Controle de Qualidade Microbiológico de Produtos Farmacêuticos Estéreis QUESTÕES DE PROVAS; CONTEÚDO DAS PRÓXIMAS AULAS; HORÁRIO DE ATENDIMENTO ON-LINE; blog do professor: http://chitoteixeira.wordpress.com Página EAD: http://www.aedmoodle.ufpa.br/moodle

Esterilidade Ausência absoluta de formas viáveis capazes de reprodução; Com o conhecimento atual estatístico envolvendo a morte microbiana, há questionamentos quanto à afirmação absoluta da esterilidade dos produtos;

Esterilidade É verdade que o processo esterilizante de inativação microbiana segue efetivamente critério de redução logarítmica, embora não se possa dizer o mesmo para o processo de remoção; Ainda assim, todo o esforço é feito no sentido de assegurar carga inicial extremamente baixa, de maneira que na sequência dos tempos crescentes do processo inativante, níveis de potenciais negativos elevados correspondam à condição de probabilidade ínfima quanto à presença microbiana;

Esterilidade Pode-se confundir essa condição, para efeitos práticos, com a de ausência total de microrganismos, não factível matematicamente, porém permitindo pressupor condição de esterilidade do produto;

Esterilidade Segundo as farmacopéias, a condição de esterilidade de um produto deve ser considerada com base no fato que o mesmo tenha sido processado em condições ótimas e que o resultado de uma amostra representativa, submetida ao teste, indique ausência de viáveis; A metodologia não abrange condições que permitam o crescimento de vírus, entretanto quando da ausência de bactérias e fungos extrapola-se o resultado negativo também a estes organismos;

Aspectos Estatísticos Tratando-se de teste do tipo destrutivo, evidente que não pode ser aplicado a todo o lote; O teste baseia-se portanto em método essencialmente estatístico de amostragem. Assim, os resultados são determinados tanto pelo número de amostras tomado como pela incidência de contaminação no lote; O número de unidades a ser testado depende em certo nível, do tamanho do lote e do tipo de produto;

Aspectos Estatísticos As tabelas a seguir sumarizam as amostragens recomendadas conforme a British Pharmacopeia e European Pharmacopoeia (tabela 1), além da USP XXV (tabela 2); É evidente que a probabilidade de aprovar um lote contaminado é reduzida com o aumento do tamanho da amostra; Para produtos parenterais abaixo de 1 mL, o conteúdo total deve ser inoculado; para aqueles contendo acima de 20 mL, somente 10% do conteúdo é exigido;

Aspectos Microbiológicos Há uma variedade de problemas inerentes ao próprio teste no que diz respeito a vislumbrar a característica de esterilidade do produto; Uma vez que a identidade de todos os potenciais contaminantes é desconhecida, é difícil escolher o meio de cultura a ser utilizado; Na prática apenas dois meios, caldo caseína-soja e caldo tioglicolato são recomendados, embora se saiba ser o fluido tioglicolato tóxico a células flagilizadas;

Aspectos Microbiológicos A natureza do produto sob teste pode também ser um problema quanto à amostragem; No caso de produtos oleosos, tais como pomadas oftálmicas; As células microbianas podem estar na matriz do produto; Tornando necessária a extração com um solvente adequado, por exemplo miristato de isopropila; Ou propiciar o contato do contaminante com fatores nutricionais do meio de cultura;

Aspectos Microbiológicos De outro lado o produto pode apresentar na composição componentes que apresentem atividade antimicrobiana, inclusive os conservantes; Estes devem ser inativados por técnica de diluição ou pela adição de inativador específico ao meio de cultura;

Aspectos Microbiológicos Uma terceira possibilidade consiste na separação física de células microbianas dos compostos antimicrobianos mediante técnica de filtração em membrana; Esta metodologia é vantajosa por permitir volumes elevados na amostragem e pela acuidade; Uma membrana filtrante de bordas hidrófobas é usada para esta finalidade, sendo lavada com diluente estéril, por exemplo solução salina ou peptonada;

Aspectos Microbiológicos Células microbianas expostas aos efeitos de compostos antimicrobianos são agredidas de forma sub-letal, assim como, aquelas submetidas a processos de aquecimento; O teste de esterilidade falha em não incorporar algum mecanismo de recuperação para estas células, porém permite tempo para sua restauração, diferentemente dos métodos rápidos, que encontram restrição na aplicação; Contaminação acidental do material-teste poderá ocorrer e um reteste, ou mesmo um segundo reteste são considerados; Portanto, uma preocupação inerente ao teste é no sentido de evitar contaminação da amostra sob teste;

Processos de obtenção de produtos estéreis Pode-se subdividir a produção dos estéreis em dois grandes grupos: Submetidos à esterilização após o envase Os de manipulação asséptica

Processos de obtenção de produtos estéreis Processos Esterilizantes: Para tratar desta matéria é importante definir o conceito de morte associado ao microrganismo: Probabilidade Um microrganismo é definido como morto quando não mais prolifera em meios de cultura onde usualmente isto ocorria; Esterilidade é um estado absoluto que não pode ser garantido. Ainda que cuidadoso planejamento do processo esterilizante seja desenvolvido;

Processos de obtenção de produtos estéreis Processos Esterilizantes: Esterilização Térmica Esterilização por Irradiação

Processos de obtenção de produtos estéreis Processos Esterilizantes: Esterilização Gasosa Esterilização por Filtração

Validação de Processos Esterilizantes Considerando a validação de processo esterilizante, há vários aspectos de similaridade que independem do processo específico adotado, sendo fundamental a sua: DOCUMENTAÇÃO Sem protocolos completos, incluindo relatórios de validação, com dados acurados e acessíveis, é virtualmente impossível substanciar que um processo tenha sido adequadamente validado;

Validação de Processos Esterilizantes Calibração: A condução de qualquer estudo de validação depende da exatidão e precisão das medidas. Uma representação do processo só é aceitável com um efetivo programa de calibração; Qualificação do Equipamento: Deve ser desenvolvida antes. A qualificação serve como uma fonte de informação de linha-base relativa à operação do equipamento, seu desempenho e manutenção;

Validação de Processos Esterilizantes Controle de Alteração do Equipamento: Esse sistema tem por finalidade proteger a validação de cancelamento inadvertido, resultante de modificação planejada ou reparo emergencial em parte do equipamento; Controle de Alteração do Processo: De maneira análoga àquela empregada para equipamento, o impacto de alteração planejada ou inesperada no processo sobre a validação é avaliado. Este sistema estará no geral definindo procedimentos de operação;

Validação de Processos Esterilizantes Documentação do Processo: Um elemento fundamental do controle do processo consiste em assegurar disponibilidade de documentação suficiente, que permite instruções operacionais. Informação detalhada do processo é fundamental; Desenvolvimento do Processo: A documentação de um processo deve ser suportada por estudos de desenvolvimento, os quais estabelecem as faixas de operação aceitáveis pela produção. A validação de processos esterilizantes é hoje exigência absoluta;

Simulação do Processo para Produtos Assepticamente Envasados (“Media Fill”) Para uma nova planta ou processo de produção, a simulação do processo é efetuada como parte da validação; Geralmente, três simulações consecutivas do processo são efetuadas para qualificar uma nova planta ou linha de enchimento; Os testes iniciais são conduzidos após ter sido feita a qualificação do equipamento e validação do processo de esterilização, treinamento do pessoal e após a monitoração ambiental evidenciar condições adequadas;

Simulação do Processo para Produtos Assepticamente Envasados (“Media Fill”) Uma das mais prevalentes técnicas usadas na validação de processos farmacêuticos adota o cenário de “worst case”, ou pior caso; Estas situações visam proporcionar o maior desafio ao processo, sistema ou equipamento sob validação; Se, sob tais circunstâncias forem obtidos resultados satisfatórios:

Simulação do Processo para Produtos Assepticamente Envasados (“Media Fill”) Pode existir elevado nível de confiabilidade no sistema sob condições normais; Mecanismos de conduzir a situações de pior caso incluem: Emprego de materiais e componentes que tenham permanecido na área de processamento asséptico por períodos extensos;

Simulação do Processo para Produtos Assepticamente Envasados (“Media Fill”) Aumentar o tempo de enchimento acima daquele necessário; Em uma determinada linha, encher as menores unidades a velocidade maior (dificuldade de manuseio) e as maiores unidades a uma velocidade menor (maximizando a exposição); Empregar na simulação do processo um meio com capacidade promotora de crescimento;

OBRIGADO