CLUBE DE REVISTA Pedro C. Brandão Roberta T. Tallarico Coordenação: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde www.paulomargotto.com.br

Aleitamento Materno Precoce está Associado com Baixo Risco de Enterocolite Necrosante em Recém Nascidos de Muito Baixo Peso (Early human milk feeding is associated with a lowe risk of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants) Autores: PM Sisk, CA Lovelady, RG Dillard1, KJ Gruber and TM O’Shea1 J Perinatol 2007; 27: 428–433

Introdução O estudo tem como objetivo analisar a associação entre a proporção de ingesta de leite humano e o desenvolvimento de ENC A enterocolite necrosante (ENC) ocorre em 3-10% dos RN de muito baixo peso Está associada com uma crescente morbi-mortalidade, que inclui déficit de crescimento e de desenvolvimeno neurológico

Introdução Estima-se que a fisiopatologia da ENC envolve a imaturidade do sistema imune, circulatório e digestivo, doença isquêmica, nutrição enteral e colonização bacteriana patológica O uso do leite humano tem sido associado a uma menor incidência de ENC

Introdução Uma meta-análise de quatro ensaios clínicos (leite humano x fórmulas) e estudos observacionais sugeriram que o uso exclusivo de leite humano é fator protetor contra a ENC Schanler et. al. Descreveram que o uso de volumes de pelo menos 50ml/kg/dia de leite humano diminuiu a incidência de ENC

Introdução A exposição ao leite humano foi avaliada nos primeiros 14 dias de internação Hipótese: RN que recebiam >50% da dieta em forma de leite humano durante os primeiros 14 dias de vida teriam menor incidência de ENC comparados com os RN que recebiam <50%

Material e Métodos: Amostras e Organização Local do Estudo : Winston-Salem, North Carolina, at Forsyth Medical Center (FMC) Centro de referência para mulheres com alto risco de complicações obstétricas Incluídos no trabalho : Nascidos entre Maio de 2001 e Agosto de 2003 Peso ao nascer entre 700 e 1500g

Material e Métodos: Amostras e Organização As mães participantes foram escolhidas entre as que estavam em um estudo sobre níveis de ansiedade antes e após aconselhamento sobre aleitamento. Uma amostra prospectiva de 200 pares de mães e recém-nascidos (RN) foram escolhidos tendo como base a diferença de 4,0 no desvio padrão entre pré-intervenção e pós-intervenção e poder de 80% no Escore de Estado de Ansiedade, assumindo assim um desvio padrão de 10,6.

Material e Métodos: Amostras e Organização Critérios de exclusão: Uso de drogas ilícitas durante gravidez Idade menor que 18 anos Imunodeficiência humana pelo HIV Mulheres que não falavam inglês Dos 208 pares eleitos 95% concordaram em participar do estudo O comitê da Wake Forest University School of Medicine, FMC, e da University of North Carolina at Greensboro aprovaram o estudo e todas as mães assinaram o termo de consentimento.

Material e Métodos: Desenho da Pesquisa Estudo de coorte prospectivo Os RN e suas mães era incorporados a pesquisa com 72 horas do nascimento

Material e Métodos: Amostras e Organização Nutrição parenteral Iniciada no 1º ou 2º dia de vida em RN com Idade Gestacional (IG) de 30 semanas ou menos A qualquer momento da internação se a nutrição enteral não era tolerada por mais de 24 horas Nutrição Enteral: Iniciada quando RN era considerado estável pelo neonatologista de plantão e também de acordo o protocolo de nutrição em unidade de terapia intensiva para neonatos (NICU). Quando alcançado 100 ou 120 ml/kg/dia de nutrição enteral a parenteral era retirada

Material e Métodos: Desenho da Pesquisa Todas as mães do estudo foram encorajadas a ordenhar leite para seus RN independente do plano nutricional a ser adotado após o nascimento prematuro e foram aconselhadas durante o processo de ordenha e armazenamento de leite humano por consultores com Certificado Internacional de Lactação . A associação de Banco de Leite Norte Americano para coleta, armazenamento e distribuição de leite materno acompanhou o aconselhamento das mães na distribuição do leite na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal.

Material e Métodos: Desenho da Pesquisa As mães foram aconselhadas a trazer o seu leite toda a vez que fossem visitar seus filhos. Os RN receberam somente leite humano de suas próprias mães Leite materno utilizado era retirado na hora por ordenha ou trazido congelado a -20ºC. Fórmula para pré-termos foi utilizada nos filhos das mães que preferiram esse tipo de leite ou quando o leite materno era insuficiente para as necessidades do Rn.

Material e Métodos: Desenho da Pesquisa Quando a ingesta chegava a 100 ml/kg/dia e se o leite humano estivesse à disposição, leite humano fortificado era adicionado em quantidade de 25 ml no leite humano. Leite humano fortificado era mantido até que o peso do Rn chegasse a 2500g ou até a alta hospitalar

Material e Métodos: Desenho da Pesquisa Na necessidade de cuidados especializados não existentes na FMC, como cirurgia ou ventilação de alta freqüência, os Rns eram transferidos para o Brenner Children’s Hospital at the Wake Forest da University Baptist Medical Center in Winston-Salem, North Carolina. Dados sobre a nutrição e saúde desses RN eram coletados dos registros médicos do Brenner Children’s Hospital

Material e Métodos: Medidas dos Resultados O primeiro resultado desejado era o diagnóstico de Enterocolite Necrosante (ENC) Definição de ENC: Critério Modificado de Bell em estágio 2 ou maior Indicando presença de pneumatose intesinal ou pneumoperitôneo Todos os casos foram tratados com 10 dias de antibióticos e descanso intestinal. Casos suspeitos: Estágio de Bell de 1A a 1B Resíduo gástrico, distensão abdominal, heme- positivo ou evacuações com sangue vivo ou normais com dilatação intestinal, íleo moderado ao Rx mas não definidor de pneumatose intestinal Todos os casos suspeitos de ENC foram tratados com 3 a 10 dias de antibióticos e descanso intestinal

Material e Métodos: Medidas dos Resultados Dados maternos e do RN foram obtidos através de revisão de registros médicos. Dados nutricionais foram registrados diariamente

Material e Métodos: Análise dos Dados Programa utilizado: SPSS software (SPSS, Chicago, IL, USA). Comparação dos grupos: Student’s t-test para variávies contínuas e X2 para variáveis categóricas As informações com distribuição não-normal foram transformadas Para ajustes das variáveis confundidoras foi utilizada a análise de covariantes para resultados das variáveis contínuas e a regressão logística (OR) foi utilizada para variáveis descontínuas (dicotômicas)

Material e Métodos: Análise dos Dados Idade Gestacional e idade ao nascimento foram altamente correlacionadas e também todas as análises estatísticas foram conduzidas ajustando-se a IG e novamente o peso de nascimento Resultados das duas análises foram significativamente diferentes Resultados da regressão logística foram expressos em Odds Ratio (OR com 95% de intervalo de confiança) Valor de P menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significante

Material e Métodos: Resumo Estudo de coorte prospectivo sobre RN de muito muito baixo peso, agrupados segundo a proporção de leite humano que receberam através de alimentação enteral nos primeiros 14 dias de vida: <50% (baixo leite humano, BLH, n=46) ≥ 50% (alto leite humano, ALH, n=156). O resultado de interesse era o o desenvolvimento de ENC (Estágio de BELL 2 ou 3). A regressão logística foi usada para estimar o Odds Ratios (OR), o intervalo de confiança de 95% (CI) e para prever potenciais confundidores devidos aos fatores de risco perinatais.

Resultados O estudo foi representado por 223 RN 21 RN não foram incluídos na análise . Transferência hospitalar (n=4) . Morte antes de 1 semana de idade (n=1) . Ausência de dieta enteral nos primeiros 14 dias de vida (n=1) . Classificação PIG (n=15) Obs.: Os gemelares e trigemelares participaram do mesmo grupo que seus irmãos.

Resultados: Incidência de EN A incidência de ENC esteve negativamente associada ao uso de leite humano nos primeiros 14 dias de vida. [(OR=0.62, IC: 0.51-0.77), p=0.02] Para cada aumento de 25% na proporção do leite humano, houve uma diminuição da chance de desenvolvimento de ENC em 38% RN foram agrupados de acordo com a proporção de leite humano utilizado em suas dietas (<50%= “baixo”) e (>= 50% “alto”)

Resultados: incidência de EN A Tabela 1 mostra as características demográficas e clínicas dos dois grupos

Resultados: Incidência de EN Observou-se 5 casos de ENC confirmada no grupo baixo (10.9%) e 5 casos no grupo alto (3.2%) Dos possíveis fatores associados ao desenvolvimento de ENC, apenas a idade gestacional e o grupo de leite humano foram confirmados (p<0.01) O grupo “alto” associou-se a um menor risco de desenvolvimento de ENC [(OR=0.17 , 95% IC:0.04-0.68), com p=0.01)

Resultados: Incidência de EN Não foram evidenciadas diferenças nos grupos quanto a idade de início da ENC, volume de dieta enteral usada antes do diagnóstico, necessidade de cirurgia ou incidência de óbitos Nenhum dos RN com diagnóstico de ENC receberam bloqueadores dos receptores de histamina-2 antes do Dx. Não houve diferença de resultados quanto ao sexo ou quanto ao APGAR >6 Não houve diferenças quanto às características maternas (idade, raça, corioamnionite, terapia hormonal, etc.)

Resultados: Dieta Enteral 72% dos RN foram alimentados nos primeiros 3 dias de vida 97% foram alimentados na primeira semana As variáveis da dieta enteral entre os grupos são representadas na Tabela 2

Resultados: Dieta Enteral A proporção de leite humano foi significativamente diferente entre os grupos a cada semana (p<0.001) A idade de início e de aumento do uso do leite humano foi semelhante nos grupos Não houve diferença do volume total de ingesta entre os grupos antes do diagnóstico de ENC

Resultados neonatais A incidência de sepse tardia foi de 11.9%, doença pulmonar crônica 11.9% e de retinopatia 45%, como demonstrado na Tabela 3

Resultados neonatais Não houve diferença entre os grupos quanto ao tempo de uso de ventilação mecânica Não houve diferença significativa entre os grupos quanto ao desenvolvimento de doença pulmonar crônica, sepse tardia ou incidência de retinopatia O tempo médio de internação não foi significativamente diferente, quando comparadas as co-variáveis idade gestacional e peso ao nascer (alto leite humano: 55.2+-2.2 dias; e baixo leite humano: 43.3 +-3.8 dias)

Discussão Nutrição enteral com pelo menos 50% de LH nos primeiros 14 dias de vida está associado com queda do risco de ENC em seis vezes após ajuste para idade gestacional e peso ao nascer Partindo do fato que os grupos de BLH e ALH ingeriram volume similar, parece improvável que a associação registrada seja pela evolução mais rápida da dieta no grupo com ALH (devido a maior tolerância). O volume de LH continuou a crescer durante a 3ª e 4ª semanas

Discussão A maioria dos casos de ENC ocorreram depois do final da 3ª semana, por isso não é surpreendente que nós não encontramos associação entre ingesta de LH após as primeiras duas semana e risco de ENC Não foi encontrada relação entre total de volume de nutrição enteral antes do estabelecimento da ENC, sugerindo que a composição do alimento tem uma maior influência que o volume.

Discussão Resultados são consistentes com estudos randomizados nos quais os RN alimentados com LH doado têm menor incidência de ENC. Leite da própria mãe está associado com diminuição do risco de ENC Esse leite é similar ao LH doado Associação parece estar presente mesmo se o LH não for a fonte exclusiva de nutrição enteral.

Discussão A proporção de LH por nutrição enteral nas primeiras duas semanas é protetora contra e ENC Achados semelhantes no estudo de Ronnestad et al. Relata taxas de 2,2% de ENC em amostra de 464 RNs baixo peso extremos ( peso ao nascer <1000g). Durante o período do estudo 98% dos RNs receberam LH exclusivo (ou de sua mãe, ou doado ou em parte de sua mãe e doado) e 96% foram alimentados dentro dos primeiros 3 dias de vida. Neste trabalho: 89% receberam alguma proporção de LH durante as primeiras 2 semanas de vida 73% foram alimentados dentro dos primeiros 3 dias Taxa total de ENC foi de 5.0%. Essas taxas são mais baixas do que as observadas em RNs com muito muito baixo peso nascidos em NICHD Neonatal Research Network in 1999 to 2000, dentre os quais 7% desenvolveram ENC.

Discussão Resultados também consistentes com as recentes achados de Lucas and Cole: O atraso na introdução de fórmula mas não de LH foi protetor contra ENC Trabalho de Luca e Cole: Grande amostra de prematuros Para cada dia que a introdução da fórmula fosse antecipada o risco de ENC aumentava 20% [(OR¼1.2, 95% CI: 1.0 to 1.2), P<0.05)] Entre os RN alimentados com LH não houve associação entre o dia de início da alimentação e o risco de ENC.

Discussão Esse estudo é comparável com o estudo de Schanler et al. Observou baixa incidência de casos de ENC (quando combinados com casos de sepse tardia) em RN prematuros que receberam pelo menos 50 ml/kg/día de LH durante hospitalização Estudo mais recente de Schanler et al. RN que receberam leite doado ou fórmula para prematuros tiveram maior incidência de ENC quando comparados com os que receberam 100% de leite de sua mães Nossa amostra recebeu uma proteção mínima de 50% da dieta vinda de leite humano durante as primeiras 2 semanas Há várias diferenças entre esse estudo e os dois supracitados, mas os três mostram que a alimentação com LH é fator protetor contra ENC

Discussão Nossos resultados contrastam dos achados de Furman et al. Não foi observado diminuição na incidência de ENC quando comparados RN que receberam grandes doses de LH durante as 4 primeiras semanas de vida com os RN do grupo de referência que receberam fórmulas exclusivamente, mas a falha em detectar a associação benéfica deve ter acontecido devido a pequena amostra desse trabalho (n=77)

Discussão Leite Humano: ENC Propriedades protetoras contra ENC não foram determinadas As propriedades imunológicas e anti-infecciosas estão documentadas em vários locais Promove o desenvolvimento do ecossistema intestinal com predomínio das bifidobactérias e dos lactobacilos Esses organismos interagem com o intestino para diminuir a resposta inflamatória bactéria patogênica e toxinas que podem contribuir para o desenvolvimento da ENC ENC Etiologia: desconhecida Fisiopatologia: resposta inflamatória devido à lesão hipóxica e colonização de bactérias patológicas no trato gastrintestinal logo após o nascimento

Discussão Pode ser que a alimentação enteral rica em LH nas primeiras duas semanas leve a uma redução da inflamação por promover colonização bacteriana simbiótica e/ou através de outras propriedades anti-inflamatórias A alimentação com alta taxa de LH implica em que menor quantidade fórmulas faça parte da dieta Podem haver componentes nas fórmulas que contribuem de uma forma não conhecida para o desenvolvimento da ENC

Discussão Aumento da proporção ingerida de LH: Custo benefício ENC está associado com maior tempo de internação e altos custos hospitalares comparando RN de muito muito baixo peso que não tiveram ENC. Diminuindo as taxas de ENC Educação em lactação e o suporte à lactação Efetivo para se alcançar maior taxa de início de lactação e duração de leite através de ordenha entre as mães de RN com muito muito baixo peso.

Discussão: Limitações do estudo Coleta de Dados Dados coletados para outro propósito e Para a atual análise da associação entre alta ingesta de LH e ENC o poder do estudo é relativamente modesto Poder do estudo : Frequência de ENC: (10.6%) entre 47 RN que receberam pouca quantidade de LH e o número exposto (n=55) e os não expostos (n=47) Estudo com 50% de poder de detectar risco relativo de 3,5 e 90% de poder de detectar o risco relativo de 6,5 ou maior Os teste de hipótese foram estatisticamente significantes, ou seja, mais pertinente que o poder estatístico é a mudança observada pela associação

Discussão: Limitações do estudo Valor de P Definido como estatisticamente significante quando P<0.05 Achado P = 0.01: A análise dos nossos resultados, mesmo sendo a coleta de dados inicialmente para outro objetivo podemos dizer que a associação encontrada se deve a mudança da alimentação Esse estudo tem o desenho não randomizado Em todo estudo não randomizado toda a associação encontrada pode surgir devido às diferenças das variáveis entre os grupos que não foram medidas ou não foram corretamente medidas ou que ainda foram incorretamente especificadas em modelos com multivariáveis. Resultado: potencial VIÉS DE SELEÇÃO

Discussão: Limitações do estudo Viés de seleção: Nem todas as mães dos RN de muito muito baixo peso nascidos na nossa região geográfica nascerem na FMC (local de recrutamento da amostra) Nem todas as mães de RN com muito muito baixo peso nascido na FMC concordaram em participar do nosso estudo Pensamento dos autores: O viés de seleção não é uma fonte de viés substancial nesse estudo FMC é o único centro de referência obstétrica terciário em em 17 municípios 95% das mães desses RN nascidos durante o período desse estudo concordaram em participar do mesmo.

Discussão: Limitações do estudo Diferença entre os RN Devido ao interesse à exposição ( que foi a alta ingesta de LH) que não foi randomizada, os RNs expostos e os não expostos podem ter mais diferenças além da taxa de ingesta de LH Exemplo: a idade gestacional e o peso de nascimento foi maior entre os que receberam menos LH.

Discussão: Limitações do estudo Ajuste do potencial confundidor: Através da análise multivariada Resultado final: a associação entre a ingesta de LH e o risco de ENC manteve-se após o ajuste O viés de seleção é possível em todos estudos observacionais e enfatiza a importância da randomização das amostras Neste trabalho seria através da forma em que era fornecida a alta ingesta de LH seja através da seleção dos que usariam leite humano doado contra os que usariam fórmulas.

Discussão: Limitações do estudo Terceira limitação : regime alimentar único É possível que nossos resultados tenham sido substancialmente afetados por práticas alimentares particulares seguidas pelo hospital e que o regime de alimentação alternativo pode ter afetado substancialmente a incidência de ENC. Por essas razões a generalização de nossos achados é limitado e a reprodução desse estudo com maior quantidade de dados é essencial

Discussão: Implicações Importantes Apesar dessas limitações nosso estudo apresenta muitas implicações importantes Para clínicos: Fornecimento de pelo menos 50% da dieta com LH , sendo instituído no início da vida leva a decréscimo no risco de ENC Isso reafirma a importância do suporte intensivo à lactação das mães nas primeiras 2 semanas pós-parto Para as mães de RN de muito muito baixo peso: aquelas que não planejam o aleitamento ao seio O achado pode prover uma necessidade impetuosa de ordenhar o leite durante a hospitalização de seus filhos

Discussão Mais pesquisas devem ser feitas quanto aos fatores que determinam o sucesso da iniciação precoce da lactação entre as mães de RN de muito muito baixo peso.

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Consultem também: Anormalidades hematológicas na enterocolite necrosante neonatal grave: 25 anos após Autor(es): King PJ, Hutter JJ. Resumido por Paulo R. Margotto

Do estudo de King PJ e Hutter JJ FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIO O fator ativador plaquetário (PAF) é implicado na patologia da ECN. O PAF é uma citocina inflamatória que contribui para a necrose intestinal em estudos experimentais. Comparado a adultos, o tecido gastrintestinal de neonatos tem uma capacidade relativamente maior de produzir PAF. Os níveis séricos do PAF aumentam após hipóxia em modelo experimental com ratos jovens. Em estudo com pacientes de UTI neonatal, os níveis plasmáticos de PAF foram maiores em RN diagnosticados com ECN. Os níveis de PAF aumentaram com a gravidade da doença, e um valor de corte de 10.2ng/ml para ECN exibiu um valor preditivo positivo de 100%. O leite humano contém altos níveis de PAF-acetilhidrolase, uma enzima que quebra o PAF; a alimentação com leite humano previne a ECN. Em ratos, ECN experimental é prevenida pela administração de PAF-acetilhidrolase exógena ou antagonistas do receptor do PAF.

Do estudo de King PJ e Hutter JJ FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIO Vários fatores influem na incidência da ECN. A incidência de prematuros alimentados com leite humano vem aumentando, protegendo contra ECN. Embora exista muito estudo, ainda não é completamente claro como o leite humano protege contra a ECN. É provável que exista muitos moduladores inflamatórios e propriedades antiinfecciosas no leite humano (gamma-globulinas, lactoferrina, leucócitos, diversos fatores de crescimento hematopoiéticos, PAF-acetilhidroxilase). G-CSF e GM-CSF podem melhorar a produção e função leucocitária, modificar a flora intestinal e prevenir a translocação bacteriana. Epo tem efeito trófico sobre os enterócitos, e estimula o crescimento vascular. Terapia pré-natal com corticosteróides acelera a maturação pulmonar e diminui em 70% a ocorrência de ECN. O corticóide aumenta a atividade da PAF-acetilhidrolase, enquanto diminui a da PAF-acetiltransferase, enzima chave na sua biossíntese.

Nutrição do recém-nascido pré-termo: desnutrição pós-natal, otimização do crescimento, nutrição pós-alta Autor(es): Richard Cooke (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

Leite humano exclusivo para o recém-nascido pré-termo: a necessidade de adição Autor(es): Paulo R. Margotto

Ddos Pedro Brandão e Roberta Talarico e Dr. Paulo R Ddos Pedro Brandão e Roberta Talarico e Dr.Paulo R. Margotto (9/7/2007)

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