Controle Físico-Químico Especificações para Controle Físico-Químico Oficiais Não oficiais Conceitos Importância Critério para elaboração e interpretação Especificações oficiais: principais farmacopéias utilizadas no Brasil e Legislação Anvisa Vigente / Limitações das especificações Aspectos gerais dos principais itens a considerar no estabelecimento de especificações para matérias-primas e produtos acabados: identificação, pesquisa de impurezas, características FQ, teor e conservação / estabilidade Principais diferenças entre especificações para o controle de MP e PA. Métodos de separação de constituintes para evitar interferências. Interpretação de especificações

Insumos Farmacêuticos Ocupam um lugar estratégico no mercado econômico É um dos elementos essenciais na cadeia de produção farmacêutica para assegurar a qualidade dos medicamentos O Brasil importa aprox. 1,5 bilhões em insumos farmacêuticos ao ano Maiores fontes: Europa, Coréia, Índia e China Produtos de qualidade e que atendam as ESPECIFICAÇÕES.

Especificações O que é especificação? Onde são empregadas? CQ Departamento de compras da empresa / Fornecedores Qual a sua importância ? Garantir o atendimento a requisitos qualitativos e quantitativos de qualidade na fabricação de produtos farmacêuticos.

Além das especificações de matérias-primas e produtos acabados,devem existir também especificações relacionadas à água, solventes e reagentes utilizados na produção e nos laboratórios

Como é feita a elaboração de especificações de MP e PA ? -Monografias farmacopéicas nacionais -Compêndios oficiais – documentos que que estabelecem os requisitos mínimos para a fabricação e o controle da qualidade de medicamentos -Legislações vigentes ( ausência dos demais) O que fazer caso não seja encontrado monografia oficial de matéria prima, formas farmacêuticas, produtos correlatos ou métodos inscritos na FB IV ?? RDC 79 ANVISA de 11 abril de 2003 Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, de um dos seguintes compêndios internacionais:

Compêndios internacionais que podem ser utilizados: Farmacopéia Alemã Farmacopéia Americana ( USP) e Formulário Oficial Farmacopéia Britânica Farmacopéia Européia Farmacopéia Francesa Farmacopéia Japonesa Farmacopéia Mexicana

RDC nº 169, de 21 de Agosto de 2006 - Inclusão da Farmacopéia Portuguesa   Compêndio oficial aceito pela ANVISA RDC nº 37, de 21 de Agosto de 2009 Inclusão da Farmacopéia Internacional (OMS) e Farmacopéia Argentina na lista de compêndios aceitos pela Agência. LEGISLAÇÃO VIGENTE . Trata da admissibilidade das Farmacopéias estrangeiras como referência no controle de qualidade de insumos e produtos farmacêuticos,

Portanto são aceitos : Farmacopéia Alemã Farmacopéia Americana (USP) e Formulário Oficial F Britânica Européia Francesa Japonesa Mexicana Argentina Farmacopéia Internacional (OMS) O que fazer caso não seja encontrada nenhuma informação em compêndios oficiais? Legislações Vigentes Catálogos de fabricantes / fornecedores

Farmacopéia Brasileira A Farmacopéia Brasileira é o Código Oficial Farmacêutico do País, onde se estabelecem, dentre outras coisas, os requisitos mínimos de qualidade para fármacos, insumos, drogas vegetais, medicamentos e produtos para a saúde.  Como é elaborada a Farmacopéia Brasileira? É elaborada em parceria com universidades credenciadas e homologada pela Comissão da Farmacopéia Brasileira (CFB), uma comissão oficial nomeada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Qual a relação entre Farmacopéia e a ANVISA A FB faz parte da ANVISA

Qual é a função das Farmacopéias? De um modo geral, a função de uma farmacopéia é estabelecer os requisitos de qualidade que os medicamentos, fármacos, drogas vegetais, insumos e produtos para saúde devem obrigatoriamente obedecer. OUTRAS FUNÇÕES: produção e certificação de substâncias químicas de referência SQR e padrões, Comitê Técnico de trabalho (CTT) São grupos de “experts” em áreas específicas de conhecimento, que fazem parte da Farmacopéia Brasileira e desenvolvem trabalhos direcionados. Os CTTs são subordinadas à Comissão da Farmacopéia Brasileira.

Histórico A primeira farmacopéia Brasileira foi publicada em 1929 e a última teve início em 1988. Esta saiu em fascículos, nos anos de 1996, 2000, 2001, 2002, 2003 e 2005, todas em vigor. Farmacopéia Brasileira Vigente : 4ª Edição de 1988

Farmacopéia Americana ( USP 32 Vigente) - Mais completa no que diz respeito aos métodos gerais e número de monografias. Elaborada e revista por comissão (membros de empresa, laboratórios de pesquisa, universidades e intercâmbio com a Food and Drug (FDA) e associação de indústrias farmacêuticas Destaque para produção e distribuição de padrões de referência. Críticas: excesso de metodologias de doseamento por HPLC e dependência exagerada de padrões

Especificação técnica de Matéria – Prima Matéria – prima: qualquer substância ativa ou não ativa utilizada na produção de produtos farmacêuticos. Especificação de MP: É um documento que descreve as características / atributos que determinada matéria - prima deve atender para a fabricação de produtos farmacêuticos. Observação : As MP compradas devem atender a FB IV

Quais as informações que devem constar numa especificação? Requisitos que devem constar na especificação de Matéria– prima : Nome Denominação Comum Brasileira (DCB): nome do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovado pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária. Denominação Comum Internacional (DCI): nome do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovado pela Organização Mundial da Saúde.   No caso de matéria-prima vegetal - nome popular, nome científico, parte da planta utilizada;

Código da matéria-prima Descrição qualitativa e quantitativa com os respectivos limites de aceitação Referências, se existir, da monografia farmacopéica. Outros dados que podem ser adicionados: Ensaios de qualidade. Referência de metodologias de análises utilizadas Condições de armazenamento e cuidados com o produto Data de emissão, número da revisão do documento e espaço determinado para assinaturas

Nome : Fluconazol Código interno: 6161 Exemplo: LOGOTIPO DA EMPRESA Nome : Fluconazol Código interno: 6161 Descrição do produto (forma, odor e cor) : Pó branco, inodoro. Solubilidade: Pouco solúvel em água, facilmente solúvel em etanol Faixa de fusão: 138 ºC a 140 ºC Ensaios de Pureza: Cloretos : Máx. 0,035% ( 350 ppm) Sulfatos: Máx. 0,1%( 1000 ppm) Metais pesados: Máx. 0,0025% ( 25 ppm) Ferro: Máx. 0,0025% ( 25 ppm)

Perda por dessecação: Máx. 0,5 % Cinzas Sulfatadas: Máx. 0,2 % Doseamento: 98,0 % a 101,0% Contagem total de bactérias: xx UFC/mL Contagem total de fungos e leveduras: xx UFC/mL S. aureus: Ausente em 1g E.coli: Ausente em 1g P.Aeruginosa: Ausente em 1g Salmonella sp : Ausente em 1g

____________ ______________ Elaborado por Aprovado por Métodos de análise : FQ-003 / FQ 037 / MIC 002/ MIC 005 Referência: Farmacopéia Brasileira 4ª edição (1988) Condições de armazenamento:-------------------------------------- ____________ ______________ Elaborado por Aprovado por Data de emissão : 27/08/2007 2ª Revisão

Nome : FENITOÍNA Código: 1234 LOGOTIPO DA EMPRESA Nome : FENITOÍNA Código: 1234 Caracteres físicos: Pó cristalino branco ou quase branco (FB IV) Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente,..... (FB IV) Faixa de fusão: 295 ºC a 298 ºC (FB IV) Identificação: A, B, C e D (FB IV) Ensaios de pureza: Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV) Substâncias relacionadas: CCD (FB IV) Metais pesados: Máx. 1 ppm (FB IV) Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV) Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV) Doseamento: 98,0% a 102,0% (FB IV)

Nome : FENITOÍNA Código: 1234 LOGOTIPO DA EMPRESA Nome : FENITOÍNA Código: 1234 Caracteres físicos: Pó cristalino branco ou quase branco (FB IV) Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente (FB IV) Faixa de fusão: 295 ºC a 298 ºC (FB IV) (Cerca de 296 ºC com decomposição FJ 15) Ensaios de pureza: Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV) Substâncias relacionadas: CCD (FB IV) Metais pesados: Máx. 1 ppm (FB IV) (Máx. 20 ppm FJ 15) Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV) Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV) Doseamento: 98,0% a 102,0% (FB IV) (Mínimo 99 % FJ 15)

Vetado LOGOTIPO DA EMPRESA Nome : FENITOÍNA Código: 1234 Caracteres físicos: Pó cristalino branco ou quase branco (FB IV) Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente,..... (FB IV) Faixa de fusão: Cerca de 296 ºC com decomposição (FJ 15) Ensaios de pureza: Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV) Substâncias relacionadas: CCD (FB IV) Metais pesados: Máx. 20 ppm (FJ 15) Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV) Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV) Doseamento: Mínimo 99 % (FJ 15) Vetado

Vetado LOGOTIPO DA EMPRESA Nome : FENITOÍNA Código: 1234 Caracteres físicos: Pó ou grânulos cristalinos brancos ou quase brancos (FB IV, FJ 15) Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente,..... (FB IV, FJ 15) Faixa de fusão: 295 ºC a 298 ºC com decomposição (FB IV, FJ 15) Identificação: A, B, C e D (FB IV, FJ 15) Ensaios de pureza: Cor da solução: (FJ 15) Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV, FJ 15) Substâncias relacionadas: CCD (FB IV) Cloretos: Máx. 75 ppm (FJ 15) Metais pesados: Máx. 20 ppm (FJ 15) Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV, FJ 15) Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV) Resíduo por ignição: Máximo 0,1 % (FJ 15) Doseamento: Mínimo 99 % (FJ 15) Vetado

Quando não existe monografia em nenhuma farmacopéia? - Excipientes de formulação Contato com o Fornecedor Cumprir os testes realizados pelo fornecedor garante que se utilizará a MP sempre com a mesma qualidade

Laudo do Fornecedor Produto: Essência de mostarda Lote: xxx Fabric.: xxx Validade: xxx Ensaio Limite de aceitação Resultado Aspecto Líquido límpido De acordo Densidade 0,98 g/L a 1,08 g/L 1,03 g/L Índice de refração 1,1234 a 1,1237 1,1235 Especificação técnica da Essência de mostarda, código 6162 Ensaio Limite de aceitação Aspecto Líquido límpido Densidade 0,98 g/L a 1,08 g/L Índice de refração 1,1234 a 1,1237

Laudo de Análise - MP Laudo de Análise - MP a) nome do fornecedor; b) endereço; c) telefone; d) C.N.P.J.; e) nome do Insumo Farmacêutico (DCB, DCI e CAS), nesta ordem, quando possível; f) no caso de matéria-prima vegetal - nome popular, nome científico, parte da planta utilizada;

g) quantidade e sua respectiva unidade de medida; h) número do lote; i) data de fabricação; j) prazo de validade; k) condições especiais de armazenamento e observações pertinentes, quando aplicável; l) data de fracionamento do insumo, quando couber; m) nome do Responsável Técnico e seu registro no Conselho Profissional correspondente; n) origem, com indicação do fabricante. 

Especificações de produtos terminados / acabados Especificação de Produto acabado: Documento que descreve as características que devem atender os produtos farmacêuticos obtidos durante a fabricação As especificações devem constar: Nome genérico do produto e marca ou denominação comercial, quando for o caso Nome do Princípio ativo com respectivas DCI ou DCB Fórmula ou referência a mesma Forma farmacêutica Descrição da embalagem Requisitos qualitativos e quantitativos e seus limites de aceitação Referências de ensaios de CQ

Condições de armazenamento Prazo de validade Data de emissão, número da revisão do documento e espaço determinado para assinaturas

Especificação de PA Logotipo da empresa Nome: Solução XXX Código interno: 9191 Forma farmacêutica: solução oral Apresentação: frasco de 100 mL Referência: geralmente é especificação interna a menos que o produto seja farmacopéico Aspecto da formulação: líquido límpido a levemente turvo, podendo apresentar precipitação, odor característico.

Aspecto da embalagem: Apresenta-se em frasco de vidro âmbar, com tampa rosca branca, rotulado, sendo que o rótulo deve estar alinhado ao frasco e com a marcação de lote e validade legíveis, o frasco deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo. Estanquiedade: após 2 a 4 h embocado o produto não deve apresentar sinais de vazamentos. Volume: método V.1.2 FB IV (cumpre teste) pH: x a y Identificação e doseamento dos ativos: X a Z Ensaios microbiológicos: contagem de bactérias e fungos e pesquisa de patógenos Determinação dos produtos de degradação: se aplicável

Nome: Cápsulas XLC Código interno: 8542 Logotipo da empresa Nome: Cápsulas XLC Código interno: 8542 Forma farmacêutica: cápsulas Apresentação: blister 04 cápsulas Referência: Especificação interna Aspecto das cápsulas: cápsulas com corpo o e cabeça transparentes, polidas e livres de sujidades provenientes do processo (pó). Cor do líquido: amarelo límpido Aspecto da embalagem: Apresenta-se em blister de alumínio e PVC contendo 4 comprimidos cada, com a marcação de lote e validade legíveis. O blister deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo ou rebarbas.

Vedação: imersão em líquido corado. Desintegração: o comprimido deve se desintegrar em no máximo X minutos (método V.1.4.1 FB IV) Dissolução: x % do ativo deve se dissolver no meio em x minutos Peso: V.1.1 FB IV (cumpre teste) Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico) Determinação dos produtos de degradação: se aplicável

Especificação e metodologias para controle em processo Exemplos.: - Avaliação da formulação (doseamento dos ativos) para liberação para envase, encapsulamento ou compressão) - Determinação de umidade em granulados Acompanhamento de volume, peso, dureza, friabilidade durante as etapas de envase, encapsulamento ou compressão Essa especificação e método do análise pode ou não fazer parte do mesmo documentos de especificação de produto terminado

Padrões de referência Para atestar o atendimento as especificações estabelecidas, faz-se necessário o emprego de padrões de referência. Padrões de referência: São substâncias com elevado teor de pureza, que podem estar disponíveis sob a forma de padrões oficiais de referência. Os padrões oficiais são fornecidos por comissões especializadas, como Farmacopéia Brasileira e Americana

Especificação técnica X Metodologia de análise Especificação técnica: Estabelece os limites de aceitação e referencia as metodologias utilizadas. Metodologia de análise: descreve como proceder os ensaios.

Padrões de referência Todos os padrões de referência devem ser guardados e utilizados de maneira que não tenham sua qualidade afetada. Rótulos e documentos de padrão de referência: deve indicar a concentração, data de fabricação, data de validade e data em que o padrão foi aberto, condições de armazenamento.