EPIDEMIOLOGIA DA HEMORRAGIA PERIVENTRICULAR EM RECÉM NASCIDOS A TERMO Epidemiology of peri/intraventricular haemorrhage in newborns at term Jornal of Physiology and Pharmacvcology 2008;59:Suppl 4:67-75 M. Baumert1, G. Brozek2, M. Paprotny1, Z. Walencka1, H. Sodowska3, W. Cnota3, K. Sodowski3 1Department of Neonatology, Medical University of Silesia, Katowice, Poland; 2Department of Epidemiology, Medical University of Silesia, Katowice, Poland; 3Department of Obstetrics and Gynecology, Medical University of Silesia, Katowice, Poland. Apresentação: Érica Cruz, R3 em Neonatologia Coordenação: Paulo R. Margotto Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sal (Hospital Materno Infantil de Brasília (HMIB) Brasília, 18 de setembro de 2012

INTRODUÇÃO: Hemorragia peri/intraventricular (HPIV) apresenta consequências significantes particularmente no desenvolvimento neurológico adverso; Está associada a aumento da morbimortalidade a curto e longo prazo;

Introdução: É uma complicação comum em recém-nascidos (RN) prematuros, apesar dos avanços dos cuidados nas UTI neonatais; Comparado com o surgimento tardio da HPIV, o aparecimento precoce apresenta mortalidade mais alta e um aumento do risco de injúria do parênquima cerebral e subsequente distúrbio do desenvolvimento neurológico entre sobreviventes.

Introdução: O surgimento precoce de HPIV está associado aos seguintes fatores: Baixa idade gestacional; Baixo peso ao nascer; Terapia com esteróides; Complicações antenatais e pós natais; Método do parto: vaginal, cesariano, assistido por instrumentos.

Introdução: Diversos autores sugeriram que partos vaginais assistidos por instrumentos (extração a vácuo ou fórceps) tornam os neonatos com risco aumentado de HPIV.

Introdução: Estudos recentes indicaram que a taxa de HPIV é aproximadamente 25 a 30% para RN de muito baixo peso; Somente poucos estudos estudaram RN com HPIV nascidos a termo (referências 3,5 e 6).

Introdução: A habilidade de diagnosticar danos cerebrais neonatais era muito difícil antes do ultrassom (US); A TC não é o método diagnóstico de escolha devido aos efeitos adversos resultantes da radiação excessiva; US do crânio é segura e permite o diagnóstico de mudanças patológicas no cérebro de RN.

Introdução: HPIV ocorre principalmente em RN prematuros, entretanto este tipo de hemorragia também é observado em RN a termo. NOTA B Em (A) US no plano sagitais mostrando hemorragia intraventricular (1) e talâmica (2) em RN a termo e em (B), hemorragia intraventricular Grau III bilateral (1) em RN pré-termo (Margotto PR, Neurossonografia Neonatal, 2013)

Material e Métodos: O estudo foi formulado e realizado de acordo com o modelo epidemiológico de Caso Controle; A população estudada foi baseada e 2675 RNs a termo com idade gestacional (IG) de 39.1 semanas ± 1.2 weeks admitadas no Departamento de Neonatologia da Universidade Médica da Silésia em Katowice (Polônia) entre os anos de 2003 a 2005.

Material e Métodos: A IG data da última menstruação (DUM) quando bem documentada e confirmada por US precoce; Exame feito por neonatologistas usando Dubowitz modificado também determinou a IG.

Material e Métodos: Método Dubowitz: NOTA Sinais neurológicos: 10; Sinais somáticos: 12 IG aprox.: 0,2642 x (escore total) + 24.595

Material e Métodos: Método Dubowitz Modificado:

Material e Métodos: O Grupo dos Casos foi composto por 392 RN com HPIV detectada no US; O Grupo Controle consistiu em 2283 RN sem a patologia pelo US.

Material e Métodos: Os exames foram feitos usando um Acuson Sequoia com transdutor convexo de 5 MHz; O US foi realizado rotineiramente no 3o dia de vida. Todos foram revisados e finalizados por um radiologista pediátrico.

Material e Métodos: Achados de HPIV foram graduados de acordo com os critérios de Papile et al.: Grau 1: hemorragia confinada na matriz germinativa; Grau 2: hemorragia intraventricular; Grau 3: hemorragia intraventricular com dilatação dos ventrículos; Grau 4: hemorragia parenquimatosa.

Material e Métodos: Os critérios de exclusão foram: Anomalias congênitas; CIUR (crescimento intrauterinio restrito) Diagnóstico de anormalidades cerebrais intraútero; RN prematuros.

Material e Métodos: Os critérios de inclusão foram: Parto a termo (após 37 semanas de gestação).

Material e Métodos: Durante os exames, foram analizados: Estágio da hemorragia; Apgar do 5o minuto; Síndrome do desconforto respiratório (SDR) Infecção intrauterina; O modo do parto (vaginal, cesariano); Gestação e parto de alto risco.

Material e Métodos: A análise estatística foi realizada usando os procedimentos padrões do pacote Windows Statistica 7.1; A diferença estatisticamente significativa entre as variáveis contínuas foram analizadas pelos teste t-Student ou U Mann-Whitney (quando indicado); A normalidade das distribuições foi testada usando o teste de Shapiro-Wilk*. NOTA*:como o n é superior a 5º, o teste para normalidade deveria ser o Kolmogorov-Smirnov

Material e Métodos: Diferenças entre variáveis categóricas foram examinadas usando o teste qui-quadrado; Regressão logística foi usada para avaliar associações entre HPIV e seus fatores de risco potenciais; Para cada variável de fator de risco, a razão de chances e o intervalo de confiança de 95% foram calculados. O nível de significância foi p < 0,05.

Resultados: Nos anos de 2003 a 2005, 2675 RN a termo foram hospitalizados no Departamento de Neonatologia; O grupo consistia de 1362 (50,9%) de meninos e 1312 (49,1%) de meninas.

Resultados: HPIV foi diagnosticado em 392 neonatos (14,65%): Grau I: 281 (71,68%); Grau II: 108 (27,55%); Grau III: 2 (0,5%); Grau IV: 1 (0,25%).

Resultados: Mais pesquisas foram conduzidas nos 392 RN com HPIV diagnosticada (grau 1 a 4) e os 2283 RN saudáveis; IG média do grupo foi 39.11 ±1.26 semanas e variaram de 37 a 43 semanas; A IG média nos RN com HPIV foi de 38.91 +/- 1.26 semana e nos sem a patologia, 38.14 +/- 1.23 (p = 0.5).

Resultados: O PN médio nos RN com HPIV foi de 3283.47 ± 521.26 g. Nos sem HPIV foi 3362.79 ± 443.38g (p=0.003); A idade média das mães foi 28.5 ± 4.7 anos (p = 0,5): mães de RN com HPIV: 28.38± 4.62 e as de RN sem HPIV: 28.56±4.67; A diferença entre os gêneros foi estatisticamente significativa (p = 0,01). Os RN com HPIV eram 56,4% meninos e os sem HPIV eram 50% garotos.

Tabela 1. Características demográficas nos grupos examinados: Somente a IG não foi estatisticamente Significativa! Nota*: na distribuição assimétrica, usa-se mediana com intervalo interquartil

Resultados: No grupo examinado, 72,2% dos RN estavam em boas condições (escore Apgar 8-10), 25.9% em condições medianas (escore Apgar 6-7) e 1.8% em condições severas (escore Apgar 1-5); Esses exames foram 5 minutos após o nascimento; Análises das diferenças entre as condições dos RN foi estatisticamente significativa (p=0.0001).

Tabela 2. Condições dos RN no 5o minuto de acordo com o Apgar:

Resultados: Para estudar os fatores de risco potenciais, foram analizados: Gênero; Apgar no 5o minuto; Tipo de parto (vaginal, cesariano, extrator a vácuo); Colisão umbilical; Infecção intrauterina;

... Hipertensão; ITU materna; Infecções de vias aéreas superiores.

Resultados: Análise dessas diferenças revelaram que o parto vaginal foi observado em 42% dos RN com HIPV em comparação 55,2% daqueles sem HPIV (p = 0,00009); O parto cesariano foi realizado em 58% dos casos com HPIV e em 44,8% do grupo controle (p = 0.000001).

Resultados: Em relação à frequência do restante dos fatores de risco, não houve diferença estatisticamente significativa observada entre os grupos.

Tabela 3. A frequência dos fatores de risco em potencial: Os modos de parto – vaginal ou cesariano foram estatisticamente significativo

Resultados: Sexo masculino é fator de risco para HPIV: OR = 1.29 (IC 95%: 1.04 - 1.6); Levando em consideração tais diferenças, análise mais aprofundada dos fatores de risco basearam-se em resultados da regressão logística; Os resultados mostram impacto significativo no aumento do risco de HPIV: Apgar 5o min, parto cesariano e sexo masculino.

Resultados: RN com escore Apgar criticamente baixo (1-4) e mediano (5-7) foram significativamente mais propensos a desenvolver HPIV – OR = 2.55 (IC 95%: 1.23-5.29) e 1.64 (IC 95%: 1.29-2.09) respectivamente; Bebês nascidos por cesariana têm 2 x mais risco de desenvolver HPIV que os de parto vaginal – OR = 1.69 (IC 95%: 1.33-2.15).

Resultados: O risco de HPIV não foi afetado pelo tipo de cesária (urgente / eletiva), uso de extrator à vácuo ou colisão umbilical; Análises mostram que infecção intrauterina aumenta a chance de HPIV (OR 1.52), mas sem significância estatística (IC 95%: 0.95-2.54);

Resultados: Parece que sexo masculino aumenta o risco de HPIV em 1,24 x (IC 95: 1.00-1.55). A maior relação foi observada no caso de hipertensão: OR = 1.42 (IC 95%: 0.95-2.16), porém sem significância

Tabela 4. Resultados da análise dos riscos de ocorrência de HPIV: Escore Apgar e cesariana eletiva são os fatores de risco significantes (o intervalo de confiança não contêm a unidade!)

Resultados: Adicionalmente, foi observado que RN com HPIV apresentaram SDR (9.9% contra 2.3%; p = 0.0001) e hiperbilirrubinemia (14.8% contra 9.1%; p = 0.0005): A presença da HPIV aumenta o risco de SDR 4,21 x (IC 95%: 2.71-6.53) e quase dobra a ocorrência de hiperbilirrubinemia: OR = 1.73 (IC 95%: 1.27-2.37).

Discussão: US craniano é uma ferramenta simples empregada para auxiliar os médicos a fazer um diagnóstico acurado; No campo da medicina neonatal, é realizado principalmente nos RN prematuros; Alguns pesquisadoress sugeriram que somente RN com IG < 30 semanas deveriam ser submetidos a US.

Discussão: De acordo com esta pesquisa, US craniano deve ser realizado em todos RN devido aos achados de HPIV em 14,65% dos RN a termo; No grupo com HPIV, 62,2% dos RN nasceram em boas condições: 12.6 % de todos os RN com Apgar 8-10 no período de 3 anos;

Discussão: Os dados mostram que os RN asfixiados apresentam o dobro do risco de desenvolver HPIV; Um achado interessante foi que hipertensão ou pré-eclâmpsia não aumentam a frequência de HPIV, apesar de terem sido mais diagnosticadas em mães de RNasfixiados e meninas.

Discussão: De acordo com Shankaran et al., hipertensão ou pré-eclâmpsia apresentaram qualidades protetoras contra HPIV grau III e IV; Perlman et al. relataram que HPIV apresenta menor incidência nos RN prematuros nascidos de mães com DHEG.

Discussão: O mecanismo responsável pela redução permanece incerta, mas pode estar relacionada à doença hipertensiva específica da gravidez (DHEG) ou às medicações usadas no seu tratamento (ex.: sulfato de magnésio); No presente estudo, notou-se que a cesariana duplicava o risco de HPIV em RN a termo: OR = 1.69 (IC 95 %: 1.33 - 2.15).

Discussão: Anderson et al. provaram que cesariana antes da fase ativa do trabalho de parto não modifica a ocorrência de HPIV; Shankaran et al. notaram uma relação entre o tipo de parto e hemorragia grau III e IV; Logo, a relação tipo de parto / HPIV ainda é controversa.

Discussão: Estudos anteriores sobre fatores de risco para HPIV encontraram associações com asfixia; Na asfixia perinatal, há um distúrbio hemodinâmico e a perfusão dos vasos cerebrais está comprometida; Modelos animais provaram que HPIV está relacionada a aberração do fluxo sanguíneo cerebral e ciclo hiperperfusão – reperfusão.

Discussão: A fisiopatologia da HPIV em RN pré-termo deve se relacionar ao ciclo hiperperfusão – reperfusão, pelo fato de 80% do sangue da parte de cima do corpo flui para o cérebro; Quando o fluxo na VCS está muito baixo, o fluxo sanguíneo cerebral provavelmente também estará baixo.

Discussão: Dados em humanos apontam para o fluxo cerebral reduzido ser um fator de risco para HPIV e a matriz germinativa é especialmente vulnerável à injúria isquêmica; Autorregulação, que é relacionada à maturação do desenvolvimento do RN é responsável pela resistência dos vasos cerebrais aos distúrbios de pressão sanguínea.

Discussão: Além disso, asfixia e a reoxigenação das células cerebrais induzem a produção de citocinas pró-inflamatórias, como Il-6, Il-1 b, TNF-a, que podem danificar o endotélio dos vasos da matriz germinativa; Um aumento das proteínas inflamatórias é acompanhada por acúmulo de neutrófilos na área danificada, ativação da microglia, macrófagos, linfócitos e astrócitos que persistem por dias após o insulto.

Discussão: É semelhante à produção de citocinas inflamatórias na infecção intrauterina; barreira hemotoencefálica, adesão celular intravascular, coagulação e trombose, que pode levar à lesão endoteliar dos frágeis capilares matriz germinativa e à HPIV.

Discussão: Algumas citocinas inflamatórias são produzidas por células da circulação fetal, provavelmente em resposta a citocinas amnióticas / placentárias; Estas citocinas podem ganhar acesso ao cérebro fetal e causar dano diretamente à substância branca.

Discussão: No presente estudo, tanto a inflamação intrauterina quanto a hipóxia perinatal aumentam o risco de HPIV em RN a termo; No estudo, foi observado que o peso de nascimento no grupo com HPIV foi menor (p = 0,003) apesar de apenas RN a termo terem sido avaliados.

Discussão: A mesma relação foi observada por Patra e al. em um grupo de RN prematuros; A SDR é outro fator de risco para HPIV e altamente relacionado ao nascimento prematuro; RN com HPIV apresentaram piores índices de função respiratória, estimados por necessidade de O2,índice de oxigenação (IO) ou pressão média das vias aéreas(MAP)

Discussão: O estudo sugere que a SDR também pode ser fator de risco para HPIV em RN termo; Disfunção respiratória severa pode ser induzida por infecção ante / perinatal, possivelmente aumentando as citocinas inflamatórias produzidas antes e durante o nascimento.

Discussão: Resumindo: a etiologia da HPIV em RN termo é multifatorial. Sexo masculino, menor peso ao nascer e modo do parto estão associados com o desenvolvimento de HPIV em RN a termo.

Nota do Editor do site, www.paulomargotto.com.br Hemorragia intraventricular no recém-nascido a termo Autor(es): Paulo R. Margotto        A hemorragia intraventricular (HIV) é observada com muito maior freqüência nos recém-nascidos (RN) pré-termos, originando o sangue da matriz germinativa subependimária. Já nos RN a termo, a HIV pode resulta do plexo coróide ou do tálamo. A trombose dos seios venosos cerebrais desempenha importante papel. Uma grande HIV no RN a termo parece ser um evento raro associado com hipoxia e trauma. No entanto, uma considerável proporção de casos de HIV no RN a termo fica sem fatores patogenéticos definidos.

CLASSIFICAÇÃO DA HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR Com a utilização da ressonância magnética, tomografia de crânio e ultra-sonografia Doppler de 8,8 MHz, Wu e cl determinaram a severidade da HIV nos RN a termo da seguinte forma: -Leve: sangue limitado ao corno occipital; -Moderada: sangue estendendo-se ao longo dos ventrículos laterais; -Severo: sangue estendendo-se ao 3º ou 4º ventrículos. Se a hemorragia estivesse presente no parênquima adjacente ao ventrículo (tálamo, lobo temporal), Wu e cl aceitaram que a hemorragia estendeu-se do parênquima ao ventrículo e não vice-versa. Se não foi evidenciado sangue no parênquima e foi identificado sangue no plexo coróide, foi aceito que o plexo coróide foi a fonte do sangramento. O estudo de Wu e cl confirma a necessidade de separar a HIV do recém-nascido a termo da tradicional HIV do recém-nascido pré-termo, dado as diferenças nos mecanismos patogênicos. Segundo Scher e cl, o sistema de graduação da HIV desenvolvida para o recém nascido pré-termo, como indicador da severidade da hemorragia, não prediz o prognóstico clínico nos recém nascidos a termo. Os autores recomendam a ressonância magnética e venografia por ressonância magnética nos recém nascidos a termo com inexplicada HIV ou hemorragia no núcleo cinzento profundo para excluir trombose nos seis venosos cerebrais. No estudo de Wu e cl, a RM foi realizada em 22 RN (76%), sendo a ultra-sonografia feita em 3RN e a tomografia computadorizada de crânio em 4 RN. Interessante que a ressonância magnética tem que ser realizada no início para detectar os coágulos nos seios venosos cerebrais, uma vez que os mesmos se dissolvem rapidamente, escapando da detecção.

PROPEDÊUTICA Os exames a serem solicitados para o possível esclarecimento da causa da HIV diagnosticada pela ultrassonografia cerebral (é o primeiro exame mais exeqüível que dispomos inicialmente) nos RN a termo incluem, de forma sucinta: -ressonância magnética -Doppler cerebral de alta resolução -venografia cerebral por ressonância magnética -angiografia cerebral -investigação laboratorial para distúrbios trombóticos: tempo de tromboplastina parcial, tempo de atividade de protrombina, fibrinogênio, antitrombina, atividade da proteína S, atividade da proteína C, fatores V, VII, VIII, X e fator Von Willebrand -níveis de plasminogênio -homocisteína -anticorpos maternos anti-fosfolipídicos -análise genética para as deficiências associadas à trombose, incluindo a análise do DNA para a mutação da termolábil metilenotetrahidrofolato redutase Portanto, a propedêutica do RN a termo com hemorragia intraventricular sem fatores de risco clássicos, como asfixia perinatal grave, deve incluir, sempre que possível, a ressonância magnética e o Doppler de alta resolução no diagnóstico de trombose de seios venosos cerebrais, além de angiografia cerebral para excluir malformação arteriovenosa. Também deve ser feita uma investigação laboratorial para distúrbios protrombóticos, incluindo estudos genéticos

II Jornada de Neurologia Infantil e Neurogenética do Distrito Federal (24-26 de novembro de 2011): Hemorragia intraventricular no recém-nascido a termo Autor(es): Paulo R. Margotto       

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Caso Clínico: 2011) RN com 5 dias de vida, chega ao PS com cianose labial, apneía e convulsão A termo, 38 sem,Apgar 8/9, parto normal, G3P3A0

Neurossonografia: Hemorragia intraventricular grau III HIV-III Margotto PR 18/2/2011 Exame Normal Exame Normal 23/2/2011 Margotto PR. Neurossonografia Neonatal,2013

Neurossonografia: NORMAL 10/3/2011 Margotto PR 5/4/2011 Clicar aqui! NEUROSSONOGRAFIA NEONATAL Paulo R. Margotto (consulte hemorragias intracranianas) CLICAR AQUI! www.paulomargotto.com.br

Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo RESULTADO DOS EXAMES Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Fator VIII de coagulação: 58,40% (VR:50-150%) Fibrinogênio: 363mg/dL (VR:180-400mg/dL) Antitrombina III: 115% (VR: 80-120%) Proteina C: 117% (VR: 70-130%) Proteína S: 104% (VR: 65-150%) TAP: 14,7segundos (INR:1,17); referência: 13 segundos TTPA: 30 segundos;referência: 34 segundos

Homocisteína: 6.4 micromol/L (VR:4-15micromol/L) RESULTADO DOS EXAMES Hemorragia Intraventricular no Recém - Nascido à termo Homocisteína: 6.4 micromol/L (VR:4-15micromol/L) Gene de Metilenotetrahidrofolato redutase: Heterozigoto Fator V Leiden: negativo Anticorpos antifosfolípedes -anticardiolipina e antIcoagulante lúpico: NÃO REALIZADOS