Epitácio Pereira Marques Neto Coordenação: Paulo R. Margotto Profilaxia com fluconazol na prevenção da infecção fúngica invasiva em recém-nascidos pré-termos de alto risco H Weitkamp et al J Perinatol 2008,28:405-411 Apresentação:Danilo Santana Rodrigues Epitácio Pereira Marques Neto Marina Salomão Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Hospital Regional da Asa Sul/SES;DF 10/6/2008

Ddos Marina, Epitácio, Danilo e Dr. Paulo R. Margotto

INTRODUÇÃO

Infecção fúngica invasiva- associada à significativa morbimortalidade em pré-termos e baixo peso internados em UTI neonatal Fungos são responsáveis por 12% do primeiro episódio de sepse em criança muito baixo peso – MBP - (<1500 g)-> metade causado por Candida albicans. Gênero Candida é o terceiro agente mais comum Superado por Staphylococcus coagulase negativa e Staphylococcus aureus

Cerca de 30% dos muito muito baixo peso – MMBP - (<1000 g) recebem terapia antifúngica nas UTI Dos que apresentam hemocultura positiva para Candida-> 1/3 dos MBP e ½ dos MMBP morrem Fatores de risco-> sistema imune imatura; patologias gastrointestinais; uso de bloqueadores H2, prolongado de cateter vascular central, de nutrição parenteral, de cefalosporinas de 3ª geração; necessidade de ventilação mecânica Candidemia-> contribui com aumento dos custos e do tempo de internação

OBJETIVO

Avaliar a efetividade e a segurança do uso profilático de fluconazol em pré-termos de risco admitidos na UTI daquele serviço HIPÓTESE: uso profilático de fluconazol em pré-termos é efetivo e seguro

MÉTODOS

Estudo retrospectivo, não randomizado 2 grupos Caso: crianças abaixo de 26 semanas e/ou abaixo de 750 gramas com acesso central, com até 5 dias de vida (42 pacientes) Controle: criança que atendem aos critérios de inclusão há um ano da adoção do protocolo (44 pacientes) Protocolo: adotado em 2005 Critério de exclusão: falência hepática Dose: 3 mg/kg, 2x/semana, até 6 semanas Acompanhamento laboratorial- prova de função hepática e renal, hemograma

Interrupção da profilaxia Retirada do acesso central Terapia antifúngica empírica > 48h ALT e AST acima de 250 UI Transferência para outra unidade ou morte Todos os pacientes admitidos na Unidade entre 01/11/2005 e 31/10/2006 que atenderam aos critérios de inclusão Variáveis- demográficas, necessidade de tratamento antifúngico, uso de antimicrobianos, dias de nutrição parenteral total (NPT), acompanhamento laboratorial, cultura microbiológica

Estudo aprovado pelo Vanderbilt Institutional Review Board Utilizou-se um sistema de computador - CPOE-> decisão, apoio e recomendações baseadas na dosagem do paciente, peso, idade gestacional e indicação

ANÁLISE ESTATÍSTICA Diferença entre os grupos em relação ao peso de nascimento e idade gestacional- teste t estatísticas Número de dias de acesso central, dias de ventilação mecânica, dias de antibioticoterapia e NPT- probabilidade estatística com teste da razão em um modelo linear generalizado assumindo uma distribuição binomial negativa Variáveis dicotômicas- sexo e sobrevivência- teste estatístico x2

ANÁLISE ESTATÍSTICA Teste exato de Fisher-> comparar as taxas de infecções invasivas entre os grupos de não-profilaxia e profilaxia A segurança das variáveis foram investigadas através da utilização de uma análise de variância Todas as análises foram realizadas utilizando SAS versão 9,1.

RESULTADOS

Não há diferença estatística significativa entre os grupos

OS RN do grupo não profilaxia receberam significativamente mais antibióticos de terceira geração

Grupo controle- 9 dos 44 (20%) lactentes desenvolveram infecções fúngicas invasivas (candidemia, infecção urinária e / ou peritonite) e todas durante as 6 primeiras semanas de vida

Mortalidade global no grupo controle- 20% (9 de 44) 01 morte- atribuída diretamente à infecção por Candida (11%, 1 de 9) + que o dobro dos lactentes no grupo controle receberam terapia antifúngica empírica - 11 de 44 (25%) em comparação com o grupo caso - 5 de 42 (12%)

Grupo caso: tempo médio de profilaxia foi de 3,7 semanas, com um intervalo de 1-9 semanas. Nenhum bebê foi diagnosticado com infecção fúngica invasiva dentro das primeiras 6 semanas de vida (culturas negativas) 05 crianças (12%) receberam tratamento empírico antifúngico dentro das primeiras 6 semanas de vida por um período máximo de 15 dias 11 crianças morreram durante a internação - taxa de mortalidade=26% (11 de 42) Nenhuma destas mortes foi associada a fungemia

O protocolo fui cumprido em 91 % do grupo caso Alterações nos testes laboratoriais para controlar os efeitos colaterais do fluconazol coincindiu com a NPT- aumento pequeno mas com significado estatístico nas provas de função hepática no grupo caso (162 contra 122)

DISCUSSÃO

Vários estudos com fluconazol sugerem que a profilaxia para prematuros de alto risco reduz significativamente a incidência de infecção por Candida Nos órgãos sólidos doentes e em transplante de medula óssea, a profilaxia com fluconazol foi utilizada com sucesso há anos para evitar a colonização e infecção por espécies de Candida- reduziu-se significativamente a necessidade de tratamento empírico Conduta controversa- devido à falta de mais estudos multicêntricos randomizados que mostram alterações neurológicas à longo prazo, efeitos colaterais e desenvolvimento de resistência

Implementação de um protocolo para a profilaxia de infecção fúngica permite melhorar os cuidados, aumentando as chances de evitar a morte precoce por fungemia O protocolo é eficaz na prevenção da fungemia, embora a mortalidade global depois da alta hospitalar não foi afetada

LIMITAÇÕES DO ESTUDO Estudo restrospectivo Mudanças na UTI ocorreram e podem ter reduzido o risco de infecções fúngicas sistêmicas como: lavagem mais criteriosa das mãos, diminuição da utilização de antibiótico de largo espectro, NPT, bloqueadores dos receptores H2, corticosteróides, maior controle glicêmico, utilização limitada de acesso central Múltiplas variáveis confusionais poderiam explicar as diferentes taxas de infecção nos dois períodos

Não foi observado aumento da resistência com o uso de fluconazol profilático Fluconazol tem um excelente perfil de segurança nas crianças- não foram observados os efeitos colaterais

CONCLUSÃO

O protocolo adotado na profilaxia com fluconazol na instituição era seguro e eficaz em crianças menores que 26 semanas e com menos de 750 g com até 5 dias de vida e que necessitavam de acesso central Não foram observados efeitos adversos Tratamento profilático reduz a terapia empírica com fluconazol Há a necessidade de maiores estudos controlados sobre o tema discutido

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Ddo Epitácio Ddo Epitácio

OBRIGADO Que venha a RESIDÊNCIA!!! Ddos Danilo e Epitácio

Editorial : Por que prevenir infecção invasiva por Candida? (Why prevent invasive Candida infections?) DA Kaufman Department of Pediatrics, University of Virginia Medical School Journal of Perinatology 2008, 28: 385-388 Apresentação : Marina Salomão Universidade Católica de Brasília Coordenação : Dr . Paulo R. Margotto www.paulomargotto.cm.br Brasília 10/06/08

Introdução Profilaxia com fluconazol em pré-termos de alto-risco para prevenir infecções invasivas por Candida (ICIs); Averiguou sua incidência de ICI e instituiu uma profilaxia padrão para a ICI baseada na idade gestacional e peso ao nascer; Diminuição significativa na ICI; Eliminação da mortalidade relacionada a Candida; Redução do uso empírico de antifúngicos .

Por que prevenir ICI?

200 a 400 mortes relacionadas a cândida Por que prevenir ICI? 30 000 prematuros <1000 gramas e / ou  27 semanas de gestação nascidos a cada ano nos USA (National Vital Statistics , Center of Disease Control and Prevention – CDC , 2004), 2000 a 3000 ICI 200 a 400 mortes relacionadas a cândida 900 a 1200 lactentes com prejuízo no desenvolvimento neurocomportamental (NDI) associado a ICI

Por que prevenir ICI? NDI ou morte ocorrem em 73% dos bebês infectados < 1000 g ; NDI ocorreu em 57% dos sobreviventes com ICI sanguínea ou LCR; Candidemia teve mais associada NDI comparada a outros sítios de infecção.

Por que prevenir ICI? P  0,001 (significativo) Neurodevelopmental impairment and bloodstream infection in infants <1000 g 4 P  0,001 (significativo)

Por que prevenir ICI? Em estudos de profilaxia, taxas de mortalidade de crianças com ICI <1000 g variam de 26 a 66% do grupo controle ; Existe uma diferença significativa entre mortalidade de crianças <1000 g e os maiores; Análise recente evidenciou: - Mortalidade com ICI em <1000g -26% - Mortalidade s/ candidíase <1000g -13% - Mortalidade com ICI em > 1000g - 2% - Mortalidade s/ candidíase em >1000g - 0,4%

Por que prevenir ICI? Efeito da ICI sobre custo e tempo de internação hospitalar (2 estudos recentes caso – controle) : Média de aumento de custos hospitalares Duração da internação Peso <1000 g $ 39 045 - Peso 1000g $ 122 302 adicional16 dias

Profilaxia

Profilaxia Eficácia e a segurança da profilaxia com fluconazol em prematuros : sem quaisquer efeitos adversos significativos ou aparecimento de resistências ; 2400 pacientes– 4 ensaios randomizados controlados e cinco estudos retrospectivos.

Profilaxia Metanálise mostra que a profilaxia com fluconazol reduziu o risco de desenvolver ICI: RN de alto risco <1000 g em 91% (OR 0,09; IC 95% - 0,04 a 0,24; P = 0.0004); RN <1500 g em 85% (OR, 0,15; IC 95%- 0,08 a 0,26; P <0,0001).

Profilaxia Metanálise mostra que a profilaxia com fluconazol reduziu a mortalidade : Relacionada a cândida diminuiu 96% (OR, 0,04; IC 95%, 0,01 a 0,31; P =0.0055) ; Healy et al. : Eliminação da mortalidade relacionada com Candida,na sua UTIN quando profilaxia com fluconazol foi orientada para RN<1000 g. Uko et al relatam lucro de US $ 516 702 durante 18 meses na sua UTIN.

Resistência e Segurança

Resistência e Segurança Estudos de profilaxia neonatal não observaram mudança e nem aparecimento de espécies resistentes durante a profilaxia; Não houve aparecimento ou aumento na incidência da colonização ou infecção pela Candida glabrata ou Candida krusei.

Resistência e Segurança Profilaxia com fluconazol em altas doses ( 6mg/kg) e freqüência pode estar associado com o desenvolvimento de resistência da C. parapsilosis; FOCAR o uso da profilaxia com fluconazol somente pacientes seletos da UTIN com alto risco e primariamente para profilaxia e ter um diferente antifúngico para o tratamento ou terapia empírica.

Resistência e Segurança Não demonstrou efeitos colaterais; Estudo retrospectivo relatou colestase transitória na profilaxia de pacientes com fluconazol ; Estudo retrospectivo demonstrou baixa incidência de colestase; Quatro ensaios randomizados controlados: não houve diferença significativa de bilirrubina direta ou enzimas hepáticas . Outros fatores aumentaram a incidência de colestase?

Qual a incidência e gravidade da ICI na sua UTIN?

Qual a incidência e gravidade da ICI na sua UTIN? Buscar focos – faltam estudos que falem além de infecção sanguínea; Existem falhas na literatura quanto a incidência; Este trabalho demonstra a importância de examinar a incidência de ICI em cada UTIN: Taxa de infecção sanguínea por Candida foi de 6,8% para RN<1000 g; Taxa de todos os ICI foi de 10% para RN<1000 g.     Dados da UTIN em estudo

Qual a incidência e gravidade da ICI na sua UTIN? Numa análise maior de 132 UTIN , a taxa média de infecção sanguínea por Candida foi de 7,5% em RN<1000 g; Incidência de todos ICI seria aproximadamente 4% superior quando incluindo meningite e ITU ; Idade gestacional  relação linear maior com ICI.

Qual a incidência e gravidade da ICI na sua UTIN?

Quem deve receber a profilaxia antifúngica?

Quem deve receber a profilaxia antifúngica? Vários fatores devem ser levados em conta nesta decisão, incluindo incidência, mortalidade e NDI Profilaxia deve ser instituída em todos os bebês <1000 g e / ou  27semanas, enquanto eles exigirem acesso intravenoso (central ou periférico) com início no dia 1 até 6 semanas de vida; Mesmo em uma UTIN com baixas taxas de ICI (<2%), RN  26 semanas são susceptíveis de alto risco e seriam beneficiados da profilaxia; UTIN com taxas elevadas de RN de 1000 a 1500 g pode fazer profilaxia nestes pacientes.

Dose e duração

Dose e duração 3mg/ kg intravenosa duas vezes por semana até acesso IV (periférico ou central) não ser mais necessário; Este estudo estendeu com segurança a profilaxia além de 6 semanas continuando até 9 semanas naquelas crianças que exigiram o acesso IV mais prolongado; 3 ou 6 mg/Kg têm igual eficácia - Manzoni et al.

Dose e duração Por que preferir 3 mg/kg ? Concentrações da droga na pele, pulmão e as mucosas são superiores aos níveis plasmáticos; Doses mais elevadas podem levar a desenvolvimento de resistência fúngica; Utilização das menores doses efetivas (geralmente 50% da dose do tratamento) .

Dose e duração Administração duas vezes por semana foi tão eficaz na prevenção das infecções quanto doses mais freqüentes - Kaufman et al. Dias da semana específico ( terças e sextas – feiras , neste estudo); Horário específico; Sistema computadorizado. 3 mg/kg – 2 X por semana

Conclusão

Conclusão Instituir a profilaxia para ICI é importante ; Diminuição de 91% ICI em RN <1000 g que receberam profilaxia com fluconazol; Profilaxia deve ser orientada para grupo de recém-nascidos de alto risco (<1000 g ou  27 semanas ), devido à elevada mortalidade e NDI.

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Dda Marina

Obrigada!