doença”: IL-1, TNF- ,IL-4, IL-5 e IL-6; Para além dos efeitos locais estas citoquinas recrutam mais células inflamatórias- neutrófilos e eosinofilos. A IL-4 aumenta o nível de produção de IgE pelas células B (“Isotype switching”) e a IL-5 é importante na activação dos eosinófilos;

Hipersensibilidade Tipo I Terapia das doenças causadas por hipersensibilidade tipo I 1- evitar activação crónica dos linfócitos B e basófilos ( redução de exposição ao alergénio) 2- inibição da resposta ao alergénio (terapia de hiposensibilização) 3- bloquear produção e função de mediadores ( corticóides e anti-histamínicos) 4- tratamento sistémico da anafilaxia ( adrenalina)

Hipersensibilidade Tipo II

Hipersensibilidade Tipo II As reacções deste tipo são mediadas pela interacção de antigénios presentes na superfície de diferentes células com anticorpos do tipo IgG e IgM contra o tecido em questão. Uma vez produzida a união do anticorpo circulante ao antigénio expresso nos tecidos, o dano tecidular é cusado pela subjacente activação do sistema de complemento (C3 e MAC) ou por células que possuem receptores Fc – monócitos, granulócitos (libertam produtos tóxicos) ou células NK que ao activarem-se iniciam processos como o de ADCC.

Factores determinantes desta reacção: Hipersensibilidade Tipo II Fragmentos de complemento e IgGs presentes como opsoninas nos tecidos e microorganismos também vão activar fagócitos que fagocitam as partículas opsonizadas Factores determinantes desta reacção: 1- neutrófilos- aderência,metabolismo do O2, libertação de enzimas lissossomais,quimiotaxia,fagocitose 2- Factores quimiotáticos- mastócitos activados libertam factores quimiotáticos de eosinofilos (ECF) e leucotrienos (LTB4); o LTB4 é também produzido por macrófagos; LTB4,IL-1 e IFN- actuam no endotélio de maneira a aumentar a aderência dos neutrófilos e monócitos (C5a é também um forte quimiotático destas células). 3- Células T activadas - libertam IFN- e um factor quimiotático linfocitário (LDCF) com importância na infiltração dos macrófagos 4- Células NK- citotoxicidade em tecidos target

Hipersensibilidade Tipo II (dano tecidular)

Hipersensibilidade Tipo II (Reacções por anticorpos isoimunes) Os melhores exemplos deste tipo de reacções ocorrem em respostas a eritrócitos - Transfusões de sangue (individuo que recebe uma transfusão e possui anticorpos pré-existentes contra o mesmo). -Eritroblastose fetal

Hipersensibilidade Tipo II (Reacções por anticorpos autoimunes) 1- Destrutivas : o autoanticorpo reage com o próprio antigénio ao nivel da superficie celular – como é o caso das anemias hemolíticas autoimunes (oposto das hereditárias ou das que envolvem algum tipo de deficiência enzimática) 2- Bloqueadoras : o autoanticorpo bloqueia o receptor sobre a superfície da célula correspondente, impedindo a sua actuação como ligando natural do dito receptor, ex: Miastenia gravis 3- Activadoras : estas últimas também tem vindo a denominar-se como estimuladoras, pois aqui os autoanticorpos funcionam como agonistas, ex: hipertiroidismo

Hipersensibilidade Tipo II

Hipersensibilidade Tipo III

Hipersensibilidade Tipo III As reacções de hipersensibilidade tipo III são aquelas produzidas pela existência de imunocomplexos circulantes que ao depositar-se sobre os tecidos causam a activação de granulócitos e macrófagos. A reacção sucede 4-6 horas após a entrada de antigénios soluveis no organismo e a sua união a anticorpos do tipo IgG. Esta união causa a activação da cascata de complemento e a produção de C5a que atrai granulócitos e macrófagos ao sítio da inflamação. Esta activação causa dano tecidular caracterizado pela presença de um infiltrado linfocitário. Este tipo de hipersensibilidade é sintoma de algumas doenças como endocardites, glumerulonefrites, artrite reumatóide, Lupus, etc……..

Hipersensibilidade Tipo III Complexos imunes despertam uma variedade de processos inflamatórios; podem interagir com o sistema de complemento, gerando C3a e C5a com propriedades anafiláticas e quimiotáticas. Também causam a libertação de mediadores vasoactivos pelos mastócitos e basófilos aumentando a permeabilidade vascular e atraindo PMNs. Interagem com plaquetas através dos receptores Fc levando á formação de trombos. Os PMNs atraídos tentam fagocitar os complexos e não o conseguindo, acabam por libertar enzimas líticas causadoras de inflamação

Hipersensibilidade Tipo III A maior parte da danificação tecidular que ocorre é resultado da activação do complemento que leva á atracção de neutrófilos e sua desgranulação;a deposição local destes imunocomplexos- reacção de Arthus- pode ter efeitos sistémicos como febre, artrites, vasculites e glomerulonefrites Arthus- pequenos imunocomplexos na pele activam directamente receptores Fc e o complemento tendo como resultado uma aguda reacção inflamatória mediada por mastócitos.

Hipersensibilidade Tipo III (Persistência dos imunocomplexos) Complexos imunes são presentes no nosso sistema e geralmente removidos de maneira eficaz; ocasionalmente ocorrem doenças- reacções hipersensiveis tipo III- quando estes complexos não são removidos, cujas causas podem ser: a) infecção persistente (antigenio microbiano) b) defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema fagocítico c) extrinseco (antigenio ambiental) Na presença de grandes quantidades de imunocomplexos o sistema mononuclear fagocítico fica sobrecarregado podendo estes persistir e demonstrando afinidade para tecidos particulares em doenças particulares

Hipersensibilidade Tipo III

Hipersensibilidade Tipo IV

Hipersensibilidade Tipo IV Ao contrário de outras hipersensibilidades esta ocorre cerca de 24h após o contacto com o antigénio- retardada, e é mediada por células T juntamente com células dendríticas, macrófagos e citoquinas; a persistência do antigénio resulta na formação de granulomas e por vezes inflamação crónica. Esta reacção é caracterizada pela chegada ao foco inflamatório de um grande número de células não específicas do antigénio com predomínio de fagócitos mononucleares. A grande quantidade de tecido lesionado constitui uma forma de reacção contra agentes patogénicos intracelulares que incluem bactérias, parasitas e substâncias tóxicas. Ao contrário da hipersensibilidade imediata, nesta as células que intervém são linfócitos Th1

Hipersensibilidade Tipo IV O contacto da pele com determinadas moléculas pode também resultar em DTH- hipersensibilidade retardada. As reacções do tipo IV reconhecem-se como retardadas pois ocorrem 1 ou máis dias após o contacto com o antigénio inoculado. O antigénio interage com linfócitos T CD4+ e colaboradores, produtores de citoquinas como o IFN-γ que causam uma acumulação primeira de neutrófilos e depois de macrófagos no sítio da lesão, daí que em estudos anatomico-patológicos se encontre um infiltrado mononuclear rico em linfócitos T , monócitos e macrófagos, cuja activação causam o dano tecidular Resumindo, este tipo de reacção pode ser - a prova da tuberculina, a produção de granulomas ou a dermatite de contacto.

Hipersensibilidade Tipo IV Doenças que se fazem acompanhar de granulomas: -infecciosas ( Coxiella burnetti,Listeria…) -micobacterioses ( lepra e tuberculose) Silicose: doença pulmonar rara causada pela inalação de silica, ocorrendo inflamação e danificação tecidular - ”industrial lung disease”

Hipersensibilidade Tipo IV

Hipersensibilidade Tipo IV (Reacções) 1) Prova da Tuberculina Inicialmente descrita por Koch como a reacção á injecção subcutânea de antigénios micobacterianos derivados de Mtb, é actualmente conhecida como a reacção de Mantoux; neste teste PPD é injectado na pele e passadas 72 horas é analisado o edema avermelhado- influxo de células dendríticas, células T e macrófagos ao local 2) Produção de granulomas A persistência do antigénio, devido ao seu escape ou impossibilidade de eliminação leva á estimulação crónica de células T CD4+ e á contínua produção de citoquinas; a fusão de macrófagos infectados e a proliferação de fibroblastos leva ao granuloma, ex. TB e Lepra 3) Sensibilidade por contacto Pode ser causada por um pequeno número de moléculas- dermatite, constituintes de agentes químicos ou outros produtos; na pele há uma exacerbação das APC- cél. De Langerhans, que apresentam o antigénio ás células T CD4+, Th1: a subsequente reacção envolve a libertação de citoquinas que causam vasodilatação e pustulas localizadas

Hipersensibilidade Tipo I Versus Tipo IV

Hipersensibilidade Tipo I Versus Tipo IV Alveolites- Podem começar como uma Hipersensibilidade Tipo I (falta de fôlego – falência respiratória)em que as paredes alveolares sofrem um espessamento progressivo face ao infiltrado inflamatório de fibroblastos - fibrose/ Cancro – Hipersensibilidade Tipo IV