Existem vantagens com o uso de análogos de insulina? 20 Simpósio da SBD – Rio de Janeiro Anna Gabriela Fuks

Tipos de Insulina Análogos de ação Ultra-rápida Lispro (Humalog®) Aspart (Novorapid ®) Glulisina (Apidra®) Análogos de ação prolongada Glargina (Lantus ®) Detemir (Levemir ®) Pré-misturas NPL+ Lispro 75/25 e 50/50 (Humalog Mix®) NPL+ Aspart 70/30 (Novomix® )

Quando utilizá-los?

Algoritmo do consenso ADA/EASD para diabetes mellitus tipo 2 (2006) HbA1c 7% Diagnóstico Alteração de estilo de vida e metformina Não Sima Adicionar insulina basalc − mais efetivo Adicionar sulfoniluréia − mais barato Adicionar glitazona − Sem hipoglicemia HbA1c 7% Não Sima Adicionar glitazonab Intensificar insulinac Adicionar insulina basal Adicionar sulfoniluréiab HbA1c 7% Não Sima Insulinização intensiva + metformina +/− glitazona Adicionar insulina basal ou intensificarc a Checar HbA1c cada 3 meses até que HbA1c esteja <7%, e depois ao menos a cada 6 meses. b Embora 3 agentes orais possam ser utilizados,a iniciação ou intensificação da insulinoterapia é preferível, baseada em eficácia e custo. Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711−21.

Iniciando Insulina em DM2 O médico deve pensar nesta opção!

Clinical Inertia: Failure to Advance Therapy When Required Percentage of Subjects advancing when HbA1C >8% At Insulin Initiation, the average patient had: 5 years with HbA1C >8% 10 years with HbA1C >7% 100 80 66.6% 60 % Age of Subjects 44.6% 40 35.3% 20 18.6% Diet Sulfonylurea Metformin Combination 1Brown et al. The Burden of Treatment Failure in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 27. 1535-1540, 2004

Iniciando Insulina em DM2 O médico deve pensar nesta opção! Convencer o paciente a iniciar a insulinização, mostrando a importância do tratamento

Insulin adherence among patients with type 2 diabetes was 62-64% Diabetes Care. 2004 May 1; 27(5):1218-1224 Insulin adherence among patients with type 2 diabetes was 62-64% Insulin adherence among patients with type 2 diabetes was 62-64%

Iniciando Insulina em DM2 O médico deve pensar nesta opção! Convencer o paciente a iniciar a insulinização Selecionar o tipo e o sistema de aplicação da insulina Simplificar o esquema inicial Simplificar o protocolo de ajuste de doses Manter (quando indicado) o hipoglicemiante oral Riddle MC. J Clin Endocrinol Metab. February 2008, 93(2):372–374

Chen HS et al. Diabetes Care 31:1927–1932, 2008

Insulinas Basais

Nível plasmático de insulina Perfil de ação: NPH Perfil de ação instável (melhor com várias injeções diárias) Duas ou mais injeções diárias para cobrir 24h Apresenta pico de ação Significativa variação intra e interindividual Causa hipoglicemias Nível plasmático de insulina NPH* Tempo (h) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Perfil de ação das insulinas basais – NPH Perfil de ação instável (melhor com várias injeções diárias) Várias injeções diárias para cobrir 24h Apresenta pico de ação Efeitos não reprodutíveis. Variação intra e interindividual Causa hipoglicemias Precisa ser ressuspensa Muito utilizada. Satisfação com o tratamento regular Adaptado de Lepore M, et al. Diabetes 2000;49:21428

Perfil de ação: Detemir Perfil de ação estável Duas injeções diárias para cobrir 24h Apresenta pico de ação dose dependente Baixa variação intra-individual Maior dose em relação à NPH e glargina** Nível plasmático de insulina 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Detemir* 0,2UI/kg 2x/d Perfil de ação das insulinas basais – Detemir Perfil de ação estável Duas injeções diárias para cobrir 24h (dose dependente) Apresenta pico de ação dose dependente Efeitos reprodutíveis. Baixa variação intra-individual Segura Não precisa ser ressuspensa Titulação complexa. Maior dose em relação à NPH. Satisfação com o tratamento ainda não avaliada Tempo (h) * Adaptado de Plank J, et al. Diabetes Care 2005;28:1107–12. * *K. Hermansen et al. Diabetes Care 29:1269–1274, 2006 Rosenstock et al. Diabetologia (2008) 51:408 – 416

Perfil de ação: Glargina Perfil de ação estável Sem pico de ação Aplicada 1x / dia Baixa variação intra e interindividual Nível plasmático de insulina Perfil de ação das insulinas basais Perfil de ação estável Uma injeção cobre 24h Sem pico de ação Efeitos reprodutíveis. Baixa variação intra e interindividual Segura Não precisa ser ressuspensa Farmacodinâmica similar à da bomba de insulina Muito utilizada. Grande satisfação com o tratamento Glargina*, 1x/d Tempo (h) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 * Adaptado de Lepore M, et al. Diabetes 2000;49:21428.

Insulinas Pré-prandiais

Análogos de ação ultra-rápida Insulina Regular Insulinas Ultra-rápidas Início de ação (min) 30 - 60 5 – 15 Pico (horas) 2 - 3 0,5 – 2 Duração (horas) 5 - 8 4 - 6 Diabetes Care. 2003;26:2027-31 Diabetes Care. 1997;20;152-5

Análogos de ação ultra-rápida Sem diferença importante entre os três (Lispro, aspart, glulisina) Maior flexibilidade no horário de aplicação Melhor absorção (menor variação intra- individual) Pico de ação N Engl J Med 2005;352:174-83

Perfil de ação das insulinas humanas e análogos Efeito glicêmico relativo Horas Glargina Detemir Regular NPH Lispro, aspart, glulisina Figura 1. Curva esquemática do tempo de ação das preparações de insulina Adaptado de Hirsch IB. N Engl J Med 2005;352:174-83

Existem vantagens com o uso de análogos de insulina?

...perguntas importantes Impacto na redução da Hba1c?

...perguntas importantes Impacto na redução da Hba1c? Reduzem o risco de complicações crônicas?

...perguntas importantes Impacto na redução da Hba1c? Reduzem o risco de complicações crônicas? Diminuem a incidência de hipoglicemia?

...perguntas importantes Impacto na redução da Hba1c? Reduzem o risco de complicações crônicas? Diminuem a incidência de hipoglicemia? Custo dos análogos?

...perguntas importantes Impacto na redução da Hba1c? Reduz o risco de complicações crônicas? Diminui a incidência de hipoglicemia? Custo dos análogos? Segurança a longo prazo?

Insulina regular x Análogos de ação ultra-rápida Melhor controle da glicemia pós-prandial com análogos (HbA1c ?) Hipoglicemia (menor duração) Diabetes Care 31 (Suppl. 2):S131–S135, 2008 Diabetes Care. 1997;20;152-5 Diabetes Care 27:2363–2368, 2004

“ The Treat-to-Target Trial “ Glargina vs NPH (HGO) Glargina (n = 367) NPH (n = 389) P HbA1c ≤7% (%) 58 57 Sem hipoglicemia noturna (%) 33 27 <0.05 Glicemia de Jejum ≤100 mg/dL (%) 36 34 22 16 <0.03 Dose média (unidades/dia) 47,2 41,8 <0.005 Treat-to-Target: Nocturnal hypoglycemia vs glycemic control Significantly more subjects taking glargine reached the glycemia targets of A1C ≤7% and FPG ≤100 mg/dL without an episode of documented nocturnal hypoglycemia. Insulin dosing was titrated to a target FPG of ≤100 mg/dL. Mean daily dosages at the end of the study were 47.2 IU for glargine and 41.8 IU for NPH. * A eficácia das insulinas Glargina e NPH foi semelhante (HbA1c) Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080―6.

Metanálise de Insulina Glargina vs NPH 5.0 P=0,0442 4.0 2.6 P=0,0231 3.0 % Pacientes 1.7 2.0 1.4 Treatment with Lantus® (insulin glargine) was associated with a significantly lower incidence of severe hypoglycaemia compared with NPH (1.4% of patients experiencing 24 episodes vs 2.8% experiencing 42 episodes, respectively; P=0.0237) Additionally, a significantly lower incidence of severe nocturnal hypoglycaemic episodes was associated with Lantus versus NPH (0.7% of patients experiencing 14 episodes vs 1.8% experiencing 23 episodes, respectively; P=0.0159) 0.7 1.0 0.0 Hipoglicemia grave Hipoglicemia noturna grave Redução de 46% Redução de 59% Rosenstock J et al .Diabetes Care 28:950–955, 2005 Dailey G, Riddle M, Benedetti MM, Fritsche A, Lin Z, Salzman A. A meta-analysis of phase III/IIIb studies comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes: severe hypoglycemia is less common with glargine. American Diabetes Association 63rd Scientific Sessions; June 13-17, 2003; New Orleans, La. Abstract 1925-PO.

Insulina glargina: Tratando para a meta de A1C 7% DM1-basal bolus DM2-glargina + HGO DM2-basal bolus 12 meses (n= 61) p<0.05 vs NPH 24 sem (n=206) p=0.0007 vs tratamento conv (n=367) p=NS vs NPH 44 sem (n=174) p=NS vs 3x lispro (n= 120 ) (n=273) 5 6 7 8 Porcellati INSIGHT TTT APOLLO LANMET 2 Glargina + glulisina HbA 1c (%) 6,60 1x/dia 6,96 6,80 lispro (n=374) Porcellati F, et al. Diabet Med 2004;21:1213-20. Gerstein H, et al. Diabet Med 2006;23:736-42. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6. Bretzel RG, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 326-OR. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 125-OR. Bergenstal R, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 441-P. Rosenstock j et al. Diabetes Care; published online Oct 12, 2007

NPH vs Glargina(DM2) Eficácia, medida pela HbA1c, semelhante Menor incidência de hipoglicemia, principalmente noturna Menor ganho de peso Diabetes Care 28:950 –955, 2005 Diabetes Care 24:631– 636, 2001 Diabetes Care 26:3080-6, 2003

“ The Treat-to-Target Trial “ Detemir vs NPH Eficácia semelhante Menor incidência de hipoglicemia (geral e noturna) Menor ganho de peso Hermansen et al. Diabetes Care 29:1269 –1274, 2006

Insulina detemir: Tratando para a meta de A1C 7% 5 6 7 8 HbA % 1c DM2-Detemir + HGO DM2- Detemir + Bolus Hermansen Rosenstock 6,80 2x/d 7,20* 1 ou 2x/d 1x/d 7,40* P Tsimikas Liebl 6,9 7,6* 4T * Meta de A1C < 7% não foi atingida Hermansen K, et al. Diabetes Care 2006;29:1269-74. Rosenstock J, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 555-P. Liebl A et als, ADA 2006, abstract # 1990 PO Philis-Tisimikas A et als. Clin Therapeutics, 28. 2006 Rury R. Holman, et als. Published at www.nejm.org October, 2007

Glargina vs detemir associadas a ADO no controle do DM2 Estudo aberto, paralelo de 52 semanas em 582 pacientes DM2 virgens de tratamento com insulina Meta de glicemia = 108mg/dL Dose inicial de 12UI, uma vez à noite A insulina detemir poderia ser utilizada duas vezes ao dia caso a glicemia pré-jantar >126mg/dL ou se hipoglicemias noturnas impedissem a meta de GJ<108mg/dL Rosenstock et al. Diabetologia 2008

Glargina vs detemir *P = NS Glargina Detemir A1C final 7,1% 7,2% GJ final* 126 mg/dl 128 mg/dL Pacientes que atingiram A1C < 7%* 52% Pacientes que atingiram A1C < 7% sem hipoglicemia* 35% 34% Risco de hipo noturna* 1,05 0,94 % pacientes que usaram detemir 2x/d 55% Ganho de peso 3,9 kg 3,0 kg 1x/d = 2,25 kg 2x/d = 3,7 kg *P = NS

Glargina vs detemir associadas a ADO no controle do DM2 Incidência de hipoglicemias 6,2 pac/ano 5,2 pac/ano Incidência de hipoglicemias noturnas 1,3 pac/ano Dose de insulina na 52ª semana 0,40UI/kg 1x/d = 0,43UI/kg 2x/d = 0,85UI/kg Rosenstock et al. Diabetologia 2008

Glargina vs detemir associadas a ADO no controle do DM2 “A não-inferioridade da insulina detemir foi demonstrada com doses mais altas (principalmente nos pacientes com duas doses diárias), e o ganho de peso foi um pouco reduzido com a insulina detemir uma vez ao dia”

Glargina e Detemir x NPH % de pacientes que atingiram o alvo da Ha1c sem apresentar hipoglicemia nos estudos Treat to Target (análogos x NPH) Análogo NPH P valor 26% (Detemir) 16% 0,003 33,2% (Glargina) 26% < 0,05 Riddle et al. Diabetes Care 26:3080-3086, 2003 Hermansen et al. Diabetes Care 29:1269 –1274, 2006

NPH x Glargina x Detemir Qual delas utilizar? Avaliar o risco de hipoglicemia A titulação da insulina é fundamental para atingir metas de controle glicêmico 3. Orientar quanto a importância da auto-monitorização Forma e horário de aplicação (estilo de vida do paciente) Custo do tratamento

Análogos na Gestação Uso em mulheres em idade fértil / falta de planejamento para engravidar / malformações congênitas Aspart e Lispro estão aprovadas para uso em gestantes Análogos de ação lenta: existe uma grande experiência com a utilização e bons resultados, mas ainda faltam RCTs para serem aprovados para uso na gestação

Análogos vs Insulina Humana Impacto na redução da Hba1c? Semelhante à NPH

Análogos vs Insulina Humana Impacto na redução da Hba1c? Semelhante à NPH Reduz o risco de complicações crônicas? ??

Análogos vs Insulina Humana Impacto na redução da Hba1c? Semelhante à NPH Reduzem o risco de complicações crônicas? ?? Diminuem a incidência de hipoglicemia? Sim (NPH)

Análogos vs Insulina Humana Impacto na redução da Hba1c? Semelhante à NPH Reduzem o risco de complicações crônicas? ?? Diminuem a incidência de hipoglicemia? Sim (NPH) Custo dos análogos?

Análogos vs Insulina Humana Impacto na redução da Hba1c? Semelhante à NPH Reduzem o risco de complicações crônicas? ?? Diminuem a incidência de hipoglicemia? Sim (NPH) Custo dos análogos? Segurança a longo prazo

Obrigada agfuks@yahoo.com.br

The Treat to Target Trial Titulação de insulina Start with 10 IU/day bedtime basal insulin dose and adjust weekly in addition to current oral therapy Mean of self-monitored FPG values from preceding 2 days Increase in insulin dosage (IU/day) ³180 mg/dl 8 >140–180 mg/dl 6 >120–140 mg/dl 4 >100–120 mg/dl 2 In the treat-to-target trial, a starting dose of 10 IU/day of LANTUS was used in the study population (type 2 diabetes), and adjusted weekly according to this schedule. Dose titration is important in order to achieve the desired glycaemic target.   Riddle MC et al. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003;26:3080–6. Smaller dose reductions allowed in the event that FPG drops below 3.0 mmol/L (56 mg/dl) or of a severe hypoglycaemic episode Riddle M et al. Diabetes Care 2003;26(11):3080–6.