ANTIVIRAIS Tratamento / Profilaxia de doenças causadas por vírus. Menores seres infecciosos. Vida exclusivamente parasitária. Acido Nucleico (RNA/DNA) com envoltório proteico (capsídeo)

ANTIVIRAIS Material Genético – DNA ou RNA - informações necessárias para a produção de novos vírus. Capsídio – envoltório protéico do vírus. Protege o ácido nucléico e tem a capacidade de combinar-se quimicamente com substâncias na superfície da célula. Alguns vírus podem apresentar lipídio, proveniente da membrana da célula onde se originaram. Vírion – partícula viral quando fora da célula hospedeira. Especificidade viral – vírus só consegue infectar a célula que tiver em sua membrana substâncias às quais ele possa se ligar - ataca apenas determinados tipos de células.

ANTIVIRAIS Virus Vírus - não possuem parede celular e sistemas enzimáticos não suceptíveis a antibióticos Quimioterapia antiviral: Replicação viral X células de mamíferos Diagnóstico tardio – estágio final da multiplicação do vírus Infecção viral - resposta imunológica - linfócitos B - sistema secretor IgA - linfócitos T

ESQUEMA GERAL DOS MODOS DE INFECÇÃO VIRAL

INFLUENZA: O VÍRUS DA GRIPE

TERAPIA ANTIVIRAL Características desejadas: Amplo espectro Inibição completa da replicação viral Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro Toxicidade mínima Atividade frente a mutantes resistentes

TERAPIA ANTIVIRAL VIRUCIDAS (atuam na partícula viral intacta) ANTIVIRAIS (inibição da replicação) IMUNOMODULADORES (modificam a reposta imunológica)

PLANEJAMENTO RACIONAL DE AGENTES ANTIVIRAIS Inibição da fixação, penetração e liberação do material genético viral Inibição da síntese de ácidos nucléicos Inibição da tradução do RNAm viral Inibição da transcriptase reversa (TR) Inibição das proteases virais

Fármacos que atuam inibindo a fixação, penetração e estágios iniciais da replicação viral

ADAMANTANAS Infecções por influenza (influenza A) e hepatite C crônica Inibe penetração da partícula viral no hospedeiro Bloqueia desencapsulação do genoma viral e transferência deste para a célula hospedeira impedimento estérico do canal iônico formado pela proteína viral M2

INTERFERON Fator antiviral natural Glicoproteínas produzidas por células de mamíferos em bactérias por técnicas de recombinação genética. Tipos: a, b e g - apenas o a é utilizado em infecções virais. Liga em receptores de superfície em células infectadas ® inibe transcrição e tradução de RNAm viral Eficazes em infecções por vírus da Hepatite B, hepatite C, papilovírus, herpes e cancer (sarcoma de Kaposi).

HEPATITE VIRAL Conceito: a hepatite viral ocorre quando um vírus causa infecção e inflamação do fígado. Os vírus que causam hepatite viral são denominados de vírus da hepatite A, B, C, D e E. Todos esses tipos de vírus causam uma hepatite viral aguda. Porém, os vírus das hepatites B, C e D podem causar infecção crônica e prolongada, às vezes por toda a vida. A Hepatite crônica (ou prolongada) pode causar cirrose, insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado) e também câncer hepático. Outros tipos de vírus que menos freqüentemente afetam o fígado e causam hepatite são o citomegalovirus (CMV); Epstein-Barr vírus (EBV), herpes vírus; parvovirus e adenovirus.

VIRUS HEPATITE A

VIRUS HEPATITE B

VIRUS HEPATITE C

NOVAS CHANCES CURA Dois novos remédios contra hepatite C começarão a ser vendidos no mercado americano este ano para reduzir a duração do tratamento e elevar a porcentagem de cura para 75%. A medicação disponível até o momento para essa doença só é efetiva em 40% dos pacientes que sofrem da variação mais comum do vírus. A droga também pode causar graves efeitos colaterais. Espera-se que a agência de vigilância sanitária dos EUA, Food and Drug Administration (FDA), aprove os novos remédiosno meio do ano. Muitos pacientes diagnosticados recentemente decidiram adiar o tratamento para poder usar esses novos remédios. Segundo o Centro de Controle e Prevenção de Doenças a hepatite C é a infecção crônica transmitida pelo sangue mais comum nos Estados Unidos, com 3,2 milhões de portadores. Dois terços das pessoas com hepatite C nasceram no “baby boom” dos anos 1960 (período em que a natalidade cresceu de forma acentuada), e têm o vírus há anos, já que a doença pode demorar duas ou três décadas para se manifestar.  Um comitê consultivo americano votou por unanimidade a favor de um segundo medicamento para a hepatite C, o Telaprevir, da Vertex Pharmaceuticals, um dia depois de ter aprovado o remédio do laboratório Merck para combater a doença, que ataca o fígado.O comitê, que faz recomendações à agência americana de controle de medicamentos (FDA), havia dado seu apoio na quarta-feira ao Boceprevir da Merck.

INIBIDORES DE NEUROAMINIDASE Atuam em vírus influenza Neuraminidase – cliva ligações glicosídicas entre ácido siálico e açúcar adjacente danos à ligação do vírus ao alvo pelas HA Fármacos inibidores semelhantes ao estado de transição cristalografia da NA sítio e mecanismo de ligação com ác. siálico

Fármacos que atuam interferindo com a replicação de DNA/RNA viral

URIDINAS TRIFOSFATO DE IDOXURIDINA Uridinas Análogos da timidina Ativos contra DNA-vírus trifosfato de idoxuridina é incorporado no DNA viral formação de proteínas virais defeituosas TRIFOSFATO DE IDOXURIDINA

ACICLOVIR Análogo sintético da 2’-desoxiguanosina Aciclovir, AGENTE ANTIHERPÉTICO Análogo sintético da 2’-desoxiguanosina Início da terapia antiviral seletiva Ativo contra DNA-vírus Tratamento de: Herpes Vírus e Varicela-Zoster.

RIBAVIRINA Ativo em infecções por DNA e RNA-vírus (amplo espectro) Hepatite A, B e C; influenza A e B; parainfluenza e herpes Análogo da guanosina

VIDARABINA Vidarabina Ativo em infecções encefálicas por HSV-1 e HSV-2 resistentes a aciclovir, idoxuridina e citarabina

FOSCARNETO Foscarneto Ativo contra citomegalovírus em pacientes imunocomprometidos, HSV-1 e HSV-2, cepas resistentes a aciclovir Análogo sintético não-nucleosídeo do pirofosfato inorgânico

AIDS Mais de 30 milhões de pessoas infectadas no mundo Vírus – habilidade de mutar – rápido desenvolvimento de resistência TRATAMENTO: 1o estágio: fármacos específicos inibidores de transcritase reversa inibidores de proteases de HIV 2o estágio: infecções oportunistas – fármacos variados

VÍRUS HIV

COMO O HIV SE REPRODUZ

ZIDOVUDINA Análogo da timidina azidotimidina Zidovudina (AZT) Análogo da timidina azidotimidina Ativo contra RNA-vírus tumorais (retrovírus) Potente contra HIV-1 e HIV-2, EB vírus Bloqueio da síntese da cadeia de DNA pois não tem o grupo 3’-OH Causa anemia macrocítica, neutropenia, granulocitopenia

DIDANOSINA Análogo da inosina (H nas posições 2’e 3’) Didanosina (DDI) Análogo da inosina (H nas posições 2’e 3’) Pró-fármaco bioativo da didesoxiadenosina trifosfato (ddATP)

Inibidores da Trancriptase Reversa Não Nucleosídeos. nevirapina infecções por HIV resistente a AZT Uso em combinação com AZT e DDI nas células CD4 Derivado da dipiridodiazepinona liga na transcritase reversa TR de HIV-2 e DNA polimerase humana não são inibidas por nevirapina.

Não Nucleosideos:Inibidor da Trancriptase Reversa. efavirenz Potente inibidor da transcritase reversa em cepas resistentes e mutantes de HIV-1 Uso em combinação com indinavir nas células CD4 Muito utilizado em terapias combinadas

Não Nucleosideos:Inibidor da Trancriptase Reversa. efavirenz Potente inibidor da transcritase reversa em cepas resistentes e mutantes de HIV-1 Uso em combinação com indinavir nas células CD4 Muito utilizado em terapias combinadas

PROTEASE DE HIV Responsável pelas Enzima aspartílica essencial para o crescimento do vírus Responsável pelas modificações póstradução que geram as proteínas estruturais

FARMACOS RECENTES Anti-HIV inibidor da transcritase reversa fumarato de disoproxil tenofovir Anti-HIV inibidor da transcritase reversa USA, Gilead Science VireadTM

FARMACOS 2002 Ativo contra citomegalovirus Suíça, Roche/USA ValcyteTM cloridrato de valganciclovir pró-fármaco do ganciclovir Ativo contra citomegalovirus Suíça, Roche/USA ValcyteTM

FARMACOS 2003 Inibidor de protease atazanavir Inibidor de protease 1o fármaco da classe aprovado para dose única ao dia Menos lipodistrofia e hipercolesterolemia como efeitos colaterais

FARMACOS 2003 enfuvirtida (peptídeo biomimético) Inibidor da fusão (1o fármaco de nova classe de anti-retrovirais) Custo estimado da terapia nos EUA - USD$25.000 ao ano uso contra HIV multi-resistente Mecanismo de ação: rompe o maquinário molecular do HIV-1 no estágio final de fusão com a célula alvo, previnindo a infecção de novas células

FARMACOS 2003 Inibidor da transcritase reversa nucleosídico entricitabina (FTC) - Emtriva® (Gilead Sciences) Inibidor da transcritase reversa nucleosídico Análogo da citidina Semelhante à lamivudina (3TC) – resistência cruzada

FÁRMACOS 2003 Pró-fármaco do amprenavir (inibidor de protease) fosamprenavir - Lexiva® (GlaxoSmithKline) Pró-fármaco do amprenavir (inibidor de protease) Liberação lenta de amprenavir – diminuição do no de comprimidos necessários

FARMACOS 2005 Tipranavir - Aptivus® (Boehringer Ingelheim) Inibidor de protease não-peptídico ativo em vírus resistentes a outros inibidores de protease Resitência só ocorre com mutações múltiplas

FARMACOS EM ESTUDO Testes clínicos em humanos - Fase III viramidina (ICN 3142) – Valeant Pharmaceuticals Testes clínicos em humanos - Fase III Pró-fármaco da ribavarina (amplo espectro) Melhor direcionamento para o fígado promessa para hepatite viral e febre amarela